1、口服降糖药物的分类及应用口服降糖药分类 磺脲类磺脲类 非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂 双胍类双胍类 葡萄糖抑制剂葡萄糖抑制剂 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 GLP-1 GLP-1类似物类似物 DPP-DPP-抑制剂（肠促胰素）抑制剂（肠促胰素）口服降糖药的意义 2 2型糖尿病人中，仅型糖尿病人中，仅15%15%-30%-30%的病人发病开始时单纯的病人发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。一年后，这部分中多半的病人血糖逐渐升高，必须一年后，这部分中多半的病人血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。在饮食疗法的基础加上口服
2、降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在因此，这意味着在2 2型糖尿病发病型糖尿病发病1 1年后，年后，90%90%以上的病人以上的病人必须使用口服降糖药。必须使用口服降糖药。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:192.Diabetes Obes Metab 1999;1(Suppl 1):S32S40.口服降糖药物的作用位点葡萄糖葡萄糖 胰岛素胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织脂肪组织肝脏肝脏胰腺胰腺肌肉肌肉肠肠IG碳水化合物碳水化合物胃胃-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂双胍类双胍类噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物胰岛素促泌剂 磺
3、脲类胰岛素促泌剂磺脲类胰岛素促泌剂 非磺脲类胰岛素促泌剂非磺脲类胰岛素促泌剂磺脲类药物作用机理 胰腺内作用机制胰腺内作用机制-刺激胰岛刺激胰岛细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素可与可与细胞膜上的细胞膜上的SUSU受体特异性结合关闭受体特异性结合关闭K+K+通道，使膜电位通道，使膜电位改变开启改变开启Ca2+Ca2+通道，细胞内通道，细胞内 Ca2+Ca2+升高，促使胰岛素分泌升高，促使胰岛素分泌胰外作用机制胰外作用机制可使人体外周葡萄糖利用增加可使人体外周葡萄糖利用增加10%10%52%(52%(平均平均29%),29%),此作此作用可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。用可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。
4、朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:192-193磺脲类药物的种类 甲磺丁脲（甲磺丁脲（D860D860）格列苯脲（优降糖）格列苯脲（优降糖）格列齐特（达美康）格列齐特（达美康）格列齐特缓释片（达美康缓释片）格列齐特缓释片（达美康缓释片）格列吡嗪（美吡哒、迪沙）格列吡嗪（美吡哒、迪沙）格列吡嗪控释片（格列吡嗪控释片（瑞易宁）瑞易宁）格列喹酮（糖适平）格列喹酮（糖适平）格列美脲（亚莫力、万苏平）格列美脲（亚莫力、万苏平）磺脲类特点 格列苯脲格列苯脲:降糖作用最强，半衰期最长，降糖作用最强，半衰期最长，代谢产物仍有降代谢产物仍有降糖活性糖活性。格列喹酮：格列喹酮：95%95%
5、从肠道中排出，可用于轻度肾功能不全患从肠道中排出，可用于轻度肾功能不全患者者 格列美脲：作用时间长，可增加胰岛素敏感性和受体后效格列美脲：作用时间长，可增加胰岛素敏感性和受体后效应，但不能用作增敏剂应，但不能用作增敏剂 缓控释制剂：通过缓控释技术，达到长效降糖作用，缓控释制剂：通过缓控释技术，达到长效降糖作用，格列格列吡嗪控释片不能掰开服用，达美康缓释片可以吃半片吡嗪控释片不能掰开服用，达美康缓释片可以吃半片磺脲类降糖药服用特点品种品种规格规格极量（片极量（片/天）天）用药时间用药时间特点特点格列苯脲格列苯脲2.56餐前半小时餐前半小时半衰期长半衰期长格列吡嗪格列吡嗪56餐前半小时餐前半小时短
6、效短效格列齐特格列齐特804餐前半小时餐前半小时中效中效格列喹酮格列喹酮306餐前半小时餐前半小时代谢特点代谢特点格列美脲格列美脲24早餐前早餐前10分钟分钟长效长效格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片56早餐前早餐前10分钟分钟长效长效格列齐特缓释格列齐特缓释304早餐前早餐前10分钟分钟长效长效磺脲类药物的不良反应 磺脲类主要不良反应为磺脲类主要不良反应为低血糖低血糖 老年人慎用，个体差异较大老年人慎用，个体差异较大 体重增加（高胰岛素血症）体重增加（高胰岛素血症）5%5%的胃肠道反应的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹皮肤瘙痒、斑丘疹 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等少数血液学反应，血小板减少
