1、药物制剂新技术与药物递送系统药物制剂新技术与药物递送系统一、一、固体分散技术固体分散技术概念：概念：一种难溶型药物以分子、胶态、微晶或无定型状态，分散在另一一种难溶型药物以分子、胶态、微晶或无定型状态，分散在另一种水溶性材料中或难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体。种水溶性材料中或难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体。固体分散技术已成为提高难溶性药物溶出度、生物利用度以及制备高效固体分散技术已成为提高难溶性药物溶出度、生物利用度以及制备高效、速效制剂的新技术。联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸等市售产品是采用、速效制剂的新技术。联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸等市售产品是采用固体分散体技术制备的。固体分散体技术制备
2、的。作用：作用：增加难溶性药物溶出度、提高生物利用度、降低给药剂量；增加难溶性药物溶出度、提高生物利用度、降低给药剂量；使用难溶性或肠溶性载体材料，制备具有缓释、控释作用的固体制剂；使用难溶性或肠溶性载体材料，制备具有缓释、控释作用的固体制剂；通过载体的包蔽作用，延缓药物的水解和氧化；通过载体的包蔽作用，延缓药物的水解和氧化；掩盖药物的不良气味和刺激性；掩盖药物的不良气味和刺激性；降低药物的毒副作用；降低药物的毒副作用；使液体药物固体化使液体药物固体化缺点缺点：药物含量不可能太高；贮存过程中会逐渐老化：药物含量不可能太高；贮存过程中会逐渐老化载体材料载体材料1、水溶性载体材料水溶性载体材料聚乙
3、二醇类聚乙二醇类 PEG聚维酮类聚维酮类 PVP表面活性剂类：表面活性剂类：Poloxamer 188 有机酸类：枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸、脱氧胆酸有机酸类：枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸、脱氧胆酸糖类与醇类：半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇糖类与醇类：半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇2、难溶性载体材料、难溶性载体材料纤维素类：乙基纤维素纤维素类：乙基纤维素 聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类 其他类：胆固醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈酸等其他类：胆固醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈酸等3、肠溶性载体材料、肠溶性载体材料 纤维素类：纤维素类：CAP、HPMCP、CME
4、C 聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类（三）（三）常用的固体分散技术常用的固体分散技术1.熔融法熔融法载体加热熔融载体加热熔融+药物药物混合混合骤冷固化骤冷固化固体分散体固体分散体（熔点低的载体）（熔点低的载体）（多个晶核迅速形成）（多个晶核迅速形成）2.溶剂法（共沉淀法）溶剂法（共沉淀法）载体载体+药物药物+有机溶媒有机溶媒溶解溶解除去溶媒除去溶媒共沉淀的固体分散体共沉淀的固体分散体（熔点高的载体）（熔点高的载体）3.溶剂溶剂-熔融法熔融法药物药物 +溶剂溶剂 溶解溶解+熔融的载体熔融的载体混合混合骤冷固化骤冷固化（小剂量液体药物）（少量）（小剂量液体药物）（少量）4.溶剂溶剂-喷雾（冷冻）干燥法
5、喷雾（冷冻）干燥法 药物药物+载体载体+溶剂溶剂溶解溶解喷雾干燥喷雾干燥5.溶剂溶剂-冷冻干燥法冷冻干燥法药物药物+载体载体+溶剂溶剂溶解溶解冷冻干燥冷冻干燥6.研磨法研磨法药物药物 +载体载体 研磨研磨 固体分散体固体分散体（小剂量药物）（小剂量药物）（降低药物的粒度，药物与载体氢键结合）（降低药物的粒度，药物与载体氢键结合）（四）（四）固体分散体的类型固体分散体的类型1.简单低共熔混合物（熔融法易得）简单低共熔混合物（熔融法易得）2.固体溶液（熔融法可得）固体溶液（熔融法可得）3.共沉淀物（溶剂法易得）共沉淀物（溶剂法易得）（五）（五）固体分散体的物象鉴定固体分散体的物象鉴定1.溶解度及溶
