1、1常州四药制药有限公司 2014.12化学原料药工艺开发化学原料药工艺开发及其工艺验证及其工艺验证2一、引言二、化学原料药实验室工艺开发过程三、生产工艺验证过程a.关键步骤和关键工艺参数的确认b.工艺验证方案c.工艺验证报告四、结束语3期望就以下几个问题对大家有所帮助：u基于QbD理念，怎样开展实验室合成工艺研究？u怎样识别关键工艺参数？u怎样确定原料药的杂质谱？u基于QbD理念，怎样制订生产工艺验证方案？u基于风险评估，怎样判断研发阶段生产工艺验证结果是否通过？u怎样判别产品或溶剂回收能否接受？41、盐酸氟西汀 DMF-DMF-美国美国,通过GMP检查2、盐酸氨溴索 DMF-DMF-欧盟欧盟
2、,取得 COS证书3、溴西泮 DMF-DMF-欧盟欧盟,取得 COS证书4、奥美拉唑及其盐 国内上市5、兰索拉唑 国内上市6、利培酮、盐酸文拉法辛 国内上市7、酒石酸美托洛尔 国内上市8、克罗米通、艾司唑仑 DMF-DMF-日本日本9、埃索美拉唑及其盐、阿齐沙坦 在注册过程中10、奥氮平和帕利哌酮 在研究过程中5u 国内化学原料药工艺开发的一般状况:1.药物研究机构主导的原料药工艺开发，注重创新性、开发过程速度快；缺乏重现性、缺乏生产放大的可行性。2.药品生产企业主导的原料药工艺开发，注重成本、生产安全性；缺乏合成路线的创新、缺乏新的化工技术的应用。3.两者在研究指导思想和研究方法上存在差异。
3、4.目前，一些重视研发的大中型药企已经具备全面开发原料药工艺的能力。u 存在问题:A、质量源于设计的理念在开发过程中并没有落到实处。B、关键工艺参数未进行充分优化研究。6C、在工艺验证前的预试验不够，草率制订工艺验证方案，工艺验证实施过程冒很大的风险。D、工艺验证仅仅是走形式，没有达到目的，其主要表现为：对起始原料、中间体及最终产品的关键质量属性没有全面抓住；对关键工艺参数识别，及其理解不到位；验证过程各项指标的可接受标准制订依据不充分；工艺验证的指导思想有误区-总以为无偏差才是最好的；工艺验证是否通过的判据存在问题-应基于风险评估，符合科学及符合有关法规。不是简单的指标评估。7 参照有关法规
4、及技术指导原则进行开发，如ICH Q7a、ICH Q11、药审中心发布的有关技术指导原则等。初步合成路线的确定，首先从文献，特别是专利文献调研入手，其主要需要考虑的内容有如下七个方面：8A是否存在知识产权问题？B生产成本是否能够接受？C起始原料的来源是否有保障？D厂房设施及设备是否能实现？E生产过程的安全性是否存在问题？（如发生爆炸、中毒）F“三废”是否能有效解决，排放是否符合国家有关环保法规；G生产过程中工人操作是否便利？9第一轮研究：尝试性实验室研究目的：评估合成路线的可行性，确定合成路线1、确定起始原料（包括来源、质量情况）。2、投料量一般在1g至20g。3、建立反应过程控制方法，中间体
5、质量控制方法。要求控制方法要简单、快速。4、尽快获得最终目标产品，确证其化学结构。举例110第二轮研究：对实验室工艺进行优化研究1.研究各个单元反应。研究影响单元反应的各种因素，如投料配比、投料方式、反应温度、反应时间等。识别关键工艺参数，找到合适的工艺参数范围。举例22.研究各步反应终止后，物料的处理方式。目标产物的分离方法、纯化方法，质量稳定性。研究各步反应过程中杂质产生和去除情况。举例3113、成品精制是对原料药质量影响最大的步骤，早期研究时就必须深入研究。选择精制用溶剂 研究析晶工艺 研究固液分离方法 研究干燥方法 研究成品的晶型、引湿性等举例4124.进一步完善过程控制，起始原料、中
6、间体和成品的分析控制方法。深化对各物料的关键质量属性的理解。5.该轮研究的投料量可在10g至100克。6.通过制备或外购获得起始原料、中间体和成品对照品。7.确定较为详细的合成路线后，重复几次全合成过程，对固定工艺后制备的成品进行初步稳定性研究。8.初步建立起始原料、中间体和成品杂质谱，明确各杂质的来源（原料带入？副产物？降解产物？），去除的难易程度，存在的一般水平。举例513第三轮研究：初步制订生产流程，开展工业化适应性研究 工业化生产的安全性考虑；工业化生产的环境保护考虑；放大后，可能出现很大偏离的工艺参数须进行再研究；生产放大用原料的来源与质量可能变化，应研究带来的影响；生产放大，一些操
7、作时间可能会延长，应研究带来的影响；141.对剧烈氧化、还原、硝化、使用高活性金属有机试剂等反应，须进行极端条件下的安全性研究，如突然发生停电、停水、设备突然损坏（如阀失灵、冷凝器破裂、真空泵停转）等情况。举例62.需回收溶剂的步骤，在反应结束后，研究剩余物中目标产物的耐热性。举例6a3.需固液分离的步骤，可使用离心甩滤、压滤、真空吸滤等分离方式，应研究物料性质和固分离方式。154、需二相分离的步骤，在相转移、静置、分层、分离时，研究萃取过程温度、PH值、离子强度、溶剂用量对二相分离效果的影响。举例75、研究物料加入方式、加料速度、搅拌方式对反应过程的影响。在车间生产可能存在的问题：传热速度不
