1、新型口服药应用的常见问题及应对策略2022-10-3112大问题1、为何及如何测量NOACs的抗凝作用？2、与哪些药物相互作用？3、如何进行药物转换？4、如何处理剂量错服？5、合并CKD怎么办？6、如何处理出血并发症？7、择期手术或消融如何处理？8、急诊介入手术如何处理？9、AF合并CAD如何处理？10、用NOAC时行电复律如何处理？11、AF合并卒中如何处理？12、AF合并恶性肿瘤如何处理？2022-10-31NOAC的吸收与代谢2022-10-31NOAC的吸收与代谢1、为何及如何测量NOACs的抗凝作用？出血事件 血栓事件 需要急诊手术 肝肾功能不全 潜在药物相互作用 怀疑药物过量 急诊
2、特殊临床情况Europace(2013)15,625651服药后至少24小时以上采血才能准确评估患者真实凝血功能 NOACs的达峰时间很短，解释凝血指标时必须要了解取血与服药的间隔时间；最强抗凝效果在峰值，峰值在服药后3小时左右，6小时后的结果可能会有很大差别；服药后至少24小时以上采血才能准确评估患者真实凝血功能；根据不同肾功能对药物半衰期的影响进行判断2022-10-31常规与特殊抗凝血指标的变化及应用2、哪些药物相互作用？Europace(2013)15,625651禁用：禁用：3 3种种NOACNOAC均不得与酮康唑类抗真菌药合用。均不得与酮康唑类抗真菌药合用。达比加群和阿派沙班不得与
3、利福平，卡马西平，达比加群和阿派沙班不得与利福平，卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥合用苯妥英钠，苯巴比妥合用 达比加群不得与决奈达隆合用达比加群不得与决奈达隆合用 利伐沙班不得与利伐沙班不得与HIVHIV蛋白酶抑制剂合用蛋白酶抑制剂合用减量：减量：如达比加群与维拉帕米如达比加群与维拉帕米2022-10-31INR2.0，立即起始NOACs2.0INR2.5，立即起始NOACs(最好第二天起始)INR2.5，预估INR2.5所需时间，监测INR值普通肝素：停药后(半衰期2h)，立即起始NOACs低分子肝素：下次注射低分子肝素时起始NOACs阿司匹林或者氯吡格雷停药后，立即起始NOACs3、如何进行药
4、物转换？药物相互转换要在保持抗凝作用的同时最大限度减少出血的风险VKAsNOACs注射用抗凝药物NOACs阿司匹林或氯吡格雷NOACsEuropace(2013)15,625651如何从传统抗凝药物转换为NOACsVKAs与NOACs合用直至INR达到合适范围，注意：合用期间需要在下一次NOACs给药之前监测INR停用NOACs24小时后监测INR值来确保抗凝效果停药后一个月内密切监测INR(至少3次2-3之间)下次服用NOACs起始注射用抗凝药物下次服用NOACs时起始其他NOACs，注意药物浓度可能增高的情况(如肾功能不全)NOACsVKAsNOACs注射用抗凝药物NOACsNOACsEu
5、ropace(2013)15,625651如何从NOACs转换为传统抗凝药物或其他NOACs 3、如何进行药物转换？4、如何处理剂量错误？剂量错误在日常实践中很常见，一旦出现剂量错误应按照如下建议处理*具体措施详见后续内容Europace(2013)15,625651剂量错误处理措施漏服一日一次漏服12h，补服漏服12h，直接跳过本次剂量，按照医嘱照常一日一次服用一日两次漏服6h，补服漏服6h，直接跳过本次剂量，按照医嘱照常一日两次服用双倍剂量一日一次次日正常服用一日两次停用当日剂量，次日按原计划服用忘了是否吃过一日一次服用当日剂量，次日按原计划服用一日两次停用当日剂量，次日按原计划服用药物过