6、出速率；溶解度及溶出速率；2.热分析法；热分析法；3.X射线衍射法；射线衍射法；4.红外光谱法；红外光谱法；5.核磁共振法核磁共振法 布洛芬、PVP及其共沉淀物的DSC曲线1为布洛芬；2为PVP；3为布洛芬-PVP共沉淀物 硝苯地平-PVPK30固体分散体的X-衍射图a)硝苯地平，b)PVPK30，c)硝苯地平与PVPK30的物理混合物，d)硝苯地平固体分散体（六）、固体分散体的速效与缓释原理（六）、固体分散体的速效与缓释原理1、速效原理、速效原理 药物的分散状态：药物的分散状态：(1)分子状态分散分子状态分散(2)胶体、无定型、微晶胶体、无定型、微晶药物溶出速度：分子状态分散药物溶出速度：分
7、子状态分散胶体、无定型胶体、无定型微晶微晶 载体材料对药物溶出的促进作用载体材料对药物溶出的促进作用(1)载体材料提高药物的可润湿性载体材料提高药物的可润湿性 可溶性载体可溶性载体PVP、PEG(2)载体材料保证了药物的高度分散性载体材料保证了药物的高度分散性(3)载体材料对药物有抑晶性载体材料对药物有抑晶性2、缓释原理缓释原理疏水性、脂质类载体材料形成网状骨架结构减缓药物溶出和释放疏水性、脂质类载体材料形成网状骨架结构减缓药物溶出和释放二、二、包合技术包合技术包合技术包合技术是指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成是指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包包合物合物（incl
8、usion compound)的技术。的技术。包合物包合物主分子主分子host包合材料包合材料客分子客分子guest药物药物溶解度、稳定性、生物利用度提高，溶解度、稳定性、生物利用度提高，刺激性、毒副作用降低刺激性、毒副作用降低液体药物粉末化，不良气味被掩盖液体药物粉末化，不良气味被掩盖释放速率可调节释放速率可调节药物要求药物要求：原子数：原子数5；稠环数；稠环数5；MW100400；熔点；熔点250C 溶解度溶解度1g），），需服用很大剂量，不方便。需服用很大剂量，不方便。2.半衰期很短（半衰期很短（24h）（）（安定例外）。安定例外）。3.治疗窗很小的药物，需精密调节剂量，易出危险。治疗窗
9、很小的药物，需精密调节剂量，易出危险。4.不溶于胃肠道内或不能有效吸收的药物，吸收受溶出限制不溶于胃肠道内或不能有效吸收的药物，吸收受溶出限制，吸收少。，吸收少。5.具有特定吸收部位的药物。（维生素具有特定吸收部位的药物。（维生素B2），），吸收不完全。吸收不完全。6.抗生素类药物，抗菌效果依赖于峰浓度。抗生素类药物，抗菌效果依赖于峰浓度。（五）常见的缓控释制剂（五）常见的缓控释制剂1.抗心律失常药抗心律失常药Anti-arrhythmia2.抗心绞痛药抗心绞痛药Anti-angina cordis3.抗高血压药抗高血压药Anti-hypertensive agent4.抗哮喘药抗哮喘药Ant
10、i-asthmatic agent5.Antihistamine,anti-allergic agent抗组织胺药抗组织胺药6.Antipyretic and analgesic解热镇痛解热镇痛7.抗癫痫药抗癫痫药Anti-epileptic,anti-wnvulsant8.抗溃疡药抗溃疡药Anti-ulcerative9.Potassium chloride,Ferrous sulfate 10.Hormone激素（慎用）激素（慎用）泼尼松等不能做成缓释剂，会导致机体内器官萎缩泼尼松等不能做成缓释剂，会导致机体内器官萎缩11.Anti-blotic抗生素（慎用）抗生素（慎用）抗菌类药物，由于
11、其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成缓控释制剂抗菌类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成缓控释制剂12.Anti-depressant抗忧郁药抗忧郁药Anti-psychotic抗精神失常药抗精神失常药Lithium carbonate Li2CO3抗躁狂抗躁狂（六）（六）缓释、控释制剂释药原理和方法缓释、控释制剂释药原理和方法1、溶出原理溶出原理Noyes-Whitney溶出速度公式：溶出速度公式：dc/dt=S D(Cs-C)/Vh 制成溶解度小的盐或酯（如青霉素普鲁卡因盐或二苄基乙二胺盐、睾丸制成溶解度小的盐或酯（如青霉素普鲁卡因盐或二苄基乙二胺盐、睾丸素丙酸酯或庚酸酯等）
12、素丙酸酯或庚酸酯等）与高分子化合物生成难溶性盐（如与高分子化合物生成难溶性盐（如N-甲基阿托品鞣酸盐等、鱼精蛋白锌甲基阿托品鞣酸盐等、鱼精蛋白锌胰岛素、海藻酸与毛果芸香碱的盐（眼用）等）胰岛素、海藻酸与毛果芸香碱的盐（眼用）等）控制粒子大小（粒子大小适当增大）控制粒子大小（粒子大小适当增大）将药物包藏于溶蚀性骨架中（脂肪、蜡类为基质，释放速度与脂肪酸酯将药物包藏于溶蚀性骨架中（脂肪、蜡类为基质，释放速度与脂肪酸酯被水解的难易有关）被水解的难易有关）将药物包藏于亲水性高分子骨架中（亲水性高分子材料为骨架制成片剂将药物包藏于亲水性高分子骨架中（亲水性高分子材料为骨架制成片剂，高分子材料吸水膨胀形成