7、、粒细胞缺乏等朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:195.磺脲类药物的选用原则n 可作为非肥胖可作为非肥胖2 2型糖尿病的一线用药。型糖尿病的一线用药。n 老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类,如格列如格列吡嗪、格列喹酮。吡嗪、格列喹酮。n 轻中度肾功能不全患者可选用格列喹酮。轻中度肾功能不全患者可选用格列喹酮。n 病程较长、空腹血糖较高的病程较长、空腹血糖较高的2 2型糖尿病患者可选用中长效型糖尿病患者可选用中长效类药物类药物(格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列齐特缓释格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列齐特缓释片及格列吡嗪
8、控释片片及格列吡嗪控释片)。非磺脲类胰岛素促泌剂 瑞格列奈（诺和龙、弗来迪）瑞格列奈（诺和龙、弗来迪）那格列奈（唐力）那格列奈（唐力）非磺脲类胰岛素促泌剂机制 该药的作用机制与磺酰脲类相似该药的作用机制与磺酰脲类相似,通过阻断胰腺通过阻断胰腺细胞细胞上上ATP ATP 敏感性钾通道敏感性钾通道,引起钙通道开放引起钙通道开放,Ca2+,Ca2+内流内流,使胞浆使胞浆内内Ca2+Ca2+浓度升高浓度升高,从而刺激胰岛素的分泌。与磺酰脲类不从而刺激胰岛素的分泌。与磺酰脲类不同的是同的是,瑞格列奈在胰腺瑞格列奈在胰腺细胞上另有其高亲合力的结合细胞上另有其高亲合力的结合位点。位点。瑞格列奈特点 与磺脲类
9、药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌岛素直接分泌 口服后迅速吸收，口服后迅速吸收，15min15min起效，起效，45455050分钟达峰值，半衰期分钟达峰值，半衰期1 1小时左右，小时左右，3 34 4小时后作用基本消失。模拟胰岛素的生理性分泌小时后作用基本消失。模拟胰岛素的生理性分泌 进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小 瑞格列奈主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出，仅瑞格列奈主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出，仅8%8%经过
10、肾脏排出，经过肾脏排出，老年及肾功能不全患者可以安全使用。老年及肾功能不全患者可以安全使用。餐前剂量从餐前剂量从0.5-4mg0.5-4mg，可调范围大，可调范围大Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719那格列奈特点那格列奈特点 与瑞格列奈比较，与瑞格列奈比较，其与受体结合及解离的时间都非常短暂，其与受体结合及解离的时间都非常短暂，起效更快，起效更快，不引起长时间的胰岛素释放。不引起长时间的胰岛素释放。口服口服1515分钟即起效。食物影响吸收分钟即起效。食物影响吸收(特别是脂肪餐特别是脂肪餐)，餐后，餐后服药影响疗效，故应该三餐前服药影响疗效，故应该三
11、餐前1515分钟服药。超过分钟服药。超过3030分钟服分钟服用易引起低血糖。用易引起低血糖。达峰时间为达峰时间为1 1小时，半衰期为小时，半衰期为1.51.5小时，代谢产物有活性，小时，代谢产物有活性，主要经肾排泄。主要经肾排泄。非磺脲类胰岛素促泌剂的使用 以餐后血糖升高为主的患者。以餐后血糖升高为主的患者。2 2型糖尿病患者，仍有一定的胰岛素分泌功能，在用非促型糖尿病患者，仍有一定的胰岛素分泌功能，在用非促胰岛素分泌剂后，餐后血糖尚未控制的病人。胰岛素分泌剂后，餐后血糖尚未控制的病人。用中、长效胰岛素或超长效胰岛素类似物基础血糖基本达用中、长效胰岛素或超长效胰岛素类似物基础血糖基本达标后，餐
12、后血糖尚未达标者标后，餐后血糖尚未达标者双胍类作用机制作用机理尚未完全阐明，包括作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收减少小肠葡萄糖的吸收Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721双胍类药物不良反应消化道反应：消化道反应：金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒（罕见）：乳酸性酸中毒（罕见）：可发于老年人；缺氧，心肺、肝、可发于老年人；缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤
13、要注意；服用肾功能不全的患者尤要注意；服用苯乙双胍苯乙双胍的患者相对多的患者相对多见见营养不良性贫血：营养不良性贫血：长期使用二甲双胍的糖尿病患者长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%30%存存在在维生素维生素 B B1212吸收不良吸收不良，出现营养不良性贫血。，出现营养不良性贫血。Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722二甲双胍的禁忌症n肾功能下降：肾功能下降：肌酐清除率肌酐清除率60ml/min60ml/min，或血肌酐男性，或血肌酐男性132umol/L132umol/L和女性和女性123umol/L123umol/Ln年龄年龄8080岁岁，除非肌酐清除率
