1、第二章第二章 新药的发现研究新药的发现研究 Basic Principles of Drug Design 新药创制新药创制引言引言（IntroductionIntroduction）设计和发现新药为创制新药提供基础研究是设计和发现新药为创制新药提供基础研究是药物化学的根本任务。药物化学的根本任务。药物分子设计药物分子设计（Molecular drug designMolecular drug design）l药物分子设计是指通过科学的构思和理论的规药物分子设计是指通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体（划，构建具有预期药理活性的新化学实体（new new chemist
2、ry entitieschemistry entities，NCENCE）的分子操作。）的分子操作。新药分子设计的四要素新药分子设计的四要素 l（一）（一）药物作用靶点的确定药物作用靶点的确定l（二）（二）活性评价系统的建立活性评价系统的建立l （三）（三）先导化合物先导化合物的发现的发现l （四）（四）先导化合物先导化合物的优化的优化 药物化学内容药物化学内容药理学范畴药理学范畴17 MARCH 2000 VOL 287 SCIENCE,1960治疗药物的作用靶点治疗药物的作用靶点DNA 2%核受体 2%离子通道 5%未知 7%激素和细胞因子 1 1%酶 28%受体 4 5%治疗药物的作用靶
3、点总数治疗药物的作用靶点总数483483（一）（一）药物作用靶点的确定药物作用靶点的确定靶点的生物学特征：结合部位（与外源性或内源性小分子）结合部位（与外源性或内源性小分子）结构可发生可逆性变化，调节生理机能结构可发生可逆性变化，调节生理机能在复杂通路中起主导作用在复杂通路中起主导作用病理条件下异常表达或活性升高，表象病理条件下异常表达或活性升高，表象有内源性配基或外源性配基，其作用已被认识有内源性配基或外源性配基，其作用已被认识药药 物物 靶靶 点点l据估计人类基因组计划为我们提供了大量潜在据估计人类基因组计划为我们提供了大量潜在的的蛋白质药物靶标，其中蛋白质药物靶标，其中至少有至少有1 1
4、万个万个可以作可以作为寻找新药的靶标。为寻找新药的靶标。药物设计方法药物设计方法l以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂和拮抗剂和拮抗剂l以酶为靶点，设计酶抑制剂以酶为靶点，设计酶抑制剂l以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾和钙离子通道的激活剂（开放剂）或阻断和钙离子通道的激活剂（开放剂）或阻断剂（拮抗剂）。剂（拮抗剂）。l以核酸为靶点，反义核酸技术和核酶设计。以核酸为靶点，反义核酸技术和核酶设计。p16以受体为作用靶点以受体为作用靶点l受体：生物体的细胞膜上或细胞内的一种能选择受体：生物体的细胞膜上或细胞内的一种能选择性地
5、同相应的递质激素自体活性物质相结合，并性地同相应的递质激素自体活性物质相结合，并能产生特定效应的一种特异性的大分子物质。能产生特定效应的一种特异性的大分子物质。l受体特征：特异性，饱和性，可逆性，结构专一受体特征：特异性，饱和性，可逆性，结构专一性，立体选择性。性，立体选择性。胃上皮组织PH 7胃小凹粘液层HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶 胃内PH 1-2粘液层的厚度PH梯度碳酸氢盐分泌粘膜血流PG提供的保护作用提供的保护作用正常胃肠道的保护机制正常胃肠道的保护机制山坦（氯沙坦钾片）为山德士生产的血管紧张素山坦（氯沙坦钾片）为山德士生产的血管紧张素AT1AT1受
6、体拮抗剂。可降低血压，能改善心力衰竭，受体拮抗剂。可降低血压，能改善心力衰竭，防治防治高血压高血压并发的血管壁增厚和心肌肥厚。山坦（氯并发的血管壁增厚和心肌肥厚。山坦（氯沙坦钾片）具有肾脏保持作用，增加肾血流量、肾小沙坦钾片）具有肾脏保持作用，增加肾血流量、肾小球滤过率，增加尿液和尿钠、尿酸的排出，可减少肾球滤过率，增加尿液和尿钠、尿酸的排出，可减少肾上腺醛固酮和肾上腺素的分泌。上腺醛固酮和肾上腺素的分泌。山坦（氯沙坦钾片）可选择性地作用于山坦（氯沙坦钾片）可选择性地作用于AT1AT1受体，不受体，不影响其他激素受体或心血管中重要的离子通道的功能，影响其他激素受体或心血管中重要的离子通道的功能