13、凝胶层，药物通过凝胶层扩散到表面而溶于体，高分子材料吸水膨胀形成凝胶层，药物通过凝胶层扩散到表面而溶于体液中）液中）2、扩散原理、扩散原理Ficks扩散第一定律：扩散第一定律：dM/dt=A D K C/L 包衣包衣:（1）水不溶性膜材包衣（如乙基纤维素包衣的微囊或小丸）水不溶性膜材包衣（如乙基纤维素包衣的微囊或小丸）（2）包衣膜中含有部分水溶性聚合物（如乙基纤维素（不溶）与甲基纤维素）包衣膜中含有部分水溶性聚合物（如乙基纤维素（不溶）与甲基纤维素（可溶）混合包衣，药物从水溶性材料溶解形成的小孔中扩散）（可溶）混合包衣，药物从水溶性材料溶解形成的小孔中扩散）水不溶性骨架片水不溶性骨架片(骨架形
14、成弯曲的孔道，药物从孔道中扩散，释放符合骨架形成弯曲的孔道，药物从孔道中扩散，释放符合Higuchi方程方程)增加粘度以减少扩散速率（注射剂、液体药剂）增加粘度以减少扩散速率（注射剂、液体药剂）制成微囊（微囊膜的厚度、微孔的孔径及弯曲度等决定药物的释放速率）制成微囊（微囊膜的厚度、微孔的孔径及弯曲度等决定药物的释放速率）制成植入剂（不溶性药物埋植给药）制成植入剂（不溶性药物埋植给药）制成药树脂（解离型药物）制成药树脂（解离型药物）制成乳剂（水溶性药物制成制成乳剂（水溶性药物制成w/o乳剂）乳剂）3、溶蚀与扩散、溶出结合、溶蚀与扩散、溶出结合4、渗透压原理、渗透压原理（零级释药，均匀恒速，与（零
15、级释药，均匀恒速，与pH无关）无关）5、离子交换作用、离子交换作用（七）、（七）、缓释、控释制剂的设计缓释、控释制剂的设计1、影响口服缓释、控释制剂的设计的因素、影响口服缓释、控释制剂的设计的因素理化因素：理化因素：剂量大小剂量大小 pKa、解离度、水溶性解离度、水溶性 分配系数分配系数 稳定性稳定性2.设计要求设计要求1）生物利用度：为普通制剂的）生物利用度：为普通制剂的80%-120%，（胃与小肠吸收），（胃与小肠吸收）12小时，小时，（大肠也吸收）（大肠也吸收）24小时服一次。小时服一次。2）峰浓度）峰浓度(Cmax)与谷浓度与谷浓度(Cmin)之比小于或等于普通制剂，即波动百分之比小于
16、或等于普通制剂，即波动百分数要小。（半衰期短、治疗指数窄的药物）数要小。（半衰期短、治疗指数窄的药物）12小时服一次，（半衰期长、小时服一次，（半衰期长、治疗指数宽的药物）治疗指数宽的药物）24小时服一次。小时服一次。生物因素：生物因素：生物半衰期生物半衰期 吸收吸收 代谢代谢（八）、缓释、控释制剂的处方和制备工艺（八）、缓释、控释制剂的处方和制备工艺1、骨架型缓释、控释制剂、骨架型缓释、控释制剂骨架型制剂是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制骨架型制剂是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成片状、小粒或其它形式的制剂。成片状、小粒或其它形式的制剂。（1）凝
17、胶骨架片凝胶骨架片亲水性聚合物遇水或消化液后，骨架膨胀，形成凝胶屏障而控制药物的溶出亲水性聚合物遇水或消化液后，骨架膨胀，形成凝胶屏障而控制药物的溶出速度，达到缓释或控释的作用。速度，达到缓释或控释的作用。遇水形成凝胶后，药物可通过凝胶层扩散释遇水形成凝胶后，药物可通过凝胶层扩散释放，也可随着凝胶层的逐步溶蚀而释放。凝胶全部溶完，药物全部释放，生放，也可随着凝胶层的逐步溶蚀而释放。凝胶全部溶完，药物全部释放，生物利用度高。物利用度高。常用材料：常用材料：天然胶：海藻酸钠、琼脂、西黄耆胶等、果胶、角叉菜胶、瓜耳树胶、刺槐天然胶：海藻酸钠、琼脂、西黄耆胶等、果胶、角叉菜胶、瓜耳树胶、刺槐豆胶豆胶纤
18、维素衍生物：纤维素衍生物：MCMC、HECHEC、HPMCHPMC（4000cps4000cps）、）、羧甲基纤维素钠（羧甲基纤维素钠（CMCCMCNaNa）非纤维素多糖：壳多糖、半乳糖甘露聚糖非纤维素多糖：壳多糖、半乳糖甘露聚糖丙烯酸树脂、聚乙烯醇（丙烯酸树脂、聚乙烯醇（PVAPVA）、）、聚羧乙烯等聚羧乙烯等影响药物从骨架中释放的因素：影响药物从骨架中释放的因素：聚合物的用量、类型、粒径，片剂的大小聚合物的用量、类型、粒径，片剂的大小、形状、压片力，药物的溶解度，制粒方法等。、形状、压片力，药物的溶解度，制粒方法等。（2）蜡质骨架片蜡质骨架片是蜡质、脂肪酸及其酯等物质形成骨架，药物从骨架中
