1、 药用辅料的不良反应问题n 何峻瑶1 辅料（excipient）的定义和作用n定义：药物制剂中除了主药以外所有添加物的总称。n作用：使原料药制成方便使用的各种制剂，提升药物的安全性、有效性、吸收性、稳定性、长效性、易溶性以及使用依从性。2由药用辅料引发的不良反应的分类n1.使用化学规格替代药用规格。n2.辅料本身的性质。n3.厂家违规使用替代品代替原应使用的药用辅料。n4.辅料与主药发生配伍作用。n5.过量使用某些辅料。31.使用化学规格代替药用规格n我国制药企业常用的辅料中只有70%是药用规格或者食品规格比如：乳化剂，缓控释材料、胶囊材料、包衣材料有药用规格产品。其余主要为化学规格，如：着色
2、剂、润滑剂、抗氧剂、渗透压调节剂。n化学规格虽然纯度较高，但由于使用的目的不同，其产品标准跟药用标准就有很大差异。化学制剂的质量标准主要考虑纯度、相关杂质限量等指标。对于药用标准所需考虑的对人体的毒副作用、重金属的限量考察、所含杂质的生理活性及安全性考察均不涉及，必然存在安全隐患。4着色剂n大部分的着色剂无药用规格，使用的都是分析纯的化学试剂，常有过敏反应报道。n如中性红、靛蓝、喹啉黄、龙胆紫等有接触性皮炎的报道；日落黄消化道不耐受，可产生腹痛、呕吐、消化不良；赤藓红可引起光敏性皮炎、红皮病、脱屑等皮肤疾病，已经禁止在外用制剂中使用，由于其还有致癌性，也限制在一些口服液中使用。52.辅料本身的
3、物理化学性质带来的不良反应n丙二醇n作为难溶性药物的溶媒，在外用、口服、注射液中广泛使用。n外用制剂：易引起接触性皮炎，造成皮肤及粘膜损伤；n大剂量使用含有丙二醇的注射液造成乳酸中毒、溶血、血清高渗；输注过快容易引起血栓性静脉炎、呼吸衰竭、低血压、癫痫发作；长期大量输注产生肾毒性。6聚氧乙烯蓖麻油聚合物n非离子表面活性剂，作为难溶性药物静脉给药的增溶剂，具有一定的生物活性，可产生严重不良反应：高脂血症、脂蛋白异常、血红球聚集、外周神经病变。n表现为急性过敏反应：皮肤潮红、皮疹、胸痛、心动过速、低血压、寻麻疹。n还可与常用的聚氧乙烯塑料输液器相互作用，溶出其中的增塑剂邻苯二甲酸二辛酯，引起毒性，
4、因此要采用玻璃瓶或聚乙烯输液装置。7苯甲醇n苯甲醇作为药物的溶剂、防腐剂(0.5%-1.0%)及局部止痛剂(1%-4%)，其不良反应包括溶血、低血压、局部刺激等。也可引起臀肌痉挛，婴幼儿注射以后肌组织刺激和化学损伤严重。n作为外用制剂防腐剂，易引起接触性皮炎、丘疹、恶心乏力。n作为气雾剂的稀释剂可刺激气管、引起气管炎。8乙醇n乙醇作为溶媒应用于多种难溶性药物的注射剂中。n肌注或皮下注射刺激性很大，注射部位先产生灼烧感，强烈疼痛，继而局部麻醉，如不慎接触神经，易引起神经受损。n滴注可产生醉酒样全身变态反应。9羧甲基纤维素n作为注射剂的助悬剂易引起过敏反应，如瘙痒、寻麻疹、血管神经性水肿、低血压、
5、呼吸困难、呕吐、意识丧失等。n作为伤口敷料中的成分，也有引起不良反应的报道。n造影剂中含量较大，口服易引起不良反应。10聚维酮（PVP）n长期使用PVP可在网状内皮系统等多种器官组织聚集，引起肝脾大和淋巴结病，肺泡毛细血管壁的气体交换减少，PVP沉积于关节则产生关节炎。11聚山梨酯-80n非离子表面活性剂，作为难溶性药物的溶剂、乳化剂，静注易引起不良反应：低血压、支气管痉挛、面部潮红、皮疹、呼吸困难等。n作为混悬型喷雾剂的乳化剂也有呼吸道过敏反应产生。12乳糖n乳糖用于片剂、胶囊剂、散剂的稀释剂、甜味剂，也用作干粉吸入型气雾剂的稀释剂，对于果糖不耐受者，产生腹胀、腹痛、腹泻等严重不良反应。n亚
6、洲人普遍缺乏乳糖酶，表现为乳糖吸收不良，产生渗透性腹泻、腹痛、腹胀，儿童可能伴随严重、长期的腹泻、脱水、代谢性酸中毒。13亚硫酸盐n作为酸性药液的抗氧剂，起着保持药物稳定的作用。n口服给药后在肠道吸收，经门静脉进入肝脏，被肝内亚硫酸氧化酶氧化成无毒的硫酸盐后由尿液排出体外；然而静注以后绕过肝脏解毒环节直接进入血液循环，发病快、病情严重，毒性强。n在气雾剂中含有此类物质，造成喘息、呼吸困难等。14苯扎氯铵n苯扎氯铵是阳离子型表面活性剂，用作药物的防腐剂、增溶剂、吸收促进剂。n低浓度(0.007%-0.01%)下只发现它会导致过敏反应、局部黏膜损伤。作为许多溶液型气雾剂的防腐剂，长期使用可导致苯扎
