1、妊娠及哺乳期抗甲状腺药物的用法摘要 n甲状腺机能亢进症（甲亢）多见于青年女性，故甲亢合并妊娠及哺乳者甚为多见。外科手术及131I同位素治疗显然在大多数情况下对这些患者并不合适，患者也难以接受。但要确保妊娠期及哺乳期母婴平安和健康，用药物治疗并非易事。认真观察妊娠及哺乳期甲状腺功能指标的变化，并研究不同抗甲状腺药物经胎盘、乳腺的弥散规律，以及结合前瞻性的临床研究资料，可给在这两个时期如何正确应用抗甲状腺药物提供一些参考意见。n甲状腺机能亢进（甲亢）期间能否妊娠？n妊娠期患甲亢是否危险？n妊娠及哺乳期甲亢患者可否不用抗甲状腺药（ATD）？这是妊娠及哺乳期妇女经常向医师提出，也是医师难以非常明确答复
2、的问题。妊娠并甲亢的危险n甲亢如不控制或控制不佳对母体及胎儿肯定有不良影响。n1989年曾有一项对181例甲亢孕妇作回顾性分析的研究，将患者分为3组：第1组有近期甲亢病史但产前检查时甲状腺功能（甲功）已正常且在此后妊娠期中一直保持正常（34例）；第2组产前检查时有甲亢表现，但已用药物控制（90例）；第3组患甲亢因未用药或用药不足而始终未得到控制。结果：顺产婴儿低体重率第1组与正常孕妇一致，第2组婴儿低体重率为正常的2.4倍，而第3组婴儿低体重率则为正常的9.2倍。与第1组相比，第2组与第3组早产率分别为第1组的2.8和16.5倍。甲亢孕妇又不用抗甲状腺药物治疗者其胎儿出生时50%为死胎。第3组
3、孕妇发生子痫率也增加了3.7倍。n甲亢合并妊娠若不治疗，对母亲本身的危害性也很大。未经抗不药物治疗的甲亢孕妇有62%（5/8）发生充血性心力衰竭，而用药治疗者仅3%（1/36）。n妊娠期甲亢，特别未经治疗的甲亢，可能会引起胎儿的先天畸形。日本有一组报道，若孕妇妊娠最初3个月患甲亢，胎儿有6%发生畸形（3/50，分别为肛门闭锁、无脑儿及唇裂），经治疗者畸形发生率为1.7%（2/111，分别为外耳畸形及脐突出），而经治疗甲功始终保持正常者则无1例畸形（0/126）。这一观察引起内分泌科、妇产科医师及遗传学的关注。但美国一组随后的报道并未能证实在妊娠最初3个月控制与不控制甲亢的孕妇最终发生胎儿畸形会
4、有任何差别。妊娠期甲亢的诊断n妊娠及甲亢均可伴甲状腺肿大，甲状腺血流增加及新陈代谢，心率加快；甲亢患者也可发生闭经，两者应予以鉴别。n妊娠期绒毛膜促性腺激素（HCG）增高，HCG刺激甲状腺，导致垂体分泌TSH的抑制，尤见于妊娠814周。故妊娠期单纯的TSH轻微降低（0.10.5mU/L）并不能诊断甲亢或亚临床甲亢。妊娠期血循环中甲状腺结合球蛋白（TBG）增高，TBG与T4结合，如测定总T4会增高，需测游离T3（FT3）及游离T4（FT4），如TSH低于0.1mU/L而同时FT4和（或）FT3增高方提示妊娠与甲亢并存。n由于甲亢是一种自身免疫性疾病，产生的刺激性抗体（TSAb或TRAb）兴奋甲状
5、腺上的TSH受体，引起母体的甲亢。该抗体也可通过胎盘进入胎儿，易引起新生儿甲亢。n所以患甲亢的妇女，若急于妊娠而尚未妊娠者，最好等到甲亢临床治愈以后，至少也要在TRAb转阴后再考虑。n如已妊娠，则需要观察。n实际上妊娠期常伴免疫抑制的状态，甲状腺的自身抗体会逐渐减少，在妊娠后期甚至消失。抗甲状腺药物的选择n现常用的抗甲状腺药物为 丙基硫氧嘧啶（Propylth-iourail,，PTU）甲硫咪唑（Methimazol,他巴唑，MMI）卡比马唑（Carbimazol，甲亢平，CM）尤以前两种用得最多。n这些药物均能通过胎盘进入胎儿血液，但其通过率不同，MMI的胎盘通过率很高，为0.721，即母体
6、中72%100%的MMI均可进入胎儿，而PTU的通过率为27%35%。n两药的通过率不一的原因可能是PTU与白蛋白的结合率远高于MMI，且为脂溶性，同时也与两种药物排泄及代谢速率不同有关。鉴于这些原因，甲亢并妊娠妇女临床习惯推荐用PTU，而不用MMI治疗。n但是，近年有些体外实验及临床观察均未证实PTU与MMI对胎儿的影响有显著差别。轻型病例可以不予治疗n尽管PTU通过胎盘较少，但在胎儿中的浓度也可高达母体中的1/4以上，仍有一定影响，故轻型病例可先密切观察，暂不用药。n何谓轻型病例？现尚无精确定义。一般认为，如患者妊娠进展十分顺利，游离T4仅在2.5ng/dL（如正常高值为2.0ng/dL）