19、的释是蜡质、脂肪酸及其酯等物质形成骨架，药物从骨架中的释放是由于这些材料的逐渐溶蚀，药物通过孔道扩散与蚀解控放是由于这些材料的逐渐溶蚀，药物通过孔道扩散与蚀解控制释放。制释放。常用材料有常用材料有巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯等。聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯等。这类骨架片是通过孔道扩散与蚀解控制释放，部分药物被这类骨架片是通过孔道扩散与蚀解控制释放，部分药物被不穿透水的蜡质膜包裹。可加入表面活性剂以促进其释放。不穿透水的蜡质膜包裹。可加入表面活性剂以促进其释放。通常将巴西棕榈蜡与硬脂醇或硬脂酸结合使用。熔点过低或通常
20、将巴西棕榈蜡与硬脂醇或硬脂酸结合使用。熔点过低或太软的材料不易制成物理性能优良的片子。太软的材料不易制成物理性能优良的片子。举例：硝酸甘油缓释片举例：硝酸甘油缓释片处方：处方：硝酸甘油硝酸甘油(10%(10%乙醇溶液乙醇溶液2.952.95ml)0.26gml)0.26g硬脂酸硬脂酸 6.0 6.0g g十六醇十六醇 6.6 6.6g g聚乙烯吡咯烷酮（聚乙烯吡咯烷酮（PVPPVP）3.1g 3.1g微晶纤维素微晶纤维素 5.88 5.88g g微粉硅胶微粉硅胶 0.54 0.54g g乳糖乳糖 4.98 4.98g g滑石粉滑石粉 2.49 2.49g g硬脂酸镁硬脂酸镁 0.15 0.15
21、g g共制共制100100片片制法制法:（1 1）将）将PVPPVP溶于硝酸甘油乙醇溶液中，加入微粉硅胶混匀，加入硬溶于硝酸甘油乙醇溶液中，加入微粉硅胶混匀，加入硬脂酸与十六醇，水浴加热到脂酸与十六醇，水浴加热到6060，使熔。将微晶纤维素、乳糖、滑石粉的，使熔。将微晶纤维素、乳糖、滑石粉的均匀混合物加入上述熔化的系统中，搅拌均匀混合物加入上述熔化的系统中，搅拌1 1h h。（2 2）上述粘稠的混合物摊于盘中，室温放置上述粘稠的混合物摊于盘中，室温放置2020minmin，待成团块时，用待成团块时，用1616目目筛制粒。筛制粒。3030干燥，整粒，加入硬脂酸镁，压片。本产品干燥，整粒，加入硬脂
22、酸镁，压片。本产品1212h h释放释放76%76%。开。开始始1 1h h释放释放23%23%，以后呈匀速释放，接近零级。，以后呈匀速释放，接近零级。（3）不溶性骨架片不溶性骨架片指不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料等，这些材料与药物指不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料等，这些材料与药物混合制成片剂形成骨架。混合制成片剂形成骨架。药物宜水溶性药物宜水溶性。胃肠液渗入骨架孔隙后，药物溶。胃肠液渗入骨架孔隙后，药物溶解并通过骨架中错综复杂的极细孔径的通道，缓缓向外扩散而释放，在药解并通过骨架中错综复杂的极细孔径的通道，缓缓向外扩散而释放，在药物的整个释放过程中，骨架几乎没有改
23、变，随大便排出。物的整个释放过程中，骨架几乎没有改变，随大便排出。常用材料有常用材料有聚氯乙烯、聚乙烯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚硅氧烷、乙烯醋酸乙烯共聚物、聚硅氧烷、乙烯醋酸乙烯共聚物、聚聚丙烯酸酯、乙基纤维素等。丙烯酸酯、乙基纤维素等。此类片子有时释放不完全，大量药物包含在骨架中，大剂量的药物也不此类片子有时释放不完全，大量药物包含在骨架中，大剂量的药物也不宜制成此类骨架片，这类骨架片现应用不多。宜制成此类骨架片，这类骨架片现应用不多。例如：对乙酰氨基酚缓释片例如：对乙酰氨基酚缓释片乙酰氨基酚乙酰氨基酚 82 82kgkg硬脂酸硬脂酸 12.4 12.4kgkg10%10%的乙基纤维素乙醇溶液的
24、乙基纤维素乙醇溶液 25 25kgkg硬脂酸镁硬脂酸镁 适量适量取对乙酰氨基酚取对乙酰氨基酚8282kgkg，在搅拌下加入在搅拌下加入12.412.4kgkg硬脂酸，加热至硬脂酸，加热至50506060溶融溶融，加入，加入10%10%的乙基纤维素乙醇溶液的乙基纤维素乙醇溶液2525kgkg，搅拌搅拌10101515minmin使成团块，制粒，使成团块，制粒，35354040干燥，整粒，加入硬脂酸镁混合压片。控释限速步骤是液体穿透干燥，整粒，加入硬脂酸镁混合压片。控释限速步骤是液体穿透骨架，将药物溶解，然后从骨架的沟槽中扩散出来，故孔道扩散为限速步骨架，将药物溶解，然后从骨架的沟槽中扩散出来，故