8、同；表现在降温或升温时间延长，温度波动范围宽；传质速度不同；表现在加料过程长，短时间难使物料均匀，非均相反应混合效果差；举例8166、使用固体物料的反应，有时需要研究固体粒度对反应过程的影响7、研究成品精制过程活性炭用量对脱色效果的影响，研究活性炭与产品是否存在相互作用。长时间的溶解过程及压滤过程对成品质量的影响。结晶过程冷却方式、保温方式对成品质量的影响，特别是对晶型、粒度、引湿性和稳定性的影响。干燥方式的选择-热风循环静态、较低温度真空静态或动态。获取溶剂残留量与时间的关系曲线，确定干燥工艺参数。干燥前后成品降解情况、晶型变化情况。举例9178.对用于工艺验证的原材料要进行实验室研究，确认
9、其质量能否满足要求。9.研究操作工时、生产周期、天气对生产工艺的影响。如环境温度，环境湿度，反应液过夜，湿品长时间放置等因素。10.该轮研究的投料量可在10g至100克，或更大量。18工艺验证技术指导原则参考：2010年版GMP附件2。FDA于2011年发布的工艺验证：一般原则与惯例工业指南第一修订版。ICH Q7中的第12章有关内容。19大部分原料药工业化生产规模批产量10kg-50kg。大部分原料药从实验室工艺可一步放大到该规模。在工艺放大前，少部分原料药须要经历公斤级放大试验。生产工艺验证前的准备工作：实验室合成工艺开发一定要充分，这是能否顺利完成工艺验证的关键。准备好有关文件，如生产操
10、作SOP、工艺规程、空白批记录、有关检验标准及检验SOP、工艺验证方案。20 确认设备的性能指标符合工艺要求，必要时须用溶剂在生产设备上获取性能参数。对放大生产可能存在工艺参数严重偏差的工艺，须在车间完成尝试性试验后，方能制订工艺验证方案。举例10 参加首次工艺验证的主要人员，最好是进行实验室研究的技术人员，对工艺要有全面的科学理解。接受批准前动态检查的生产人员，按现行规定须生产车间人员。213.1、怎样确认关键步骤和关键工艺参数具有较多关键工艺参数的步骤应属于关键步骤3.1.1、依据物理化学原理确定关键工艺参数物料配比 反应温度反应时间结晶温度结晶时间影响传质和传热的重要参数（如搅拌速率、物
11、料粘度等）223.1.2、通过实验室小试验确定 存在多个反应物时，可能仅有一个物料用量对反应起关键性作用，可通过实验确定。对该物料计量有特别的精度要求；PH值常常是一些反应的关键工艺参数，可通过实验确定；对于忌水反应，使用的原料质量有很高的要求，可接受的含水量范围，可通过实验确定；通过跟踪测定反应物、或目标产物、或特定杂质，决定终止反应的，可通过实验确定；3.1.3、须过程控制的工艺参数，常常列为关键工艺参数3.1.4、一些物料的关键质量属性指标，可列入关键工艺参数233.2、工艺验证方案3.2.1、验证方案文件包含的一般内容（一）工艺的简短描述；（二）关键质量属性的概述及可接受范围；（三）关
12、键工艺参数的概述及可接受范围；（四）应当进行验证的其它质量属性和工艺参数的概述；（五）所要使用的设备、设施清单（包括称量、监控和记录设备）以及它们的校准状态；（六）成品放行的质量标准；（七）相应的检验方法清单；（八）中间控制参数及可接受标准；24（九）拟进行的额外试验，以及测试项目的可接受标准，和已验证的用于测试的分析方法；（十）取样方法及计划；（十一）记录和评估结果的方法（包括偏差处理）；（十二）职能部门和职责；（十三）建议的时间进度表。253.2.2、工艺验证方案举例验证方案的注意点验证方案的注意点:工艺参数采集的有效性；取样的代表性和时间选择；分析结果的可靠性；关键原辅材料供应商审计；需
13、要了解生产商的企业规模、生产历史、年产量及批次、质量控制体系等。26 同步进行设备清洗验证；生产工艺验证过程的安全问题；存在可能发生火灾、中毒、污染和其他事故风险时务必制定应急预案。应有“三废”处理建议方案，对有化学反应活性的废料一定要消除反应活性后方可丢弃给“三废”处理部门。GMP法规的符合性。273.3、工艺验证报告 验证报告应对验证数据进行全面对比分析，对发生的偏差进行科学评估，对是否通过验证要做风险评估风险评估，对难以从现有的验证数据中做出判断的内容应在下一轮验证中设计有关试验。完成初次工艺验证初次工艺验证3批生产后，后续生产仍然要不断验证，对工艺要不断地优化。对精制前步骤的优化应更多地注重科学性，对成品精制步骤的优化须慎重。如果变更成品精制工艺，对制剂的影响须进行评估。以上讨论的化学原料药化学原料药生产工艺验证，针对的是早期研发阶段早期研发阶段验证要求。工艺验证应贯穿在药品整个生命周期整个生命周期内。举例13举例13a28 研发过程需要遵循的规则：-是立足之本A、真 实 性-是创新成功的关键B、科 学 性-是必须遵循的规则C、符合法规29
