1、1从临床获益谈新型口服抗凝药物成都军区昆明总医院血管外科成都军区昆明总医院血管外科郭曙光教授郭曙光教授2权衡药物的临床获益，需多方面综合考虑疗效和安全性是评估药物临床获益的两个首要指标1.疗效2.安全性3.简便4.满意度5.3传统的临床研究设计中，药物的疗效和安全性通常独立进行评价Kittelson JM,et al.J Thromb Haemost.2013;11(8):1443-8.u 对疗效和出血独立进行分析，不能同时评价抗凝获益与风险之间的平衡，则不能全面评估新药的临床获益u 抗凝新药研究存在的挑战：新的抗凝药物与传统治疗相比，可能减少VTE但增加出血，或减少出血却增加VTE独立评价抗
2、凝药物的疗效和安全性存在一定局限性4VTE减少VTE增加出血增加出血减少新药研究的挑战：疗效和安全性的结局相反Kittelson JM,et al.J Thromb Haemost.2013;11(8):1443-8.评价困难？评价困难？减少VTE，却增加出血新药物优于传统治疗新药物劣于传统治疗评价困难？评价困难？减少出血，却增加VTEu 新的抗凝药物与传统治疗相比可能减少VTE却增加出血，或减少出血却增加VTE，在这两种情况下，如果对疗效和安全独立进行评价，则无法评估新的抗凝药物综合的临床获益是否优于传统治疗5设立临床净获益终点：可同时评估抗凝药物的疗效和安全性之间的平衡Kittelson
3、JM,et al.J Thromb Haemost.2013;11(8):1443-8.制定治疗决策，需同时评估抗凝的VTE复发和出血风险之间的平衡权衡VTE与出血事件之间的平衡比较抗凝策略之间对VTE和出血的平均影响程度临床实践临床实践的需求的需求设立临床设立临床净获益终点净获益终点6临床净获益的定义Kittelson JM,et al.J Thromb Haemost.2013;11(8):1443-8.EINSTEIN Investigators.N Engl J Med 2010;363:2499-510.u临床净获益定义为VTE事件与出血事件的复合终点VTE事件出血事件临床净获益77
4、u研究设计：多中心、随机、开放、事件驱动的非劣效性研究u入选人群：确诊为急性症状性近端DVT，不伴症状性PE临床净获益终点案例1：研究EINSTEIN Investigators.N Engl J Med 2010;363:2499-510.主要疗效终点主要疗效终点主要安全性终点主要安全性终点临床净获益终点临床净获益终点VTE复发大出血和临床相关非大出血VTE复发和大出血复发和大出血的总和的总和VTE复发包含复发性DVT，非致死性PE或致死性PE。大出血事件定义为如下相关的明显出血：血红蛋白下降2 g/dl，或输入压缩红细胞或全血2个单位，或关键部位出血：颅内,椎管内,眼内,心包内,关节腔内,
5、筋膜室综合征的肌肉内出血，腹膜后，或死亡。临床相关非重大出血定义为未达到重大出血标准的显性出血，但与下列情况相关:医疗干预；需要约谈医生(计划之外的医生拜访或电话联系),或暂停使用研究药物,或疼痛、日常生活行动受到影响 8独立评价疗效和安全性终点利伐沙班 vs 传统抗凝方案：疗效和安全性均无显著性差异EINSTEIN Investigators.N Engl J Med 2010;363:2499-510.u利伐沙班VTE复发率与依诺肝素/VKA无显著性差异非劣效性单侧检验P0.001P=0.77P=0.21出血发生率（%）利伐沙班依诺肝素/VKAVTE复发率(%)u利伐沙班出血发生率与依诺肝
6、素/VKA无显著性差异9临床净获益终点利伐沙班 vs 依诺肝素/VKA：显著降低VTE复发和大出血之和u利伐沙班较依诺肝素/VKA显著降低VTE复发和大出血风险之和相对风险降低相对风险降低33%EINSTEIN Investigators.N Engl J Med 2010;363:2499-510.P=0.034.2%2.9%VTE复发复发3.0%大出血大出血1.2%VTE复发复发2.1%大出血大出血0.8%VTE复发和大出血发生率(%)10EINSTEIN Investigators.N Engl J Med 2010;363:2499-510.临床净获益终点案例2：研究u研究设计：多中心