14、显示其肾功能还允许使用，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用n肝脏疾患肝脏疾患n长期长期酗酒酗酒者者n静脉注射造影剂期间提前停药静脉注射造影剂期间提前停药48h48h，围手术期停用，围手术期停用Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:723二甲双胍特点 最小有效剂量最小有效剂量0.5g0.5g，最佳剂量，最佳剂量2.0g2.0g，最大剂量，最大剂量2.5g2.5g。既降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影响。既降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影响。疗效呈剂量依赖性。疗效呈剂量依赖性。二甲双胍肠溶片比普通片消化道反应轻，可餐时或餐后
15、服用。二甲双胍肠溶片比普通片消化道反应轻，可餐时或餐后服用。可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制体重、降低可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展）。血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展）。在使用胰岛素的同时服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危险。在使用胰岛素的同时服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危险。具有控制体重的独特优势。具有控制体重的独特优势。联合用药的基础药物之一。联合用药的基础药物之一。-葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖（拜阿卡波糖（拜唐苹唐苹，卡博平），卡博平）伏格列波糖（倍欣）伏格列波糖（倍欣）
16、米格列醇（维奥）米格列醇（维奥）-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖-伏伏格格列列波波糖糖-糖苷酶抑制剂的不良反应n 主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻n 个别患者出现黄疸个别患者出现黄疸Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:728-糖苷酶抑制剂的应用特点：特点：以降低餐后血糖为主，以降低餐后血糖为主，很少吸收入血，单独应用不引起低血糖，很少吸收入血，单独应用不引起低血
17、糖，不增加体重不增加体重 餐前即刻服用或随第一口主食同服。餐前即刻服用或随第一口主食同服。应用：应用：基础血糖正常，只有餐后血糖高者首选。基础血糖正常，只有餐后血糖高者首选。用二甲双胍或中、长效胰岛素，胰岛素类似物后基础血糖已达标，用二甲双胍或中、长效胰岛素，胰岛素类似物后基础血糖已达标，餐后血糖尚未达标者可联用。餐后血糖尚未达标者可联用。1 1型糖尿病人型糖尿病人糖苷酶抑制剂要与胰岛素联合应用，不能单独使用。糖苷酶抑制剂要与胰岛素联合应用，不能单独使用。噻唑烷二酮类 罗格列酮（文迪雅）罗格列酮（文迪雅）吡格列酮（艾汀）吡格列酮（艾汀）噻唑烷二酮类的作用机制 高选择性激活高选择性激活PPAR(
18、PPAR(过氧化物酶增殖体激活受体过氧化物酶增殖体激活受体)增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取 增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组织的合增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组织的合成不起作用成不起作用 增加外周组织对胰岛素的敏感性增加外周组织对胰岛素的敏感性 增加肝脏的胰岛素敏感性增加肝脏的胰岛素敏感性Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:724噻唑烷二酮的代谢与排泄Rosiglitazone Package Insert.Troglitazone Package Insert.Rosiglitazone Package In
19、sert.Troglitazone Package Insert.两者均能被广泛地代谢两者均能被广泛地代谢85%85%23%23%经粪便排泄经粪便排泄64%64%3%3%经尿液排泄经尿液排泄吡格列酮吡格列酮罗格列酮罗格列酮 噻唑烷二酮的不良反应n 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖n 部分患者的体重增加部分患者的体重增加n 可加重水钠瀦留可加重水钠瀦留-颜面和下肢浮肿颜面和下肢浮肿n 可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用n 可引起、肝功能异常、贫血和红细胞减少、骨质疏松可引起、肝功能异常、贫血和红细胞减少、骨质疏松 针对罗格
20、列酮争论热点：潜在的不良缺血性心血管事件针对罗格列酮争论热点：潜在的不良缺血性心血管事件 针对吡格列酮争论热点：潜在膀胱癌风险针对吡格列酮争论热点：潜在膀胱癌风险噻唑烷二酮类应用特点：特点：可饭后半小时至可饭后半小时至1 1小时口服，食物对其影响不大。小时口服，食物对其影响不大。起效慢，一到两周起效，一月后达到最大疗效。起效慢，一到两周起效，一月后达到最大疗效。应用：应用：主要用于其它降糖药物疗效不佳，特别是有胰岛素抵抗的糖尿病患主要用于其它降糖药物疗效不佳，特别是有胰岛素抵抗的糖尿病患者。者。有水钠潴留作用，可服用小量利尿剂减少水肿，但心功能不全者慎有水钠潴留作用，可服用小量利尿剂减少水肿，
