1、第第 五五 章章 传出神经系统药理学概论传出神经系统药理学概论 第一节第一节 传出神经系统分类传出神经系统分类 按解剖学分类按解剖学分类交感神经交感神经副交感神经副交感神经2)运动神经运动神经1)1)植物神经植物神经 (自主神经自主神经)第二节第二节 传出神经系统的递质和受体传出神经系统的递质和受体一、传出神经系统的递质一、传出神经系统的递质（一）化学传递学说的发展（一）化学传递学说的发展(电传递还是化学物质传递电传递还是化学物质传递?)1921 德国科学家德国科学家 Loewi 的的离体双蛙心灌流实验离体双蛙心灌流实验1926 证明迷走神经释放的是证明迷走神经释放的是Acetylcholin
2、e(ACh)1946 Von Euler证明拟交感胺物质为证明拟交感胺物质为Norepinephrine(NE)or Noradrenaline(NA)神经冲动的传递是突触传递神经冲动的传递是突触传递,依靠化学传递物依靠化学传递物,即递质即递质(Transmitter,或或 Mediator)传递传递 2)肾上腺素能神经肾上腺素能神经(adrenergic nerve)(二二)传出神经系统按递质分类传出神经系统按递质分类1)胆碱能神经胆碱能神经(cholinergic nerve)NEACh交感神经节前纤维交感神经节前纤维交感神经节前纤维交感神经节前纤维AChNM肾上肾上腺髓腺髓质质副交感神经
3、节前纤维副交感神经节前纤维运动神经运动神经,a受体受体NNACh,a受体受体节后纤维节后纤维节后纤维节后纤维AdrM-RNNAChAChNNACh(二二)传出神经系统按递质分类传出神经系统按递质分类胆碱能神经包括胆碱能神经包括 1)1)副交感神经节前副交感神经节前/节后纤维节后纤维 2)2)交感神经节前纤维交感神经节前纤维 部分交感神经节后纤维：汗腺分泌神经、骨部分交感神经节后纤维：汗腺分泌神经、骨 骼肌血管舒张神经骼肌血管舒张神经 3)3)支配肾上腺髓质的交感神经节前纤维支配肾上腺髓质的交感神经节前纤维 4)4)运动神经运动神经 肾上腺素能神经肾上腺素能神经:几乎全部交感神经节后纤维几乎全部
4、交感神经节后纤维 传出神经突触的超微结构传出神经突触的超微结构1.突触连接突触连接 神经元之间的衔接处即突触神经元之间的衔接处即突触(Sinapse)神经末梢与效应器细胞之间的衔接处称接点神经末梢与效应器细胞之间的衔接处称接点(Junction)，也可称突触，也可称突触(Sinapse)运动神经与骨骼肌的连接叫神经肌肉接头运动神经与骨骼肌的连接叫神经肌肉接头(neuromuscular Junction)2.突触突触 突触前膜：是神经末梢邻近间隙的膜突触前膜：是神经末梢邻近间隙的膜 突触间隙突触间隙(synaptic cleft)（15-1000nm）突触后膜：是次一级神经元或效应器突触后膜：
5、是次一级神经元或效应器 细胞上的膜，骨骼肌细胞的突触后膜细胞上的膜，骨骼肌细胞的突触后膜 也称终板膜（也称终板膜（endplate membrane）3.运运动动神神经经的的超超微微结结构构 1.ACh的合成、贮存、释放和消除的合成、贮存、释放和消除1)合成合成：+胆碱胆碱AcCOAChAcACh胆碱胆碱胆碱酯酶胆碱酯酶乙酸乙酸+由由乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase,AchE)分解分解一分子的一分子的AchE水解水解6105 个个ACh分子分子/min2)释放释放 量子释放：每个囊泡释放的量子释放：每个囊泡释放的ACh的量为一个的量为一个 量量子子,一次神经充