25、孔道扩散为限速步骤，释放符合骤，释放符合HiguchiHiguchi方程。其生物利用度取决于药物与缓释聚合物的比例方程。其生物利用度取决于药物与缓释聚合物的比例，氯化钾、普鲁卡因等药物均可制成这类缓释片，氯化钾、普鲁卡因等药物均可制成这类缓释片。（4）缓释、控释颗粒（微囊）压制片缓释、控释颗粒（微囊）压制片1）不同释放速度的颗粒混合压片）不同释放速度的颗粒混合压片2）微囊压制片）微囊压制片3）小丸混合压片）小丸混合压片（5）胃内滞留片胃内滞留片胃内滞留片是指一类能滞留于胃液中延长药物释放时间，改善药物吸收，胃内滞留片是指一类能滞留于胃液中延长药物释放时间，改善药物吸收，有利于提高生物利用度的片
26、剂。目前多数口服控释或缓释片剂在其吸收部有利于提高生物利用度的片剂。目前多数口服控释或缓释片剂在其吸收部位的滞留时间仅有位的滞留时间仅有2 23 3小时，而制成胃内滞留片后可在胃内滞留时间小时，而制成胃内滞留片后可在胃内滞留时间5 56 6小时，并具有骨架释药特性从而进一步提高了某些药物的生物利用度，可小时，并具有骨架释药特性从而进一步提高了某些药物的生物利用度，可视为一种特殊的骨架片。视为一种特殊的骨架片。呋喃唑酮胃漂浮片。呋喃唑酮胃漂浮片。1 1）胃内滞留片的药物特性）胃内滞留片的药物特性药物的效能高，剂量范围小，在片剂中的比例一般为全片的药物的效能高，剂量范围小，在片剂中的比例一般为全片
27、的5 550%50%，不，不影响片剂在胃内的滞留时间；影响片剂在胃内的滞留时间；药物在酸性条件下稳定，且宜于在酸性条件下溶解吸收的药物，如美托药物在酸性条件下稳定，且宜于在酸性条件下溶解吸收的药物，如美托洛尔等；洛尔等；胃酸分泌抑制剂，如雷尼替丁；胃酸分泌抑制剂，如雷尼替丁；胃部治疗药物，如呋喃唑酮；胃部治疗药物，如呋喃唑酮；在小肠上部特定吸收部位的药物，如在小肠上部特定吸收部位的药物，如VBVB2 2；半衰期短，一般缓释口服制剂不能满足缓释时。半衰期短，一般缓释口服制剂不能满足缓释时。2 2）骨架材料）骨架材料亲水胶体骨架材料：亲水胶体骨架材料：HPMCHPMC、ECEC、PVPPVP、PV
28、APVA等。为提高滞留能力等。为提高滞留能力,加入疏水加入疏水性而相对密度小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类。性而相对密度小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类。（6）生物黏附片生物黏附片：由具有生物黏附性的聚合物与药物混合组成片芯，然：由具有生物黏附性的聚合物与药物混合组成片芯，然后由此聚合物围成外围，再加覆盖层而成。加强药物与黏膜接触的紧密性后由此聚合物围成外围，再加覆盖层而成。加强药物与黏膜接触的紧密性及持续性。普萘洛尔生物黏附片。及持续性。普萘洛尔生物黏附片。（7）骨架型小丸骨架型小丸：三种骨架类型与骨架片类型相同。：三种骨架类型与骨架片类型相同。2、膜控型缓释、控释制剂、膜控型缓释、控释
29、制剂(包衣技术包衣技术)（1 1）常用缓释包衣材料常用缓释包衣材料乙基纤维素（乙基纤维素（Ethyl celluloseEthyl cellulose）聚丙烯酸树脂（聚丙烯酸树脂（polyacylic resinpolyacylic resin）：）：本品具有各种溶解性能的类型的本品具有各种溶解性能的类型的产品，如胃溶型的、肠溶型的和不溶型的，均能包衣成膜。产品，如胃溶型的、肠溶型的和不溶型的，均能包衣成膜。代表性产品有代表性产品有RohmRohm公司（罗姆）生产的公司（罗姆）生产的EudragitEudragit 优特奇优特奇肠溶型肠溶型:I I号为号为(pH6pH6以上以上)，IIII号为
30、号为(pH6pH6以上以上),),IIIIII号号(pH7pH7以上以上)醋酸纤维素（醋酸纤维素（cellulose acetatecellulose acetate）肠溶材料肠溶材料 虫胶、玉米朊、邻苯二甲酸酞酸酯（虫胶、玉米朊、邻苯二甲酸酞酸酯（CAPCAP）、Eudragit LEudragit L和和S S、聚醋聚醋酸乙烯苯二甲酸酯（酸乙烯苯二甲酸酯（polyvinyl acetate phthalate,PVAPpolyvinyl acetate phthalate,PVAP）、）、邻苯二邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯（甲酸羟丙甲纤维素酯（hydroxypropyl methylcellu
31、lose phthalate,hydroxypropyl methylcellulose phthalate,H P M C PH P M C P）、）、琥 珀 酸 醋 酸 羟 丙 甲 基 纤 维 素（琥 珀 酸 醋 酸 羟 丙 甲 基 纤 维 素（h y d r o x y p r o p y l h y d r o x y p r o p y l methylcellulose acetate succinate,HPMCASmethylcellulose acetate succinate,HPMCAS）。）。硅酮弹性体（硅酮弹性体（silicone elastomersilicone