21、但心功能不全者慎用。用。绝经期后女性要评价其基本状况，以避免骨质疏松风险。绝经期后女性要评价其基本状况，以避免骨质疏松风险。肠促胰岛素 肠促胰岛素是一种胃肠道激素，是对摄食反应所释放肠促胰岛素是一种胃肠道激素，是对摄食反应所释放的一种激素，可调节胰岛素的分泌。其中最重要的是胰高的一种激素，可调节胰岛素的分泌。其中最重要的是胰高糖素样多肽糖素样多肽1(1(GLP-1)GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIPGIP）GLP-1 GLP-1：由远端消化道（回肠和结肠）的：由远端消化道（回肠和结肠）的L L细胞合成，细胞合成，GIPGIP：由近短消化道（十二指肠）的：
22、由近短消化道（十二指肠）的K K细胞合成。细胞合成。针对肠促胰岛素相关药物胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽-1(GLP-1-1(GLP-1）类似物）类似物 LiraglutideLiraglutide（利拉鲁肽）（利拉鲁肽）ExenatideExenatide（艾塞那肽）（艾塞那肽）DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂 西格列汀西格列汀 沙格列汀沙格列汀 GLP-1类似物及DPP-4抑制剂作用机制 活性肠促胰岛激素活性肠促胰岛激素GLP-1和和GIP释放释放餐前及餐后餐前及餐后葡萄水平葡萄水平摄食摄食胰高血糖素胰高血糖素(GLP-1)肝糖生成肝糖生成胃肠道胃肠道DPP-4 酶酶失活的失活的GLP-1X
23、(DPP-4 inhibitor)肠促胰岛激素肠促胰岛激素GLP-1GLP-1和和GIPGIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高由肠道全天性释放，其水平在餐后升高DPP-4抑制剂抑制剂可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用用胰岛素胰岛素(GLP-1&GIP)葡萄糖依赖性的葡萄糖依赖性的 葡萄糖依赖性的葡萄糖依赖性的胰腺失活的失活的GIPGLP-1=glucagon-like peptide-1;GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.Beta cellsAlpha cell
24、s 外周组织对外周组织对葡萄的摄取葡萄的摄取DPP-4 抑制剂与GLP-1类似物的差异 DPP-4 酶抑制剂酶抑制剂GLP-1类似物类似物作用机制作用机制抑制内源性肠促胰岛激抑制内源性肠促胰岛激素降解以增加其水平素降解以增加其水平合成肽，合成肽，有类似肠促有类似肠促胰岛激素的作用胰岛激素的作用促进胰岛素分泌促进胰岛素分泌+降低胰高血糖素降低胰高血糖素+恶心恶心/呕吐呕吐-+体重减轻体重减轻+给药途径给药途径口服口服注射注射西格列汀应用适应证西格列汀应用适应证FDAFDASFDASFDA单药治疗单药治疗 联合双胍治疗联合双胍治疗 联合磺脲治疗联合磺脲治疗 进行中进行中联合噻唑烷二酮联合噻唑烷二酮
25、 进行中进行中联合双胍联合双胍+磺脲磺脲 进行中进行中联合双胍联合双胍+噻唑烷二酮噻唑烷二酮 进行中进行中联合胰岛素联合胰岛素 进行中进行中糖尿病合理用药原则 根据指南用药根据指南用药 联合用药联合用药 循序渐进用药（特别是双胍类或阿卡波糖等）循序渐进用药（特别是双胍类或阿卡波糖等）根据说明书用药（根据说明书用药（DPP-4DPP-4，GLP-1GLP-1）中国2型糖尿病治疗路径37各类降糖药物安全性比较各类降糖药物安全性比较不良反应及注意事项心功能不全心血管疾病慎用肝功能不全慎用肾功能不全慎用老年患者慎用单独应用可导致低血糖乳酸酸中毒水肿体重增加胃肠道反应不能与造影剂合用肾功能CKD分期中国
26、专家共识不同肾功能分期患者的口服降糖药选择一览表 病例一n 3535岁，男性，身高岁，男性，身高180cm180cm，体重，体重100kg100kg，2 2型糖尿病型糖尿病2 2年，既年，既往行为方式干预，未启动药物治疗。目前往行为方式干预，未启动药物治疗。目前FBG 10.8mmol/LFBG 10.8mmol/L，2hPG 13mmol/L2hPG 13mmol/L，糖化血红蛋白，糖化血红蛋白 8.1%8.1%n 该患者还需要了解哪些信息？该患者还需要了解哪些信息？n 该患者应该启动哪种治疗方案？该患者应该启动哪种治疗方案？病例二n 4545岁，女性，部门经理，作息时间不规律，应酬较多。身岁，女性，部门经理，作息时间不规律，应酬较多。身高高160cm160cm，体重，体重47kg47kg，肝肾功能正常，既往曾患，肝肾功能正常，既往曾患“心肌心肌炎炎”，无特殊家族史。既往否认糖尿病病史，体检查，无特殊家族史。既往否认糖尿病病史，体检查FBG7.2mmol/LFBG7.2mmol/L，2hPG 12mmol/L,2hPG 12mmol/L,糖化血红蛋白糖化血红蛋白7.8%7.8%n 该患者应如何治疗？该患者应如何治疗？谢谢！谢谢！43 以上有不当之处，请大家给与批评指正，以上有不当之处，请大家给与批评指正，谢谢大家！谢谢大家！