6、动以胞裂外排的形式可引起一次神经充动以胞裂外排的形式可引起200 300个个量子释放量子释放 静息时有少量量子释放静息时有少量量子释放,但不能引起动作电流但不能引起动作电流3)消除消除1.交感神经的超微结构交感神经的超微结构 澎体与囊泡澎体与囊泡:1个澎体中约个澎体中约1000个囊泡个囊泡2.去甲肾上腺素的去甲肾上腺素的的生物合成、释放、的生物合成、释放、贮存、作用终止方式贮存、作用终止方式DH去甲肾上腺素去甲肾上腺素酪氨酸酪氨酸 多巴多巴多巴胺多巴胺 THDD合成合成NE的限速酶的限速酶 酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶(Tyrosine hydroxylase)NA与与ATP和嗜铬颗粒蛋白和嗜铬颗
7、粒蛋白(PG)结合，结合，贮存于囊泡贮存于囊泡 活性低，反应速度慢活性低，反应速度慢 对底物要求专一对底物要求专一 胞浆中的胞浆中的DA或或NA可反馈抑制此酶可反馈抑制此酶去甲肾上腺素的贮存去甲肾上腺素的贮存 特点特点 肾上腺素能神经递质的释放肾上腺素能神经递质的释放1)1)胞裂外排胞裂外排,大量量子释放大量量子释放2)2)静息时少量量子释放静息时少量量子释放3)3)某些药物可促进某些药物可促进NANA释放释放 麻黄碱麻黄碱,间羟胺间羟胺 传出神经递质的释放传出神经递质的释放1)1)胞裂外排胞裂外排（exocytosis）2)2)量子化释放量子化释放3)3)某些药物可促进某些药物可促进NA释放
8、释放 麻黄碱，间羟胺麻黄碱，间羟胺3.去甲肾上腺素作用的消失去甲肾上腺素作用的消失 NE通过再摄取通过再摄取1（uptake1)和再摄和再摄取取2 (uptake 2)再摄取再摄取1（75%95%）为储存型；为储存型；再摄取再摄取2 为代谢型，由为代谢型，由 COMT和和MAO代谢代谢 二二 传出神经系统的受体传出神经系统的受体 M受体受体 副交感神经节后纤维支配的效应器细膜副交感神经节后纤维支配的效应器细膜上的受体，对以毒蕈碱（上的受体，对以毒蕈碱（Muscarine）为代为代表的拟胆碱药较为敏感，命名为毒蕈碱型受表的拟胆碱药较为敏感，命名为毒蕈碱型受体（体（Muscarinic recep
9、tor），），简称简称M受体。受体。()传出神经系统受体的命名传出神经系统受体的命名胆碱受体胆碱受体能与能与ACh结合的受体，称为结合的受体，称为ACh受体受体N受体（受体（配体门控型阳离子通道型受体配体门控型阳离子通道型受体）位于神经节和神经肌接头及肾上腺位于神经节和神经肌接头及肾上腺 髓质该髓质该类胆碱受体，对烟碱（类胆碱受体，对烟碱（Nicotine）敏感，命名为敏感，命名为烟碱受体烟碱受体（Nicotinic receptor）突触前膜也有突触前膜也有M、N受体受体 M受体兴奋，抑制受体兴奋，抑制ACh释放（负反馈）释放（负反馈）N受体兴奋，促进受体兴奋，促进ACh释放（正反馈）释放（
10、正反馈）肾上腺素受体肾上腺素受体 能与肾上腺素或去甲肾上腺素结合的受能与肾上腺素或去甲肾上腺素结合的受 体体称为肾上腺素受体，分为称为肾上腺素受体，分为,两型两型 受体又分为受体又分为1 和和2 在突触前膜的在突触前膜的2兴奋时，抑制递质释放兴奋时，抑制递质释放(负反馈负反馈)受体又分为受体又分为1和和2在突触前膜的在突触前膜的2兴奋时，促进递质释放兴奋时，促进递质释放(正反馈正反馈)1.M胆碱受体亚型：胆碱受体亚型：M1、M2、M3、M4、M5 根据配体对不同组织根据配体对不同组织 的的 M受体相对亲和力受体相对亲和力 不同而分为五型不同而分为五型（二）传出神经系统受体亚型（二）传出神经系统
11、受体亚型 M1 M2 M3 组组 胃壁细胞胃壁细胞 心脏心脏 外分泌腺外分泌腺 织织 神经节织神经节织 脑脑 平滑肌平滑肌 分分 CNS 自主神经节自主神经节 血管内皮血管内皮 布布 平滑肌平滑肌 脑脑 自主神经节自主神经节M受体亚型分布受体亚型分布肾上腺素受体肾上腺素受体1A 22B1B1D12A 2C 3 2 1 1 2 组组 血管血管平滑肌 血管平滑肌 织织 瞳孔开大肌瞳孔开大肌 血小板血小板 分分 心脏、肝脏心脏、肝脏 脂肪细胞脂肪细胞 布 肾上腺素能神经末梢肾上腺素能神经末梢 胆碱能神经末梢胆碱能神经末梢 激激 动动 剂剂 去去 氧氧 肾肾 上上 腺腺 素素 可可 乐乐 定定 阻阻