32、elastomer硅橡胶）硅橡胶）交联海藻酸盐：海藻酸钠交联海藻酸盐：海藻酸钠+氯化钙氯化钙海藻酸钙海藻酸钙（2）包衣膜的处方组成包衣膜的处方组成包衣成膜材料：形成具有一定渗透性和机械强度的衣膜包衣成膜材料：形成具有一定渗透性和机械强度的衣膜增塑性：水溶性增塑剂，脂溶性增塑剂，一般增塑剂的量是被增塑材料的增塑性：水溶性增塑剂，脂溶性增塑剂，一般增塑剂的量是被增塑材料的101030%30%（g/gg/g）。）。溶剂（或分散介质）：有机溶剂、水溶剂（或分散介质）：有机溶剂、水致孔剂：水溶性物质，不溶性固体等致孔剂：水溶性物质，不溶性固体等抗粘剂：滑石粉、硬脂酸镁、抗粘剂：滑石粉、硬脂酸镁、SiOS
33、iO2 2、TiOTiO2 2等，抗粘剂的用量一般为包衣液体等，抗粘剂的用量一般为包衣液体积的积的1%1%3%3%。着色剂、避光剂、消泡剂常用二甲基硅油着色剂、避光剂、消泡剂常用二甲基硅油其他：稳定剂如十二烷基硫酸钠其他：稳定剂如十二烷基硫酸钠（3）种类种类微孔膜包衣片微孔膜包衣片不溶性聚合物（醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯不溶性聚合物（醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙稀醋酸乙烯共聚物、聚丙稀酸树脂）等为包衣材料，加入致孔剂（如酸树脂）等为包衣材料，加入致孔剂（如PEG、PVP、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、糖、盐等水溶性物质，或水不溶性粉末如滑石粉、二氧化硅，或药物等）糖、
34、盐等水溶性物质，或水不溶性粉末如滑石粉、二氧化硅，或药物等）一般也可加入增塑剂（如蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯）在片剂上包衣。一般也可加入增塑剂（如蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯）在片剂上包衣。膜控释小片：药物与辅料用常规方法制粒，压成膜控释小片：药物与辅料用常规方法制粒，压成3mm小片，小片，用缓释膜包衣后装入硬胶囊。用缓释膜包衣后装入硬胶囊。肠溶膜控释片：药物片芯外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层肠溶膜控释片：药物片芯外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层膜控释小丸：由丸芯与芯外包裹的控释薄膜衣两部分组成。膜控释小丸：由丸芯与芯外包裹的控释薄膜衣两部分组成。渗透泵片：渗透泵片：利用渗透压原理可制成口服渗透泵片和
35、渗透植入剂，它们均利用渗透压原理可制成口服渗透泵片和渗透植入剂，它们均能在体内均匀恒速地释放药物。美国能在体内均匀恒速地释放药物。美国AlzaAlza公司首先开发了渗公司首先开发了渗透泵片，并于透泵片，并于19701970年有产品上市，称为年有产品上市，称为OROSOROS。渗透泵片在体渗透泵片在体内释药的最大的特点，除均匀恒速外，其释药速率不受胃肠内释药的最大的特点，除均匀恒速外，其释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、道可变因素如蠕动、pHpH、胃排空时间的影响，是迄今为止口胃排空时间的影响，是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。服控释制剂中最为理想的一种。例如例如:维拉帕米滲透泵片维拉帕米
36、渗透泵片（单室，维拉帕米滲透泵片维拉帕米渗透泵片（单室，1 1日日1212次）（水溶性次）（水溶性白色结晶性粉末），钙通道阻滞剂，用于治疗心律失常和心绞痛白色结晶性粉末），钙通道阻滞剂，用于治疗心律失常和心绞痛 片芯处方：片芯处方：药物药物 盐酸维拉帕米（盐酸维拉帕米（4040目）目）2850 2850g g渗透压活性物质渗透压活性物质 甘露醇（甘露醇（4040目）目）2850 2850g g促渗透聚合物促渗透聚合物 聚环氧乙烷（聚环氧乙烷（4040目，目，M Mr r500500万）万）60 60g g粘合剂粘合剂 聚乙烯吡咯烷酮聚乙烯吡咯烷酮 120 120g g黏合剂溶剂黏合剂溶剂 乙醇