7、，也不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶（激肽酶也不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶（激肽酶IIII）。）。山坦（氯沙坦钾片）山坦（氯沙坦钾片）首个首个AngAng 与与AT1AT1结合阻断剂，全面抑制结合阻断剂，全面抑制AT1AT1受体受体活性活性以酶为靶点以酶为靶点l药物以酶为作用靶点，对酶产生抑制、诱导、药物以酶为作用靶点，对酶产生抑制、诱导、激活或复活作用。此类药物多为酶抑制剂，全激活或复活作用。此类药物多为酶抑制剂，全球销量排名前球销量排名前2020位的药物，有位的药物，有50%50%是酶抑制剂。是酶抑制剂。例如奥美拉唑通过抑制胃黏膜的例如奥美拉唑通过抑制胃黏膜的H H-K-KATPA
8、TP酶，酶，抑制胃酸分泌；喹诺酮类抑制抑制胃酸分泌；喹诺酮类抑制DNADNA回旋酶，影回旋酶，影响响DNADNA合成而发挥杀菌作用；卡托普利抑制血合成而发挥杀菌作用；卡托普利抑制血管紧张素管紧张素转换酶；西咪替丁抑制肝药酶。苯转换酶；西咪替丁抑制肝药酶。苯巴比妥诱导肝药酶；解磷定使被有机磷酸酯类巴比妥诱导肝药酶；解磷定使被有机磷酸酯类所抑制的胆碱酯酶复活等。所抑制的胆碱酯酶复活等。l有些药物本身就是酶，例如胃蛋白酶、胰蛋白有些药物本身就是酶，例如胃蛋白酶、胰蛋白酶。也有一些药物是酶的底物，需经转化后发酶。也有一些药物是酶的底物，需经转化后发挥作用。例如左旋多巴通过血脑屏障后，在纹挥作用。例如左
9、旋多巴通过血脑屏障后，在纹状体中被多巴脱羧酶所代谢，代谢产物多巴胺状体中被多巴脱羧酶所代谢，代谢产物多巴胺发挥补充中枢递质的作用。磺胺类通过与对氨发挥补充中枢递质的作用。磺胺类通过与对氨苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，妨碍二氢叶酸的苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，妨碍二氢叶酸的合成，抑制细菌体内叶酸的代谢而干扰核酸的合成，抑制细菌体内叶酸的代谢而干扰核酸的合成。合成。以离子通道为靶点以离子通道为靶点l离子通道由肽链经多次往还跨膜形成的亚基组离子通道由肽链经多次往还跨膜形成的亚基组成。主要的离子通道有成。主要的离子通道有Ca2Ca2、K K、NaNa及及ClCl通道，调节细胞膜内外无机离子的分布，这通道，调
10、节细胞膜内外无机离子的分布，这些通道目前均已被克隆。通道的开放或关闭影些通道目前均已被克隆。通道的开放或关闭影响细胞内外无机离子的转运，能迅速改变细胞响细胞内外无机离子的转运，能迅速改变细胞功能，引起神经兴奋、心血管收缩或腺体分泌。功能，引起神经兴奋、心血管收缩或腺体分泌。钠离子通道钠离子通道l1 1型和型和2 2型钠通道毒素通常由型钠通道毒素通常由46-4946-49个个氨基酸氨基酸残残基组成，分子中均含基组成，分子中均含6 6个半胱氨酸并形成三对个半胱氨酸并形成三对二硫键，连接方式为二硫键，连接方式为I-VI-V，II-IVII-IV和和III-VIIII-VI。已发现有超过已发现有超过3
11、030种海葵钠通道毒素属于种海葵钠通道毒素属于1 1型，型，而在属于而在属于2 2型钠通道毒素中仅发现不到型钠通道毒素中仅发现不到1010种。种。钙离子通道钙离子通道钾离子通道钾离子通道l有些药物通过激活受体调控离子通道，例如激有些药物通过激活受体调控离子通道，例如激活活N N胆碱受体可引起胆碱受体可引起NaNa通道开放，激活通道开放，激活GABAGABA受体可引起受体可引起ClCl通道开放，激活通道开放，激活肾上腺素受肾上腺素受体可引起体可引起Ca2Ca2通道开放等。有些离子通道就通道开放等。有些离子通道就是药物的直接作用靶点，药物通过改变离子通是药物的直接作用靶点，药物通过改变离子通道的构
12、象使通道开放或关闭。例如阿米洛利阻道的构象使通道开放或关闭。例如阿米洛利阻断肾小管断肾小管NaNa通道，硝苯地平阻断通道，硝苯地平阻断Ca2Ca2通道，通道，吡那地尔激活血管平滑肌吡那地尔激活血管平滑肌K K通道等。通道等。西妥昔单抗是人鼠嵌合西妥昔单抗是人鼠嵌合IgG1IgG1单克隆抗体，作用于单克隆抗体，作用于EGFREGFR信号通路，与信号通路，与EGFREGFR的亲和性远高于其天然配体的亲和性远高于其天然配体（见图）。（见图）。以核酸为靶点以核酸为靶点l反义核酸技术核酶设计小分子与核酸相互作用反义核酸技术核酶设计小分子与核酸相互作用u Science Science 杂志杂志19981
