1、多重耐药革兰阴性杆菌感染诊治专家共识的梳理中国医科大学附属第一医院中国医科大学附属第一医院感染科感染科赵宗珉赵宗珉产超广谱-内酰胺酶(ESBLs)肠杆菌科细菌多重耐药铜绿假单胞菌多重耐药鲍曼不动杆菌多重耐药嗜麦芽窄食单胞菌多重耐药革兰阴性杆菌多重耐药革兰阴性杆菌专家共识123中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识4产超广谱-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略：中国专家共识广泛耐药广泛耐药(XDR)全耐药全耐药(PDR)多重耐药多重耐药(MDR)Matthew E.Falagas,et al.CID 2019:46(1)
2、:1121-11223 类抗菌药类抗菌药物耐药物耐药仅仅1-2种药物种药物敏感（一般指敏感（一般指多粘菌素和替多粘菌素和替加环素）加环素）全耐药（包括全耐药（包括多粘菌素和替多粘菌素和替加环素）加环素）包括药物包括药物 当时所能得到的药物当时所能得到的药物 有潜在抗菌活性的药物有潜在抗菌活性的药物多重耐药菌的定义年份参加实验室监测株数革兰阴性菌(%)革兰阳性菌(%)2019年8227741524466.9753033.12019年12338112306268.21074931.82019年12360012363765.71236434.32019年12362162518469.51103230
3、.52009年14436703100271.01266829.02019年14 478503428271.61356828.42019年15592874241571.51687228.52019年15723975204371.92035428.12019年16845726170973.02286327.02019-2019年年CHINET耐药监测结果显示，我国耐药监测结果显示，我国G-菌的检出率逐年上升菌的检出率逐年上升，G+菌的菌的检出率则逐年检出率则逐年下降下降我国多重耐药革兰阴性杆菌的流行病学（CHINET 2019-2019）肠杆菌科细菌一直是检出率最高的G-菌（CHINET 2019
4、-2019）2019年2019年2019年2019年2009年2019年2019年2019年2019年总的菌株数排序227743394536001362164367047850592877239784572革兰阴性菌菌株数79961246612637132591675019289424155204361709大肠埃希菌(%G-)124.726.327.626.525.826.928.027.227.2克雷伯菌属(%G-)214.71513.814.91616.116.518.519.6不动杆菌属(%G-)313.712.913.414.415.516.116.016.816.4铜绿假单胞菌(%
5、G-)415.220.616.916.415.814.814.214.013.4肠杆菌属(%G-)84.94.75.25.85.45.76.05.86.2嗜麦芽单胞菌(%G-)95.85.155.25.34.74.54.14.0大肠埃希菌铜绿假单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌肠杆菌属检出率(%)不动杆菌属克雷伯菌属051015202530200520062007200820092010201120122013肠杆菌中产ESBLs菌株检出率高（CHINET 2019-2019）产ESBL菌检出率(%)0204060200520062007200820092010201120122013大肠埃希菌肺炎克雷伯
6、菌奇异变形杆菌2019年2019年2019年2019年2009年2019年2019年2019年2019年产ESBL大肠埃希菌(%大肠杆菌)38.951.75556.256.556.250.755.354.0产ESBL克雷伯菌属(%肺炎克雷伯菌)39.145.245.143.641.443.638.533.931.8产ESBL奇异变形杆菌(%奇异变形杆菌)618.116.416.9165.513.820.716.5大肠埃希菌对抗菌药物的耐药率变迁（CHINET 2019-2019）01020304050607080200520062007200820092010201120122013阿米卡星阿
7、米卡星美罗培南美罗培南头孢他啶头孢他啶亚胺培南亚胺培南耐药率（耐药率（%）头孢吡肟头孢吡肟舒普深舒普深特治星特治星环丙沙星环丙沙星克雷伯菌属对抗菌药物的耐药率变迁（CHINET 2019-2019）0102030405060200520062007200820092010201120122013阿米卡星阿米卡星美罗培南美罗培南头孢他啶头孢他啶亚胺培南亚胺培南耐药率（耐药率（%）头孢吡肟头孢吡肟舒普深舒普深特治星特治星环丙沙星环丙沙星铜绿假单胞菌对抗菌药物的耐药率变迁（CHINET 2019-2019）05101520253035404520052006200720082009201020112