37、乙醇 1930 1930mlml润滑剂润滑剂 硬脂酸硬脂酸 115 115g g包衣液处方（用于每片含包衣液处方（用于每片含120120mgmg的片芯）的片芯）醋酸纤维素（乙酰基值醋酸纤维素（乙酰基值39.8%39.8%）147.25 147.25g g 醋酸纤维素醋酸纤维素(乙酰基值乙酰基值32%32%）17.75 17.75g g 羟丙基纤维素羟丙基纤维素 22.5 22.5g g 聚乙二醇聚乙二醇3350 4.53350 4.5g g 二氯甲烷二氯甲烷 1755 1755mlml 甲醇甲醇 735 735ml ml 制备工艺制备工艺制片：片芯制备：将前三种组合置于混合器中混合制片：片芯制
38、备：将前三种组合置于混合器中混合5 5minmin；将将PVPPVP溶于乙醇中，缓缓加至上述混合组分中，搅拌溶于乙醇中，缓缓加至上述混合组分中，搅拌2020minmin，过过1010目筛制粒，于目筛制粒，于5050干燥干燥1818hrhr，经经1010目筛整粒后，加入硬脂酸混目筛整粒后，加入硬脂酸混匀，压片。匀，压片。包衣：用空气悬浮包衣技术包衣，进液速率为包衣：用空气悬浮包衣技术包衣，进液速率为2020ml/minml/min，包至包至每个片芯上的衣膜增重为每个片芯上的衣膜增重为15.615.6mgmg，将包衣片置将包衣片置RH50%RH50%，5050的的环境中，存放环境中，存放45455
39、050小时，再在小时，再在5050干燥箱中干燥干燥箱中干燥20202525hrhr。打孔：在包衣片上，于片剂上下两面对称处打一释药小孔，孔打孔：在包衣片上，于片剂上下两面对称处打一释药小孔，孔径为径为254254 m m，释药速率：释药速率：7.17.17.77.7mg/hrmg/hr，释药持续时间释药持续时间17.817.820.220.2hrhr。口服定时制剂（口服定时制剂（Time-controlled drug delivery system,TCDDS）口服定时给药系统口服定时给药系统的设计是基于的设计是基于时间药理学时间药理学和和时辰药物动力学时辰药物动力学的原理，的原理，由于这种
40、制剂的药物释放能够在特定的时间释放计算的剂量，因此，这由于这种制剂的药物释放能够在特定的时间释放计算的剂量，因此，这种给药制剂也叫做生物钟（种给药制剂也叫做生物钟（Time Clock），），或或脉冲式给药制剂脉冲式给药制剂。疾病的昼夜波动疾病的昼夜波动：心脏病的发作多在早晨：心脏病的发作多在早晨58点钟出现，脑梗死和急性点钟出现，脑梗死和急性心肌缺血也多发生在清晨；哮喘病和其它一些呼吸道疾病的发作多发生心肌缺血也多发生在清晨；哮喘病和其它一些呼吸道疾病的发作多发生在深夜至黎明前这段时间；一些细菌感染多发生在上午，而病毒性的感在深夜至黎明前这段时间；一些细菌感染多发生在上午，而病毒性的感染则多
41、发生在下午。染则多发生在下午。优点优点：药物一般在小肠或结肠释放，可避免肝脏首过作用，提高药物生：药物一般在小肠或结肠释放，可避免肝脏首过作用，提高药物生物利用度；减少给药次数，提高病人的依从性；在疾病发作时才释放，物利用度；减少给药次数，提高病人的依从性；在疾病发作时才释放，可避免机体因长时间处于高浓度药物而产生耐药性。可避免机体因长时间处于高浓度药物而产生耐药性。药物要求药物要求：发作有节律性、而且不需长时间维持体内恒定药物浓度，：发作有节律性、而且不需长时间维持体内恒定药物浓度，如治疗局部缺血心脏疾病的抗心绞痛和抗心率不齐药物、抗哮喘的支气如治疗局部缺血心脏疾病的抗心绞痛和抗心率不齐药物
42、、抗哮喘的支气管扩张药物以及抗震颤药物等管扩张药物以及抗震颤药物等制备技术：制备技术：利用包衣层控制脉冲释药的时间利用包衣层控制脉冲释药的时间 制剂包括两个部分，一是含活性药物成分的制剂核心，此丸芯可以是片剂制剂包括两个部分，一是含活性药物成分的制剂核心，此丸芯可以是片剂或微丸；二是包衣层，可以是一层或多层，这个衣层可阻滞药物从核心中释或微丸；二是包衣层，可以是一层或多层，这个衣层可阻滞药物从核心中释放，脉冲释药时间由衣层厚度来决定放，脉冲释药时间由衣层厚度来决定（1）由衣膜的溶蚀或膨胀控制脉冲释药时间）由衣膜的溶蚀或膨胀控制脉冲释药时间衣层主要由衣层主要由HPMC等可膨胀聚合物构成，还可含有
43、高聚糖类化合物如凝胶等可膨胀聚合物构成，还可含有高聚糖类化合物如凝胶、蔗糖、聚乙二酵等可渗透性材料。药物释放分别受衣层溶蚀和药物通过凝、蔗糖、聚乙二酵等可渗透性材料。药物释放分别受衣层溶蚀和药物通过凝胶层的扩散率所控制胶层的扩散率所控制 （2）由衣膜的破裂控制脉冲释药时间）由衣膜的破裂控制脉冲释药时间 1.衣膜由透水性差的材料如乙基纤维素（衣膜由透水性差的材料如乙基纤维素（EC）、）、聚氯乙烯等构成聚氯乙烯等构成。一层衣。一层衣膜的脉冲制剂，其片心或丸心中含崩解剂；有二层衣膜的，其内衣层为可膨膜的脉冲制剂，其片心或丸心中含崩解剂；有二层衣膜的，其内衣层为可膨胀型聚合物组成的膨胀层。崩解剂或可膨