6、量住院监测或者采取紧急措施*5、合并CKD怎么办？CKD是房颤患者血栓栓塞和出血事件的独立危险因素低剂量利伐沙班证明在CKD期(CrCl30ml/min)使用有效不推荐NOACs用于透析患者Europace(2013)15,625651达比加群阿哌沙班利伐沙班推荐剂量CrCl：30-49ml/min：110mg一日两次(出血风险高)75mg一日两次(仅美国推荐)：CrCl在15-30ml/minCrCl在30-49ml/min合并其他危险因素：与维拉帕米合用或年龄80岁 CrCl在15-29ml/min：2.5mg一日两次 血清肌酐1.5mg/dl合并年龄80周岁或者体重60kg或合用地尔硫卓
7、：2.5 mg一日两次CrCl15-49ml/min：15mg一日一次橙色：必须减少剂量黄色：考虑减少剂量Europace(2013)15,625651 合并CKD：NOACs的推荐剂量AF合并CKD患者使用NOACs需考虑多重因素评估CKD患者卒中和出血风险至少一年监测一次肾功能几个月内肾功能恶化，应该考虑以下的监测方案：-期CKD(CrCl60ml/min)：1年期CKD(30ml/minCrCl60ml/min)：6个月期CKD(CrCl30ml/min)：3个月考虑NOACs对肾功能的影响，仔细权衡风险和效益NOACs 是AF合并轻、中度CKD患者的合理选择NOACs不适用于透析治疗的
8、AF患者Europace(2013)15,625651合并CKD：多重考虑使用NOACs时出血处理轻度出血延迟或停止一次剂量考虑合并用药的影响支持措施：机械按压 手术止血 补液 输血 新鲜冰冻血浆 血小板替代对于达比加群 利尿 考虑血液透析以下措施作为参考：PCC：25 U/kg aPCC：50IE/kg；最大剂量200 IE/kg/天 rFVIIa：90 mg/kgEuropace(2013)15,625651 6、如何处理出血并发症？NOACs的短半衰期使得停药时间成为最重要的“拮抗剂”维生素k和新鲜血浆一般无用，除非有其他指征中、重度出血致命性出血2022-10-317、择期手术或消融如
9、何处理？何时停止NOACs何时重启NOACs手术出血风险 没有临床大出血和/或局部止血：最后一次服药后18-24h手术 轻微出血：最后一次服药后24h手术 大出血：最后一次服药后48h手术 手术若能完全止血时：术后6-8h即可重启NOACs 多数手术术后48-72h重启NOACs增加出血风险，而且要考虑没有有效的拮抗剂，可能二次手术 如手术的制动增加深静脉血栓风险，需术后6-8h起始LMWH，48-72h后重启NOACsEuropace(2013)15,6256512022-10-318、急诊介入手术如何处理？注意事项如需急诊手术应停用NOACs如果手术不能推迟，术前需要评估出血风险Europ
10、ace(2013)15,625651如果手术可以推迟，至少在末次给药12h(最好为24h)后进行手术 9、AF合并CAD如何处理？AF合并冠心病与死亡率增加显著相关，该指南对以下三种常见临床情况进行指导说明服用NOACs的AF患者并发ACS近期(1年)ACS 并发AF稳定型CAD(ACS病程1年，择期裸金属支架1个月，药物洗脱支架6个月)并发AFEuropace(2013)15,625651介绍了有关房颤抗凝与冠心病的研究结果介绍了有关房颤抗凝与冠心病的研究结果OAC+氯吡格雷疗效和安全性等于或优于三联抗栓治疗丹麦注册研究自2001年至2009年共纳入12165例房颤患者住院期间并发心肌梗死和