8、0122013阿米卡星阿米卡星美罗培南美罗培南头孢他啶头孢他啶亚胺培南亚胺培南耐药率（耐药率（%）头孢吡肟头孢吡肟舒普深舒普深特治星特治星环丙沙星环丙沙星不动杆菌属对抗菌药物的耐药率变迁（CHINET 2019-2019）01020304050607080200520062007200820092010201120122013阿米卡星阿米卡星美罗培南美罗培南头孢他啶头孢他啶亚胺培南亚胺培南耐药率（耐药率（%）头孢吡肟头孢吡肟舒普深舒普深特治星特治星环丙沙星环丙沙星嗜麦芽窄食单胞菌对抗菌药物的耐药率变迁（CHINET 2019-2019）05101520253020052006200720082
9、0092010201120122013舒普深舒普深左氧氟沙星左氧氟沙星SMZ-TMP耐药率（耐药率（%）米诺环素米诺环素广泛耐药(XDR)菌株在革兰阴性菌中的检出率(CHINET 2019-2019)年份年份肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌受试株XDR株%受试株XDR株%受试株XDR株%2019 110532502.382571632.09024132114.62019 87723734.272711091.57827138017.62019 63901502.360121091.85958129221.72019 50321893.85080861.7
10、4949105821.02009 4556811.84912851.7416370917.02019 3078100.34130852.1312034010.92019 3078100.339881293.22718762.82019 310750.247021443.027341053.82019 208020.124731044.2190427914.7 努力做出感染部位的病原微生物学诊断 合格标本（符合规范采集的血液、脑脊液、胸腹水等无菌体液）培养到的细菌对感染具有诊断价值 从与外界相通的器官，如呼吸道、泌尿生殖道、消化道等获得的呼吸道标本、尿液、通过留置管采集的体液（如胸水、腹水等）分
11、离到的细菌不能作为感染的确诊依据，需结合临床进行判断感染病原微生物学诊断 对于呼吸道标本分离的细菌尤其需要鉴别污染菌、定植菌和感染菌，大体需要综合参考以下几个因素：1.存在细菌感染的炎症反应2.有符合肺炎的临床症状、体征和影像学表现3.宿主因素：多重耐药革兰阴性菌大多引起医院获得性感染，常需结合患者情况进行个体化的判断，包括基础疾病、免疫状态、先期抗菌药物使用、侵人性检查和治疗、感染发生时所处病房的耐药菌流行病学、其他与发病相关的危险闪素如机械通气时间等4.合格的呼吸道标本涂片、培养结果：推荐尽可能取得合格的下呼吸道标本进行定量或半定量培养，反复多次培养感染病原微生物学诊断抗感染治疗应综合考虑
12、感染病原菌及其敏感性、感染部位及感染的严重程度、患者病理生理状况和抗菌药物的作用特点1.经验性治疗应充分评估患者感染可能的病原菌及其耐药性，选择敏感率高的药物；目标性治疗应根据药敏结果选择合适的抗菌药物2.多重耐药革兰阴性菌尤其是非发酵菌感染推荐联合治疗，足量的药物和充分的疗程，药物的选择应结合药敏结果和患者病情进行决策抗菌治疗总体原则3.根据不同感染部位选择组织浓度高的药物，结合患者特点，根据药物代谢动力学药物效应动力学(PK/PD)选择合适的给药剂量和用药方式4.需结合临床给予最佳支持治疗和良好的护理，并尽可能去除高危因素抗菌治疗总体原则抗菌治疗总体原则5.抗感染治疗的目标应该是临床感染情
13、况的缓解，不应将耐药细菌的清除作为停用抗菌药物的指征6.多重耐药菌的治疗需要临床医生、临床药师和临床微生物医生的沟通和协作，建议对于抗菌药物选择困难的耐药菌进行联合药敏、筛选有效的抗菌药物联合治疗方案常用的对鲍曼不动杆菌有抗菌活性的药物包括 舒巴坦及含舒巴坦的复合制剂（头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦）抗假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南）抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟）四环素类（米诺环素、多西环素）抗假单胞菌喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星）氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素）多黏菌素 替加环素鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌治