12、断断 剂剂 哌哌 唑唑 嗪嗪 育育 亨亨 宾宾 肾上腺素受体亚型及其分布肾上腺素受体亚型及其分布 分型分型 组织分布组织分布 1A 1A 心、肝、小脑、皮质、前列腺、肺、输精管心、肝、小脑、皮质、前列腺、肺、输精管肾、脾、主动脉、肺、皮质肾、脾、主动脉、肺、皮质 1B1B 主动脉、皮质、前列腺、主动脉、皮质、前列腺、海马海马 1D 2 A 血小板、皮质、脊髓、蓝斑血小板、皮质、脊髓、蓝斑 2 B 肝、肾肝、肾 2 C 皮质皮质 鸟核苷酸（鸟核苷酸（Guanylylic acid）调节蛋白联结受体）调节蛋白联结受体(简称简称G蛋白蛋白受体受体)根据信号转导机制根据信号转导机制,M-Ra-R-R-
13、R离子通道型受体离子通道型受体N-RACh与与M1或或M3受体结合受体结合G蛋白蛋白(Gq/11)激活激活磷脂酶磷脂酶C(PLC)激活激活磷脂酰肌磷脂酰肌醇酯分解醇酯分解三磷酸肌醇三磷酸肌醇(IP3)内质网贮存的内质网贮存的Ca2+释放释放胞浆内胞浆内Ca2+浓度升高浓度升高平滑肌收缩、腺体分泌增加平滑肌收缩、腺体分泌增加M1、M1 胆碱受体的信号转导机制胆碱受体的信号转导机制ACh与心脏与心脏M2受体结合受体结合G蛋白蛋白(Gi/Go)激活激活钾通道激活钾通道激活抑制腺苷酸抑制腺苷酸环化酶环化酶(AC)抑制抑制L-型钙通道型钙通道心肌动作电位时程缩短心肌动作电位时程缩短心肌收缩减弱、心肌收缩
14、减弱、房室结传导减慢房室结传导减慢cAMP水平下降水平下降心脏起搏电流减弱，心脏起搏电流减弱，自律性下降自律性下降M2 胆碱受体的激动效应胆碱受体的激动效应 1受体激动效应的信号转导过程受体激动效应的信号转导过程 受体激动药与受体激动药与 1受体结合受体结合G蛋白蛋白(Gq)激活激活磷脂酶磷脂酶C(PLC)激活激活聚磷酸肌醇水解聚磷酸肌醇水解二脂酰甘油二脂酰甘油(DAG)三磷酸肌醇三磷酸肌醇(IP3)+蛋白激酶蛋白激酶C(PKC)激活激活 内质网贮存的内质网贮存的Ca2+释放释放底物蛋白磷酸化底物蛋白磷酸化胞浆内胞浆内Ca2+浓度升高浓度升高产生各种效应产生各种效应产生各种效应产生各种效应 受
15、体激动药与受体激动药与 1，2 或或 3受体结合受体结合激动兴奋性激动兴奋性G蛋白蛋白(Gs)激活激活L-型钙通道型钙通道腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(AC)激活激活肌肉收缩增强肌肉收缩增强cAMP水平升高水平升高底物蛋白磷酸化，产生各种效应底物蛋白磷酸化，产生各种效应cAMP依赖的蛋白激酶激活依赖的蛋白激酶激活 受体激动效应的信号转导过程受体激动效应的信号转导过程2.离子通道型受体离子通道型受体N碱受体碱受体 属配体门控离子通道型受体，由四种亚属配体门控离子通道型受体，由四种亚基：基：2、，在，在亚基有亚基有Ach的结合位的结合位点。当点。当ACh与与亚基结合后，离子通道开放，亚基结合后，离子通
16、道开放，调节调节Na+、Ca2+、K+离子流动。离子流动。Na+、Ca2+进入细胞，肌肉收缩。进入细胞，肌肉收缩。细胞外信号细胞外信号(激动剂、激素、神经递质、激动剂、激素、神经递质、Ca2+等等 （作为第一信使）（作为第一信使）G蛋白活化或离子通道开放蛋白活化或离子通道开放效应器（效应器（Ca2+,K+离子通道、离子通道、AC、GC、PLC）受体的激活与信号转导小结受体的激活与信号转导小结:第二信使第二信使（cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+、PKC）生生 物物 效效 应应 第三节第三节 传出神经系统的生理功能传出神经系统的生理功能 器官受双重神经支配，其中以某一神器官受双重神经支