11、/或PCI的患者，其中阿司匹林单药治疗者3277例，氯吡格雷单药689例，OAC单药711例，阿司匹林+氯吡格雷3590例，OAC+阿司匹林1504例，OAC+氯吡格雷548例，OAC+阿司匹林+氯吡格雷1896例，评估不同抗栓治疗策略的心梗/冠脉死亡、缺血性卒中和出血风险1.Morten Lamberts,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:9819三联抗栓治疗 vs.双联抗栓治疗的获益和安全性结果心梗/冠脉死亡缺血性卒中风险比出血 全因死亡三联抗栓治疗作为对照OAC+氯吡格雷OAC+阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷2014 EHRA AF合并ACS/PCI抗栓治疗管理
12、指南推荐房颤合并冠心病抗栓治疗“4步走”1.Gregory Y.H.Lip.et al.Eur Heart J.2014 Aug 25.pii:ehu298.第一步：评估卒中风险第二步：评估出血风险第二步：评估临床情况4周6个月12个月第二步：抗栓治疗终生PCI/ACS后时间非瓣膜性房颤CHA2DS2-VASc=1CHA2DS2-VASc2低中危(HAS-BLED0-2)低中危(HAS-BLED0-2)高危(HAS-BLED3)高危(HAS-BLED3)口服抗凝药物阿司匹林75-100mg/t天氯吡格雷75mg/t天01：服用NOACs的AF患者并发ACS如何处理：急性期立即起始DAPT(除高
13、出血风险患者)STEMI患者：强烈建议PCINSTEMI患者：延迟冠状动脉造影术至NOACs药效消退避免NOACs与新型抗血小板药物(普拉格雷和替卡格雷)联用(CYP2C19和CYP3A4)重启NOACs需考虑出血和血栓风险从而调整剂量暂停药物NOACs抗凝作用逐渐减弱时，起始注射用抗凝药物Europace(2013)15,625651PCI：挠动脉路径，单纯扩张，金属裸支架，非肠道抗凝治疗，比伐卢定，避免GIIb/IIIa受体拮抗剂建议正在服用NOACs的AF患者并发ACS时，应按如下建议处理2401：服用NOACs的AF患者并发ACS如何处理：稳定期慢性管理抗血小板联合抗凝治疗(NOACs
14、以及VKAs)显著增加出血风险；需评估动脉血栓、卒中和出血风险氯比格雷加VKA，时间根据情况尽量短此后若动脉硬化危险低，可用VKA/NOAC单药治疗确实需要抗血小板治疗，NOAC要用小剂量，特别是出血风险高者最好还是使用VKA，INR2-2.5合用替格瑞洛或普拉格雷者要十分小心，最好不用NOACEuropace(2013)15,625651对于出院后至ACS发病一年内的AF 患者，应按如下建议处理02：近期(1年)ACS并发AF如何处理建议低或中危动脉粥样硬化风险患者，ACS后1-3月后VKAs单药治疗，特别是出血风险升高时(HAS-BLED3)在高风险的动脉粥样硬化患者中，联合抗血小板药物（
15、如氯比格雷），尤其是在出血风险可以接受时(HAS-BLED118）的患者推荐双联抗血小板治疗如需起始NOACs，FXa抑制剂可作为首选，使用达比加群时心肌梗死风险有增加趋势如需起始达比加群，低剂量(110mg Bid)与低剂量的阿司匹林或氯吡格雷联合可作为首选无法评估超低剂量利伐沙班(2.5mg或5mg)联合DAPT用于房颤患者的疗效，故目前无法做出推荐Europace(2013)15,625651ACS患者新发房颤风险患者新发房颤风险为为2.3%-37%03：稳定型CAD并发AF如何处理建议单纯抗凝治疗适用于多数AF合并稳定型CAD患者AF合并稳定型CAD患者，NOACs可作为VKAs的替代
16、药物，安全有效选择NOACs时无特殊推荐，但达比加群增加MI风险（不影响整体临床效益）如需起始达比加群治疗，低剂量(110mg bid)达比加群联合低剂量的阿司匹林是合理的选择Europace(2013)15,625651NOACNOAC在在ACSACS二级预防的探索历程二级预防的探索历程利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班达比加群达比加群希美加群希美加群达肝素钠达肝素钠华法林华法林获益和风险同样明显，但使用太不方便只能短期降低死亡及心梗风险，长期随访获益不显著显著降低缺血风险，但因肝脏毒性退市II期试验未能筛选出合适的剂量用于III期研究 因出血风险大于获益而提前终止显著降低缺血事显著降低缺血事件，不增