44、胀聚合物吸水后产生膨胀力，便衣胀型聚合物组成的膨胀层。崩解剂或可膨胀聚合物吸水后产生膨胀力，便衣膜破裂膜破裂。如硝酸异山梨酯脉冲控释微丸，选用的是低取代羟丙基纤维素（。如硝酸异山梨酯脉冲控释微丸，选用的是低取代羟丙基纤维素（L-HPC）作为内衣层，作为内衣层，EC作为外层控释膜材料作为外层控释膜材料（3）由衣膜的）由衣膜的pH敏感性控制释药时间敏感性控制释药时间 用用pH敏感型聚合物如敏感型聚合物如Eudragit系列的聚合物作为包衣材料。系列的聚合物作为包衣材料。（4）由衣膜的渗透性控制释药时间）由衣膜的渗透性控制释药时间 衣膜由衣膜由pH不依赖性低渗透型的聚合物如不依赖性低渗透型的聚合物如
45、Eudragit RS组成，丸心中含有机酸组成，丸心中含有机酸和药物和药物 2.利用与衣层无关的渗透泵机制控制脉冲释药的时间利用与衣层无关的渗透泵机制控制脉冲释药的时间 塞尔公司开发的维拉帕米渗透泵制剂采用了这种方法，是第一个也是唯一的塞尔公司开发的维拉帕米渗透泵制剂采用了这种方法，是第一个也是唯一的高血压和心绞痛的时辰治疗药物制剂。病人睡前口服，药物于服用高血压和心绞痛的时辰治疗药物制剂。病人睡前口服，药物于服用5小时后开小时后开始释放。这种渗透泵片的基本组成有片心、半渗透膜包衣和释药小孔始释放。这种渗透泵片的基本组成有片心、半渗透膜包衣和释药小孔3部分。部分。3.利用亲水凝胶溶胀产生的力控
46、制脉冲释药的时间利用亲水凝胶溶胀产生的力控制脉冲释药的时间 塞尔公司开发的另一种带水溶性凝胶塞的胶囊（塞尔公司开发的另一种带水溶性凝胶塞的胶囊（Pulsincap），），可以在服用后可以在服用后某一特定时间或在胃肠道的特殊部位释放。某一特定时间或在胃肠道的特殊部位释放。Pulsincap胶囊有一个水不溶性的胶囊有一个水不溶性的胶囊体，并在胶囊径口上带有一枚水溶性凝胶塞，水溶性盖套在胶囊体上，胶囊体，并在胶囊径口上带有一枚水溶性凝胶塞，水溶性盖套在胶囊体上，此盖溶于胃液或肠液后使凝胶塞暴露，吸水膨胀后产生外推力。在一特定时此盖溶于胃液或肠液后使凝胶塞暴露，吸水膨胀后产生外推力。在一特定时间后，胶
47、囊体再也容不下凝胶塞了于是凝胶塞从囊体中脱离，释放出囊体间后，胶囊体再也容不下凝胶塞了于是凝胶塞从囊体中脱离，释放出囊体中的内容物。中的内容物。脉冲释药胶囊的结构示意图 4.利用外界刺激控制脉冲释药的时间利用外界刺激控制脉冲释药的时间（1）电化学控制脉冲式给药系统）电化学控制脉冲式给药系统（2）热控制脉冲式给药系统：利用热敏凝胶（）热控制脉冲式给药系统：利用热敏凝胶（N-异丙基异丙基丙烯酰胺和烷基甲基丙烯酸的共聚物）制成丙烯酰胺和烷基甲基丙烯酸的共聚物）制成 （3）其它类刺激控制脉冲式给药系统）其它类刺激控制脉冲式给药系统 口服定位制剂口服定位制剂 口服后依靠胃肠道的环境或剂型自身的特性，能滞
48、留在胃肠道某口服后依靠胃肠道的环境或剂型自身的特性，能滞留在胃肠道某个特定的部位。目前研究最多的是胃内滞留给药剂型（个特定的部位。目前研究最多的是胃内滞留给药剂型（Gastric retention dosage-forms）和结肠定位给药系统（和结肠定位给药系统（Colon targeting drug delivery system）。）。优点：（优点：（1）药物在靶器官部位的吸收增多，生物利用度提高；）药物在靶器官部位的吸收增多，生物利用度提高；（2）靶位药物浓度高，疗效提高，同时避免药物对非病变部）靶位药物浓度高，疗效提高，同时避免药物对非病变部位的毒副作用；（位的毒副作用；（3）降低
49、个体差异造成的药物吸收波动。）降低个体差异造成的药物吸收波动。胃内滞留给药制剂胃内滞留给药制剂 胃的生理特点胃的生理特点 运动方式包括紧张性收缩和蠕动运动运动方式包括紧张性收缩和蠕动运动，食物在胃内的滞留时，食物在胃内的滞留时间与其物理特性以及所含的能量有关间与其物理特性以及所含的能量有关 2.胃内滞留制剂的分类胃内滞留制剂的分类 （a）利用剂型的低密度，通过胃内漂浮实现胃利用剂型的低密度，通过胃内漂浮实现胃内滞留的制剂；（内滞留的制剂；（b）利用剂型的高密度让其沉利用剂型的高密度让其沉于胃底部，达到胃内滞留（于胃底部，达到胃内滞留（c）通过胃内膨胀使通过胃内膨胀使剂型的体积大于幽门来实现胃内
50、滞留的制剂；剂型的体积大于幽门来实现胃内滞留的制剂；（d）利用剂型与胃壁的黏附作用通过胃内黏附利用剂型与胃壁的黏附作用通过胃内黏附实现滞留的制剂；（实现滞留的制剂；（e）在制剂中加入磁响应材在制剂中加入磁响应材料，通过体外磁力作用来实现胃内滞留制剂；料，通过体外磁力作用来实现胃内滞留制剂；（f）同时服用延缓胃排空的辅料或药物，延长同时服用延缓胃排空的辅料或药物，延长剂型在胃内的滞留时间剂型在胃内的滞留时间 3、适用性、适用性 药物效能高、剂量小，含量一般为片重的药物效能高、剂量小，含量一般为片重的550在酸性条件下稳定且易溶解吸收的药物，如美托格在酸性条件下稳定且易溶解吸收的药物，如美托格尔、