17、配，其中以某一神经作用占势，如心脏的窦房结，当交感和经作用占势，如心脏的窦房结，当交感和副交感神经同时兴奋时，则以胆碱能占优副交感神经同时兴奋时，则以胆碱能占优势，心率减慢势，心率减慢表表5-1 传出神经系统的受体分布及激动效应传出神经系统的受体分布及激动效应 效效 应应 器器肾上腺素受体肾上腺素受体 效效 应应胆碱受体胆碱受体 效效 应应心脏心脏 窦房结窦房结 1，2自律性增高，自律性增高，心率加快心率加快M(M2)自律性降低，自律性降低，心率减慢心率减慢 房室结房室结 1，2传导加快传导加快M(M2)传导减慢传导减慢 传导系统传导系统 1，2传导加快传导加快M(M2)传导减慢传导减慢 心肌
18、心肌 1，2收缩增强收缩增强M(M2)收缩减弱收缩减弱血管平滑肌血管平滑肌 皮肤、黏膜皮肤、黏膜 1，2收缩收缩 舒张舒张 腹腔内脏腹腔内脏 1；2收缩；舒张收缩；舒张 舒张舒张 冠状血管冠状血管 1，2；2收缩；舒张收缩；舒张 舒张舒张 骨骼肌骨骼肌；2收缩；舒张收缩；舒张M(M2)舒张舒张 脑脑 1收缩收缩 舒张舒张 肾肾 1，2；1，2收缩；舒张收缩；舒张 效效 应应 器器肾上腺素受体肾上腺素受体 效效 应应胆碱受体胆碱受体 效效 应应 瞳孔开大肌瞳孔开大肌 1收缩收缩(散瞳散瞳)瞳孔括约肌瞳孔括约肌 M(M3)收缩收缩(缩瞳缩瞳)睫状肌睫状肌 2松弛松弛(远视远视)M(M3)收缩收缩(
19、近视近视)唾液腺唾液腺 1K+和水分泌和水分泌M(M3)K+和水分泌和水分泌 淀粉酶分泌淀粉酶分泌 胃胃 运动和张力运动和张力 1，2；1，2减弱减弱M(M3)增强增强 括约肌括约肌 2；2收缩收缩M(M3)松弛松弛 分泌分泌 M(M1)兴奋兴奋肠肠 运动和张力运动和张力 1，2；1，2减弱减弱M(M3)增强增强 括约肌括约肌 1收缩收缩M(M3)松弛松弛 分泌分泌 1抑制抑制M(M3)兴奋兴奋胆囊与胆道胆囊与胆道 2舒张舒张M收缩收缩效应器效应器肾上腺素受体肾上腺素受体效效 应应胆碱受体胆碱受体 效效 应应 逼尿肌逼尿肌 2松弛松弛M(M2)收缩收缩 括约肌括约肌 1收缩收缩M松弛松弛子宫子
20、宫 1，2妊娠：收缩妊娠：收缩(1)M未定未定 松弛松弛(2)未妊：松弛未妊：松弛(2)皮肤汗腺皮肤汗腺 1局部分泌局部分泌(手脚心手脚心)M分泌分泌代谢代谢 肝 糖 原 分 解肝 糖 原 分 解和和 异生异生 1，2增加增加 肝糖原分解肝糖原分解 2增加增加 脂肪分解脂肪分解 3增加增加 肾上腺髓质肾上腺髓质 N1分泌分泌骨骼肌骨骼肌 2收缩收缩N2收缩收缩 第四节第四节 传出神经系统药物传出神经系统药物 的基本作用及分类的基本作用及分类一一、传出神经系统药物的基本作用传出神经系统药物的基本作用 激动药激动药(agonist)-针对受体针对受体阻断药阻断药(blocker)-针对受体或药物或
21、递质针对受体或药物或递质拮抗药（拮抗药（antagonist）-针对递质或药物针对递质或药物 （一）直接作用于受体一）直接作用于受体(二二)影响递质影响递质 释放：释放：麻黄碱、间羟胺麻黄碱、间羟胺NE释放、释放、氨甲酰胆碱氨甲酰胆碱ACh释放释放 1.影响递质释放：影响递质释放：释放释放:可乐定、碳酸锂可乐定、碳酸锂NE释释放放 +-2.影响递质转运、贮存：影响递质转运、贮存：利舍平、可卡因、去甲丙米嗪利舍平、可卡因、去甲丙米嗪3.3.影响递质转化影响递质转化：胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂(二二)影响递质影响递质1.影响递质影响递质 释放释放ACh释放释放氨甲酰胆碱氨甲酰胆碱NE释放释放麻黄碱、间羟胺麻黄碱、间羟胺NE释放释放可乐定、碳酸锂可乐定、碳酸锂2.影响递质转影响递质转 运、运、贮存贮存 利舍平、可卡因、去甲丙米嗪利舍平、可卡因、去甲丙米嗪3.3.影响递质影响递质 转化转化胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂二、传出神经系统药物分类二、传出神经系统药物分类