14、疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择非多MDR鲍曼不动杆菌感染可根据药敏结果选用-内酰胺类抗生素等抗菌药物MDRAB感染根据药敏选用头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦或碳青霉烯类抗生素，可联合应用氨基糖苷类抗生素或氟喹诺酮类抗菌药物等XDRAB感染常采用两药联合方案，甚至三药联合方案中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 中华医学杂志，2019，92（2）：76-83鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗 两种抗菌药物联合以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合：米诺环素（或多西环素）、多粘菌素E、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素等以替加环素为基础的联合：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素、多
15、粘菌素E、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素。以多粘菌素E为基础的联合：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗 三种抗菌药物联合含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）多西环素碳青霉烯类抗生素、亚胺培南利福平多粘菌素或妥布霉素等国内目前较多采用以头孢哌酮-舒巴坦为基础的联合方案如头孢哌酮/舒巴坦+米诺环素多西环素替加环素多黏菌素 E 国内常用方案 因舒巴坦对不动杆菌属细菌具有抗菌作用，故含舒巴坦的复合制剂对不动杆菌具良好的抗菌活性，强调在选用含舒巴坦复合制剂治疗不动杆菌感染时应用足剂量的舒巴坦，我国推荐每天 4g，国外推荐对多重耐药鲍曼不动杆菌可加量至每天 6g 甚至
16、更高剂量 头孢哌酮与舒巴坦在体外对不动杆菌存在协同抗菌活性，敏感性优于氨苄西林-舒巴坦鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗 体外研究发现，替加环素对不动杆菌敏感率高，可用于广泛耐药不动杆菌的治疗 替加环素的临床疗效与 MIC 值相关，对于 MIC 值1mg/L 的不动杆菌感染应该加量（首剂 200 mg，以后每 12 小时 100mg）或者联合治疗，加量治疗可能增加患者消化道不良反应，联合治疗宜根据体外药敏选用 MIC 值较低的药物鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗PDRAB感染 常需通过联合药敏试验筛选有效的抗菌药物联合治疗方案 鲍曼不动杆菌易对多粘菌素异质性耐药，但异质性耐药菌株可
17、部分恢复对其他抗菌药物的敏感性，因此多粘菌素联合内酰胺类抗生素或替加环素是可供选择的方案，但尚缺少大规模临床研究 结合PK/PD，尝试增加给药剂量、给药次数、延长给药时间等方法设计给药方案具有抗假单胞菌活性的药物包括 抗假单胞菌青霉素及其与-内酰胺酶抑制剂复合制剂（替卡西林、羧苄西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林。克拉维酸）抗假单胞菌头孢菌素及其与-内酰胺酶抑制剂复合制剂（头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦）抗假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南）氨曲南 抗假单胞菌喹诺酮 氨基糖苷类 磷霉素 多黏菌素铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗铜绿
18、假单胞菌感染的抗菌治疗 具有抗假单胞菌活性抗菌药物的单药治疗 通常采用-内酰胺类抗生素，如酶抑制剂复合制剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦）、头孢菌素类（头孢他啶、头孢吡肟）或碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南）氟喹诺酮类和氨基糖苷类可在-内酰胺类过敏或其他原因不能使用时采用，或作为联合治疗用药铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗非多重耐药铜绿假单胞菌感染或病情较轻 以敏感的-内酰胺类抗生素为基础的联合治疗-内酰胺类抗生素与氨基糖苷类或氟喹诺酮类抗菌药物联合MDRPA感染或重症铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗Does combination antimicrobial therapy reduce mort
19、ality in Gram-negative bacteraemia A meta-analysis Lancet Infect Dis 2019;4:51927TapperHilfMendelsonIgraKuikka68.1826.5726.6713.3326.8379.4146.5144.4414.29400 0102030405060708090100死亡率（%）联合用药单药治疗铜绿假单胞菌感染治疗 联合治疗优于单药治疗铜绿假单胞菌感染治疗 联合治疗优于单药治疗Figure：Combined susceptibilities(%).This figure illustrates the
