1、抗结核药物抗结核药物概述：概述：o本类药物分类本类药物分类-按化学结构按化学结构o合成抗结核药：合成抗结核药：o 异烟肼（异烟肼（Isoniazid）o对氨基水杨酸（对氨基水杨酸（Para-aminosalicylic Acid）o乙胺丁醇；乙胺丁醇；抗结核药物2抗结核抗生素：抗结核抗生素：链霉素（链霉素（Streptomycin）卡那霉（卡那霉（Kanamycin）利福霉素（利福霉素（Rifamycin）环丝氨酸（环丝氨酸（Cycloserin）紫霉素（紫霉素（Viomycin）卷曲（卷须）霉素（卷曲（卷须）霉素（Capreomycin）抗结核药物3Isoniazid 异烟肼异烟肼 (雷米封
2、，雷米封，Rimifon)1 1、Chemical Structure:NHNNH2O抗结核药物4Chemical Name:基本骨架：基本骨架：引入官能团：引入官能团：N吡啶NHNNH2O4吡啶甲酰肼抗结核药物5氨硫脲为氨硫脲为4-4-乙酰基苯甲醛缩氨硫脲，将其氮原子从苯乙酰基苯甲醛缩氨硫脲，将其氮原子从苯核外移到苯核上，得到了异烟醛缩硫脲核外移到苯核上，得到了异烟醛缩硫脲（Isonicotinaldehyde Thio-Semicarbazone),),出乎意料地是其中间体出乎意料地是其中间体Isoniazid对结核杆菌显示出对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用。强大的抑制和杀灭作用。这使
3、这使Isoniazid成为抗结核的首选药物之一。成为抗结核的首选药物之一。NNNHSNH2异烟醛缩硫脲HNOCH3NNHSNH2氨硫脲NHNNH2O抗结核药物7Propertieso水解：（酰肼基）水解：（酰肼基）o在酸或碱存在下，均可水解成异烟酸和肼在酸或碱存在下，均可水解成异烟酸和肼游游离的肼存在使毒性增加，离的肼存在使毒性增加，变质后的异烟肼不可再供变质后的异烟肼不可再供药用。药用。NOHNNH2NCOOH+H2NNH2抗结核药物8影响水解的因素：影响水解的因素：光、金属离子、温度、光、金属离子、温度、pH注射用异烟肼应配成粉针剂，使用前再注射用异烟肼应配成粉针剂，使用前再配成水溶液，并
4、用烟酸调配成水溶液，并用烟酸调pH5pH56 6。NOHNNH2NCOOH+H2NNH2抗结核药物9o还原性：还原性：o肼结构具有还原性肼结构具有还原性o弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品能氧化本品o生成异烟酸，放出氮气。生成异烟酸，放出氮气。NOHNNH2H2OBr2NCOOH+N2NOHNNH2AgNO3NCOOH+N2+Ag抗结核药物10o与金属离子反应呈色：与金属离子反应呈色：o与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，生成螯合物，呈一定的颜色生成螯合物，呈一定的颜色o微量金属离子的存在可
5、使微量金属离子的存在可使Isoniazid溶液变溶液变色，故配制时，色，故配制时，应避免与金属器皿接触应避免与金属器皿接触NON NH2CuNON NH2Cu ONH2NN抗结核药物11o碱性溶液氧化、分解：碱性溶液氧化、分解：o在有氧气、或金属离子存在时，可分解产生异在有氧气、或金属离子存在时，可分解产生异烟酸、异烟酰胺及二异烟酰双肼等烟酸、异烟酰胺及二异烟酰双肼等NCOOMNONH2NOHNNHNHHNON抗结核药物12作用机制：作用机制：机制一：机制一：Isoniazid被转换为异烟酸，被转换为异烟酸，异烟异烟酸作为烟酸的抗代谢物酸作为烟酸的抗代谢物，异烟酸代替烟酸结，异烟酸代替烟酸结合
6、到合到NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的氧化型，（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的氧化型，辅酶辅酶I）中，受到欺骗的）中，受到欺骗的NAD+则不能催化正则不能催化正常的氧化还原反应。常的氧化还原反应。抗结核药物13机制二：机制二：通过通过阻断去饱和酶阻断去饱和酶的作用的作用Isoniazid抑制抑制C24和和C26饱和脂肪酸转换到饱和脂肪酸转换到C24和和C26不饱和脂肪酸，不饱和脂肪酸，而这些不饱和脂肪酸极有可能是霉菌酸的前体，而这些不饱和脂肪酸极有可能是霉菌酸的前体，霉菌酸则是细菌细胞壁的一种关键成分霉菌酸则是细菌细胞壁的一种关键成分抑制霉菌酸的生物合成，则使细菌的耐酸性丧失，抑制霉菌酸的生物合成，则
7、使细菌的耐酸性丧失，这种机制充分说明了这种机制充分说明了Isoniazid对结核杆菌的细胞对结核杆菌的细胞壁作用的选择性，壁作用的选择性，抗结核药物14Drug Effects:Isoniazid对复制的病原微生物有杀死作用，而对对复制的病原微生物有杀死作用，而对非复制的病原微生物只有抑制作用非复制的病原微生物只有抑制作用使用使用Isoniazid治疗后，结核杆菌失去了它的耐酸治疗后，结核杆菌失去了它的耐酸性性食物和各种耐酸药物，特别是含有铝的耐酸药物，食物和各种耐酸药物，特别是含有铝的耐酸药物，如氢氧化铝凝胶，可以干扰或延误吸所以如氢氧化铝凝胶，可以干扰或延误吸所以Isoniazid应空腹使
8、用。应空腹使用。抗结核药物15o代谢：代谢：oN-乙酰化，生成乙酰化，生成N-乙酰异烟肼，占服用量的乙酰异烟肼，占服用量的50%50%90%90%，并由尿排出，并由尿排出，N-乙酰异烟肼的活性仅乙酰异烟肼的活性仅为为Isoniazid的的1 1NOHNNH2NOHNNHOH2NNHOHNNHOONOO+H2NNH2抗结核药物16Synthesis:NO2,V2O5H2ONOOHNH2NH2NOHNNH2抗结核药物17SAR:NONNR3R1R2氢氢被被取取代代则则失失去去活活性性做做成成腙腙后后仍仍有有活活性性NOHNNOOH抗结核药物18o其它药物：其它药物：NSNH2乙硫酰胺Ethiona
9、mideNNONH2吡嗪酰胺PyrazinamideOONaOHH2N 对氨基水杨酸钠Sodium Aminosalicylic抗结核药物19对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠 oSodium AminosalicylateOONaOHH2N抗结核药物20o发现：发现：o它是依据苯甲酸和水杨酸能促进结核杆它是依据苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌呼吸这一事实，用代谢拮抗原理，于菌呼吸这一事实，用代谢拮抗原理，于19461946年找到年找到COOHCOOHOHCOOHOHH2N抗结核药物21o作用机制：作用机制：o与对氨基苯甲酸竞争与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成发生障碍，蛋白质合成使二氢叶酸合成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长繁殖受阻，致使结核杆菌不能生长繁殖 抗结核药物22Drug Effects:主要用于耐药性、复发性结核的治疗主要用于耐药性、复发性结核的治疗某某些抗结核药物不耐受时使用。些抗结核药物不耐受时使用。Sodium Aminosalicylate与与Isoniazid同服时，能减少同服时，能减少Isoniazid的的乙酰化，增加乙酰化，增加Isoniazid在血浆中的水平在血浆中的水平抗结核药物23