17、加致命件，不增加致命性出血风险性出血风险1996 FRISC研究2003 ESTEEM研究2011.5RE-DEEM研究2011.8APPRAISE 2研究2011.11ATLAS ACS 2-TIMI 51Lancet 1996;347:561-8.Lancet 2003;362:789-97.N Engl J Med 2011;365:699-708.Eur Heart J 2011 May 7N Engl J Med 2011;365:699-708.NEJM.org.November 13,201120年来，年来，ACS二级预防抗栓治疗：二级预防抗栓治疗：利伐沙班是唯一降低急性冠状动脉
18、疾病死亡率的NOAC程未来，正在进行的房颤患者未来，正在进行的房颤患者PCIPCI后抗栓治疗研究结后抗栓治疗研究结果将为我们进一步揭示答案果将为我们进一步揭示答案例数分组随访时间Clinical trial 编号预计完成时间PIONEER AF-PCI2100312个月018305432016.08RE-DUAL PCI8500312个月021648642017.07现较少有证据指导房颤和冠心病患者进行抗栓联合治疗正在进行的研究对于这类患者将会提供优化治疗指导方案Lancet.2015 Mar 11.pii_ S0140-6736(15)60245-810、用NOAC时行电复律如何处理？根据E
19、SC指南，房颤患者复律前至少进行3周口服抗凝治疗 NOACs的事后分析显示疗效与以往抗凝观察相似 如果患者服用NOACs依从性好，复律是安全可靠的。若有疑问，术前需行TEEEuropace(2013)15,62565111、AF合并卒中如何处理？：急性期急性出血性卒中患者急性缺血性卒中患者 立即停药 VKAs治疗的患者中，维生素K本身是一种拮抗剂，但起效慢，导致脑出血面积扩大；因此，建议PCC或新鲜冷冻血浆替代VK 无明显持续出血指征时，按大出血评价和处理 rtPA溶栓治疗不推荐用于接受抗凝治疗的患者 若无法估计前次服药时间，aPTT或PT延长提示不应溶栓 若缺血性卒中急性发作于新型口服抗凝药
20、(NOAC)末次给药48h内，且无法评估抗凝效果时，可对闭塞血管进行机械再通治疗Europace(2013)15,625651rtPA：重组组织型纤溶酶原激活剂11 AF合并卒中如何处理？：恢复期 出血性卒中心源性短暂性脑缺血发作心源性缺血性脑卒中AF合并颈动脉狭窄如果心脏血栓风险增高且颅内出血在发风险降低时，可在颅内出血10-14天后重新起始NOACs，但应注意颅内出血本身是抗凝的禁忌证尽快起始NOACs治疗NOACs起效快，无需桥接，可代替VKAs行颈动脉内膜切除术，不推荐放置支架,以避免三联治疗出血风险Europace(2013)15,625651当梗死面积不增加继发性颅内出血风险时，可继续NOACs治疗短暂性脑缺血发作(TIA)1天后起始NOACs梗死面积小，非致残性3天后起始NOACs中度卒中患者6天后起始NOACs大面积梗死12天后起始NOACs缺血性卒中接受放疗或化疗的患者NOACs适当减量或停用需要多重治疗包括抗凝治疗既往接受抗凝治疗的患者应继续NOACs治疗起始治疗优选VKAs和肝素接受骨髓抑制治疗的患者可以继续NOACEuropace(2013)15,625651接受NOACs治疗的肿瘤患者需监测出血指征12、AF合并恶性肿瘤如何处理？