20、 percentage of isolates that were susceptible to that combination of antimicrobial agents.VOL 24,NO 1 WINTER 2019 CLINICAL LABORATORY SCIENCE铜绿假单胞菌肺炎抗假单胞菌抗假单胞菌-内酰胺类内酰胺类+氨基糖苷类氨基糖苷类抗假单胞菌喹诺酮类+氨基糖苷类抗假单胞菌-内酰胺类+抗假单胞菌喹诺酮类双-内酰胺类联合治疗铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗国内外指南常推荐联合用药铜绿假单胞菌感染治疗 联合治疗优于单药治疗Randomized trial of combinatio
21、n versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilator-associated pneumonia Crit Care Med 2019 Vol.36,No.3治疗G-耐药杆菌（铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌）VAP的效果比较单药治疗（碳青霉烯）n=17联合治疗（碳青霉烯+氟喹诺酮）n=39起始充分治疗率，%18.884.228天临床治愈率，%29.451.328天微生物清除率，%29.464.1机械通气时间，天1510.7ICU入住时间，天21.214.2住院时间，天111.45528天死亡率，%29.425.6
22、ICU死亡率，%29.423.1住院死亡率，%41.233.3 国外推荐上述联合的基础上再加多黏菌素的治疗 结合PK/PD，尝试增加给药剂量、给药次数、延长给药时间等方法设计给药方案铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗碳青霉烯类耐药尤其是XDRPA或PDRPA肺部感染 抗假单胞菌青霉素类和头孢菌素类及其与酶抑制剂复合制剂 血清药物浓度高于 MIC 的时间%(TMIC%)与临床疗效密切相关。这类药物需日剂量分 3-4 次给药，以加强杀菌作用和提高临床疗效 在一般情况下，在临床当4060时间体内血药浓度超过了MIC时，药物的疗效达到最佳，但不同的药物各有差异铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗时间依赖性抗生素 专家认
23、为专家认为内酰胺类药物内酰胺类药物治疗威胁生命的治疗威胁生命的重重症感症感染染时，应维持时，应维持TMIC时时间达间达66%-100%部分研究显示，对于部分研究显示，对于耐耐药菌感染药菌感染，当，当内酰胺类内酰胺类药物药物TMIC时间达时间达90%-100%时可获得杀时可获得杀菌菌效应效应 治疗细菌感染时，除根据患治疗细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度者感染部位、感染严重程度和病原菌选用抗菌药物外，和病原菌选用抗菌药物外，应参考药物重要的应参考药物重要的PK/PD参参数制定给药方案数制定给药方案 TMIC是是评估时间依赖性评估时间依赖性抗生素抗生素PK/PD的重要参数，的重要参数，延
24、长延长TMIC时间可获得更时间可获得更好的好的疗效疗效1.Lamoth F et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):7857872.汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2019年第一版：年第一版：73-75对时间依赖性抗生素延长TMIC的时间可达到最佳细菌学疗效延长TMIC的方法增加单次增加单次剂量剂量0u显著提高显著提高Cmax，对，对TMIC的的改善有一定作用，但有限改善有一定作用，但有限u增加毒性反应：单次剂量限制增加毒性反应：单次剂量限制u增加医疗费增加医疗费用用 随着随着M
25、IC的增加，的增加，%T4MIC呈下降趋势，当呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺培南时，亚胺培南1g 2h输注输注T4MIC的时间仍高于给药间期的的时间仍高于给药间期的40%Jaruratanasirikul S et al.Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009;63:560563.%T4MIC*P0.05 vs 0.5g 0.5h输注输注#PMICu增加毒性反应：日剂量限制增加毒性反应：日剂量限制u增加医疗费用增加医疗费用总药量不变通过增加总药量不变通过增加给药次数给药次数可可增增加加%TMIC%TMIC可可获得更高的获得更高的细菌学疗效