7、左右，可严密观察，每半个月到1个月监测1次血甲状腺激素水平。n要牢记母体甲亢对胎儿的影响取决于母体血液中的甲状腺激素的浓度而非孕妇的自觉症状和体征，如妊娠本身就可使心率加快及其他一些类似交感神经兴奋症状，这些不能用判断甲亢的病情。n另外，随着妊娠的进展，甲亢可能自行减轻。中、重度甲亢病例的抗甲状腺药物治疗n如中度或重度甲亢的诊断成立，PTU的起始剂量为100mg q8h（而不是100mg Tid）。n如患者正在用MMI，已妊娠或准备妊娠，应立即将MMI改为PTU。n甲状腺功能必须每个月测定1次，调整用药剂量使FT4维持于正常值上限或略高于上限，由于妊娠时TT4本身可能升高，故用TT4作指标就会
8、误导用药，如TSH水平已至正常，应考虑减少用药量。n若临床表现及实验室 指标均提示为非常严重的甲亢，应豪不犹豫地将PTU剂量提高，甚至可达600800mg/d，一般可迅速奏效。n当用高剂量仍未奏效时要考虑：（1）妊娠时药代动力学改变，有报道ATD在妊娠时降解及排出加快；（2）患者害怕用药量大会殃及胎儿，并未遵医嘱用药。n如果妊娠期患者病情加重而必须用大剂量PTU，往往这些患者最终需作甲状腺切除术。n在甲状腺功能逐渐改善时，PTU可逐步减少。当该药减到每天50100mg时，甲功指标依然满意，则可完全停止用PTU，尤其当TSH已恢复正常时。此时低剂量的PTU已无意义，可以停止。n在一组30例甲亢合
9、并妊娠的报告中，10例在妊娠结束前已停止PTU治疗。n妊娠期抗甲状腺药物治疗期间一般不主张联用左甲状腺素（L-T4）。n理由是与L-T4联用会加大PTU的用量，而L-T4胎盘通过率又较低，因为胎盘中有高浓度的脱碘酶的活性，使T4转换成无活性的rT3及T3并进一步代谢，故同时使用L-T4虽然对母体甲亢合理治疗预防过度治疗可能有一定意义，但对胎儿并无保护作用，宜以不用L-T4，而直接调节PTU剂量，适时完全停用PTU策略较为妥当。抗甲状腺药物经乳腺弥散n传统的观点用ATD药物的母亲不应哺乳，但尚缺乏实验依据。n直至上世纪80年代有学者提出不同看法：他给9名妇女（7人无甲状腺疾病，2例为甲亢并已用P
10、TU治疗）服用200mgPTU，测定并计算出从乳液中排出的PTU是摄入的0.025%，乳液中的浓度为血清中的10%，用这些数据测算得出若母亲用PTU200mg/次、3次/日，将从乳液中每天转给其婴儿的PTU量149g，若婴儿的体重为4kg，则摄入的剂量相当于一个70kg成人摄入3mg的PTU，相当于1/17片的PTU。n若母亲用MMI治疗，情况则不同，MMI从乳液中的排出率约为PTU的47倍。若母亲每人服40mgMMI，婴儿从乳液中可摄入70g相当于一个70kg成人服用1.2mgMMI，相当于1/4片的MMI。n因此，从药代动力学角度来看，哺乳期甲亢患者，选择PTU比MMI更安全。哺乳与抗甲状
11、腺药物的应用n如果妊娠甲亢患者在妊娠后期已停用抗甲状腺药物，甲状腺功能正常，分娩后立即进行哺乳应视同正常产妇哺乳。n需要注意的情况是：（1）在妊娠期持续ATD治疗，分娩后仍需继续；（2）产后甲亢复发或加重，立即开始ATD治疗；（3）产后已经哺乳，但发生产后甲状腺炎需进行治疗。n甲亢母亲在产后由于妊娠期的免疫抑制被排除，原来控制甲亢者，病情可能加重，ATD药物的用量需加大。n传统的观点是凡用ATD药物治疗的妇女，应劝说她们停止哺乳，若要用ATD治疗，应选择PTU而不用MMI或CM。n但近年一项长达7年的前瞻性的随访观察表明哺乳期甲亢妇女服用PTU或MMI对哺其乳汁的下一代的甲状腺无不良影响，智商
12、与同龄儿童也无差异。n甲亢母亲分娩后，继续用ATD药物，其哺乳的新生儿脐血中可测到TSH增高及T4下降，此种异常在第1周可能持续存在，多见于服大剂量ATD药物者（如PTU600750mg/d）。但1个月后已恢复正常。据此推测，新生儿甲状腺功能被抑制是受胎盘中PTU的影响，而与乳汁中的PTU无关。n有人建议如服ATD药物的母亲，由于主观或客观因素所迫，一定要哺乳，PTU的每日服药剂量应在450mg以下。而且应在服药前先哺乳（哺乳后立即服药），然后下一次哺乳与母亲服药的间隔至少要34h，若此期间婴儿哭闹，可用少量处方乳或牛奶替代。n上述的观察结果仅供临床医师处理甲亢并妊娠或哺乳的患者时考虑，最佳的治疗方案尚需大规模、多中心、长时期的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验来进一步证实。附记n本幻灯内容来源于上海第二医科大学附属瑞金医院陈名道教授2005年发表在中国处方药的内分泌治疗专题的文章。n陈名道教授是我国知名的内分泌大家，学风严谨，其学术造诣深厚，其文章对我们的临床工作有很强的指导意义。