7、氯铵在气道中蓄积，产生支气管狭小，表现为咳嗽、烧灼感、面部潮红、瘙痒。由于这种反应具有剂量依赖性和蓄积性，又很容易被活性组分的作用掩盖，所以很少将抗哮喘制剂的支气管狭小等不良反应归于苯扎氯铵。15硫柳汞n 硫柳汞用作多剂量疫苗的防腐剂。婴儿出生六个月内注射疫苗较多，可能有硫柳汞蓄积。美国采取了一系列措施控制疫苗中硫柳汞的含量，如将多剂量疫苗处方改为单剂量。由于单剂量疫苗成本较高，一些发展中国家仍使用含疏柳汞的疫苗。n 大剂量注射含硫柳汞的疫苗可能发生汞中毒。有报道，成年肝移植患者大剂量静脉注射乙肝疫苗(50 毫升/天)，3 天后出现汞中毒，产生妄想、语言困难、运动迟缓、手臂震颤。硫柳汞还可引起
8、迟发型过敏反应，是其代谢产物硫代水杨酸酯引起。16 3、厂家违规使用替代品代替药用辅料。n“齐二药”事件-二甘醇代替丙二醇n注射剂中，许多药物难溶于水，经常采用丙二醇作为助溶剂。二甘醇为化工原料，用途广泛，与丙二醇、丙三醇性质极为相似。n绝不能用二甘醇代替，其毒性远大于丙二醇，不能药用，毒性主要为急性肾功能损伤。1718影响最大n1937年发生在美国田纳西州M-Assengill公司的主任药师Wotkins用二甘醇代替乙醇和糖配置抗感染的磺胺酏剂，二甘醇浓度高达72%，结果使365例小儿中毒，其中105例死亡，尸检证明死于急性肾功能衰竭的尿毒症。194、辅料与主药发生相互作用而产生的 含有多价
9、金属离子的辅料如：碳酸钙、硫酸钙、磷酸钙、磷酸二氢钙等与强心甙类的合用可能会引起毒性增加。20 某些辅料配置成的溶媒应用于中药注射剂临用前的稀释时，与注射剂中的某些成分发生相互作用，引发不良反应。参麦、复方丹参、银杏叶、华蟾素等中药注射剂的pH 为46.5，偏酸性，与0.9%氯化钠注射液配伍后 可能会因为盐析作用而产生大量不溶性微粒，增加不良反应的发生机会，一般应用5%或10%的葡萄糖注射液稀释后静脉滴注；复方苦参、灯盏花素注射液偏碱性，则应用0.9%氯化钠注射液稀释后缓慢滴注，避免与pH 值过低的液体配伍使用,以免有效成分析出，形成沉淀，发生不良反应。215、过量添加辅料引发不良反应n以防腐
10、剂山梨酸、苯甲酸为例：n山梨酸为不饱和脂肪酸，在体内可以直接参与脂肪的代谢、最后氧化为二氧化碳和水，几乎没有毒性。n苯甲酸进入人体后生物转化为葡萄糖苷酸，全部从尿中排出，不在体内蓄积。n但是，一味追求防腐效果，有意或无意地扩大防腐剂的用量，使用会有刺激性和过敏反应产生。22对策n1、加紧制定相关的法规，加强相关的辅料生产、流通、使用等方面的监管，凡是辅料有药用规格的，要强制制药企业使用；同时，鼓励企业加大辅料研究开发的力度。使新型药用辅料能源源不断地进入市场。n 国家食品药品监督管理局2006年印发了药用辅料生产质量管理规范旨在确定药用辅料生产企业实施质量管理的基本范围和要点，以确保辅料的质量
11、和安全性，并符合使用要求。23n2、对于短期内没有药用规格的辅料，应尽量使用安全可靠的食品规格，并作相应的安全性考察。对于不得不使用化学试剂规格的辅料，应至少使用分析纯以上的化学试剂规格，并作必要的毒副作用实验，在确定对人体无害，并不影响药效发挥的情况下才能使用。24n3、对于已上市的辅料，特别是可能引起不良反应的品种，药品生产厂家应尽量在说明书中列出成分、含量及可能的不良反应；医生及药师在指导患者用药或处理药物不良反应事件时，除了考虑活性成分外，还应关注辅料可能的不良反应，必要时可向药品生产厂家询问所用辅料情况，以便于采取正确处理施.达到合理用药之目的。n4、执法机关加强对于辅料的滥用情况进行监督，加大查处力度。25 谢 谢！26个人观点供参考，欢迎讨论！