7、、随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动的优效性研究u入选人群：确诊为症状性VTE，已采用利伐沙班或维生素K拮抗剂治疗6-12个月主要疗效终点主要疗效终点主要安全性终点主要安全性终点临床净获益终点临床净获益终点VTE复发大出血VTE复发和大出血复发和大出血的总和的总和VTE复发包含复发性DVT，非致死性PE或致死性PE。大出血事件定义为如下相关的明显出血：血红蛋白下降2 g/dl，或输入压缩红细胞或全血2个单位，或关键部位出血：颅内,椎管内,眼内,心包内,关节腔内,筋膜室综合征的肌肉内出血，腹膜后，或死亡。临床相关非重大出血定义为未达到重大出血标准的显性出血，但与下列情况相关:医疗干预；需要约谈医生
8、(计划之外的医生拜访或电话联系),或暂停使用研究药物,或疼痛、日常生活行动受到影响 11独立评价疗效和安全性终点利伐沙班vs安慰剂：显著降低VTE复发，大出血无显著差异EINSTEIN Investigators.N Engl J Med 2010;363:2499-510.VTE复发率（%）P0.001大出血发生率（%）P=0.11u利伐沙班VTE复发率显著低于安慰剂u利伐沙班大出血发生率高于安慰剂，但无显著性差异12临床净获益终点利伐沙班 vs 安慰剂：显著降低VTE复发和大出血之和u利伐沙班较安慰剂显著降低VTE复发和大出血风险之和EINSTEIN Investigators.N Eng
9、l J Med 2010;363:2499-510.P120 kg 02040608010012014016018002468 10 12 14 16 18 20 22 24体重2*该结论源自利伐沙班的临床研究结果利伐沙班利伐沙班10 mg利伐沙班给药后时间(小时)利伐沙班给药后时间(小时)22轻度肝肾功能不全对NOACs药效无明显影响22Halabi A et al.J Thromb Haemost 2007;(Suppl.2):P-M-635Kubitza D et al.Br J Clin Pharmacol 2010;70:703712利伐沙班给药后时间(小时)PT的延长(相对于基线的
10、改变)481216202401.01.52.02.5健康者(n=16)轻度肝损害(n=8)中度肝损害(n=8)利伐沙班给药后时间(小时)048121620241.01.21.41.6PT的延长(相对于基线的改变)健康对照者(CrCl 80 ml/min)轻度肾功能损害(CrCl 5079 ml/min)中度肾功能损害(CrCl 3049 ml/min)重度肾功能损害(CrCl 30 ml/min)轻度肾功能不全对利伐沙班药效无明显影响轻度肝功能不全对利伐沙班药效无明显影响利伐沙班利伐沙班10 mg23NOACs患者满意度高u利伐沙班患者便利满意度评分显著高于依诺肝素/VKABamber L,e
11、t al.Thromb Haemost.2013;110(4):732-41.EINSTEIN DVT研究患者报告治疗满意度亚组分析：纳入1472例在随访1、3、6及12个月时进行治疗满意度问卷调查的患者，调查采用药物治疗满意度问卷（TSQM）II。TSQM II包括4个分量表：疗效（2个条目），副反应（4个条目），便利（3个条目），总体满意度（2个条目）患者便利满意度评分P0.000124总结u权衡药物的临床获益，需综合考虑疗效、安全性、简便、患者满意度等方面u采用临床净获益终点可综合评估疗效和安全性之间的平衡uNOACs无需常规监测凝血指标，无需调整剂量，使用更加简便uNOACs患者治疗满意度高25谢谢！