26、细菌学疗效亚胺培南亚胺培南 (750mg q6h(750mg q6h 给药给药120min120min)获得更长TMIC时间的患者百分比高达90%13Lamoth F et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787750mg q6h 输注30min750mg q6h 输注60min750mg q6h 输注120min肾小球率过滤肾小球率过滤(CFR)mL/min(CFR)mL/minTMIC(1mg/L)时患者百分比时患者百分比(%)延长输注时间或持续输注延长输注时间或持续输注00%T4MIC*P0.05 vs 0.5
27、g 0.5h输注输注#PMIC时间l 延长输注时间或持续输注l显著改善TMICl不增加毒性反应：不增加单次剂量或日剂量l不增加医疗费用l 碳青霉烯类可通过延长滴注时间提高对铜绿假单胞菌严重感染或耐药菌感染的疗效00延长输注时间或持续输注 氨基糖苷类药物和喹诺酮类药物 药物抗菌活性随药物浓度增加而增加，对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，多要求 Cmax/MIC 10或AUC24/MIC125 氨基糖苷类药物给药方案：日剂量单次给药 喹诺酮类药物给药方案：左氧氟沙星日剂量单次给药 环丙沙星日剂量分 2-3 次给药铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗浓度依赖性抗生素常用治疗选用药物 SMZ-TMP 内酰胺类-内
28、酰胺酶抑制剂合剂（头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸）氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）四环素类（米诺环素、多西环素）替加环素 多黏菌素嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌治疗头孢菌素耐药率高，且应用过程中可诱导耐药；碳青霉烯类抗生素天然耐药；氨基糖苷类耐药率高，单药不推荐 严重脓毒症 中性粒细胞缺乏 混合感染患者 无法应用或不能耐受 SMZ-TMP 的患者 广泛耐药或全耐药嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌治疗联合治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌治疗联合治疗方案 通常以 SMZ-TMP 为基础，联合其他抗菌药物如内酰胺类-内酰胺酶抑制剂合剂（国内多用头孢哌酮/舒巴坦，国外多
29、用替卡西林/克拉维酸）、氟喹诺酮、氨曲南 亦可选用喹诺酮类联合内酰胺类/内酰胺酶抑制剂合剂。无法应用或不能耐受 SMZ-TMP 的患者，最常用的联合用药包括氟喹诺酮类、内酰胺酶抑制剂复合制剂 替加环素对嗜麦芽窄食单胞菌敏感性良好，是广泛耐药株感染治疗的选择，必要时可与其他抗菌药物联合治疗抗菌药物主要包括1.碳青霉烯类：对产 ESBLs 菌株具有高度抗菌活性，是重症感染（重症脓毒症或脓毒性休克）患者的首选2.内酰胺类/内酰胺酶抑制剂合剂：目前对产 ESBLs 菌株感染治疗有较好临床疗效的是头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，可用于轻中度感染患者的主要选择，常需适当增加给药剂量和次数。对于敏感菌
30、株所致下尿路感染，部分患者可口服阿莫西林/克拉维酸3.头霉素类和氧头孢烯类：可用于产 ESBLs 敏感菌株所致的轻中度感染的选择或用于降阶梯治疗产 ESBLs 肠杆菌科细菌感染的抗菌治疗抗菌药物主要包括4.氟喹诺酮类和氨基糖苷类：不适用于产 ESBLs 菌株的经验性治疗，可作为重症感染的联合用药。体外敏感时，喹诺酮类可用于尿路感染的治疗5.多黏菌素和替加环素：主要用于碳青霉烯类抗生素耐药菌株所致感染的治疗，或用于-内酰胺类抗生素过敏患者产 ESBLs 肠杆菌科细菌感染的治疗6.磷霉素和呋喃妥因：磷霉素可作为非复杂性尿路感染的治疗药物，对于其他系统的感染不作为首选。呋喃妥因可用于轻症尿路感染或尿
31、路感染的序贯治疗或维持治疗，也用于反复发作性尿路感染的预防用药，但耐受性欠佳7.头孢菌素类：只有显示高度敏感(MIC2 mg/L)时才使用相应头孢菌素，并不应使用头孢菌素治疗产 ESBLs 细菌引起的严重感染产 ESBLs 肠杆菌科细菌感染的抗菌治疗产 ESBLs 肠杆菌科细菌感染的抗菌治疗产超广谱-内酰胺酶(ESBLs)肠杆菌科细菌感染临床决策流程图 专家共识理应在推动我国抗菌药物合理应用上发挥作用 抗菌药物的合理使用具体到临床医生和患者时，应该强调以下几点：1.在使用抗菌药物前先明确细菌感染的存在，明确感染的部位和严重程度2.判断引起感染的可能病原体，结合高危因素、抗生素暴露史和当地耐药监测结果评估可能病原体的耐药性3.结合病原菌及耐药性、患者个体情况、病情严重程度等选择抗菌药物并设计合理的给药方案，保证在感染部位能够达到符合PKPD要求的药物浓度和作用时间4.监测抗感染疗效和药物不良反应，必要时监测血药浓度。抗菌药物疗程应合适，避免过长时间使用抗菌药物总结