13、998年年7 7月报道了第一个通过月报道了第一个通过FDAFDA咨询委员咨询委员会的反义药物即用于治疗会的反义药物即用于治疗AIDSAIDS病人巨细胞病毒感染的视网病人巨细胞病毒感染的视网膜炎的膜炎的fomivirsenfomivirsen （或称（或称VitraveneVitravene)，它虽需要直接注，它虽需要直接注射入眼内，但有超过其它一些抗病毒药物的优点：作用靶射入眼内，但有超过其它一些抗病毒药物的优点：作用靶点限局，仅造成轻微的不良反应，如眼内压升高和炎症，点限局，仅造成轻微的不良反应，如眼内压升高和炎症，这些不良反应一般是短暂的，并可通过局部使用甾体激素这些不良反应一般是短暂的，
14、并可通过局部使用甾体激素得到缓解。得到缓解。FomivirsenFomivirsen的上市可以说是开发反义药物的一的上市可以说是开发反义药物的一个里程碑。个里程碑。DNA DNA RNA RNA 反义RNA 阻断表达 药物设计的两个阶段 l先导化合物的发现（先导化合物的发现（lead discovery）l先导化合物的优化（先导化合物的优化（lead optimization）先导化合物（先导化合物（lead compound）简称先导物，）简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。定生理活性的化学物质。l由于先导化合物存在着
15、某些缺陷，如活性不由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对不好，药代动力学性质不合理等等，需要对其进行化学修饰，进一步优化使之发展为高其进行化学修饰，进一步优化使之发展为高效低毒的理想药物，这一过程称为效低毒的理想药物，这一过程称为先导化合先导化合物的优化物的优化。p16药物分子设计的策略基础药物分子设计的策略基础l药物分子的多样性l药物分子的互补性l药物分子的相似性第一节第一节 分子的多样性先导化合物的分子的多样性先导化合物的发现发现一、从天然药物的活性成分中获得(From Act
16、ive Component of Natural Resources)1.植物来源植物来源 青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等；为先导物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等；紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导 物，发现多西他赛等。物，发现多西他赛等。青蒿素系列OCH3HOOHHCH3HH3COOOCH3HOHHCH3HH3COOOCH3OCH3HOHHCH3HH3COOOCOCH2CH2COOH青青蒿蒿素素 蒿蒿甲甲醚醚 青青蒿蒿琥琥酯酯2.微生物来源微生物来源 美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红美伐他汀和
17、洛伐他汀，来源于青霉菌属、红 曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原还原 酶抑制剂的酶抑制剂的Lead Compound。后开发了人工合。后开发了人工合成的阿托伐他汀（成的阿托伐他汀（No.1）HOHCH3OHHOOOH3CH3CH3COHCH3OHHOOOH3CH3C美美伐伐他他汀汀1367洛洛伐伐他他汀汀3.动物来源动物来源 九肽替普罗肽（九肽替普罗肽（Teprotide,谷谷-色色-脯脯-精精-脯脯-谷谷-亮亮-脯脯-脯）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物，脯）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物，发现了血管紧张素转化酶发现了血管紧张素转化酶ACE抑制剂卡托普利，抑
18、制剂卡托普利，开创了一类新的影响重大的抗高血压药物。开创了一类新的影响重大的抗高血压药物。NOHSCOOH卡卡托托普普利利CH34.海洋生物来源海洋生物来源 海葵毒素：来自于海葵，为肽类毒素，具有强海葵毒素：来自于海葵，为肽类毒素，具有强心作用，以此为先导物，得到一些重组蛋白。心作用，以此为先导物，得到一些重组蛋白。二、组合化学二、组合化学l组合化学是近十年发展起来的化学合成的新方法，是药物化学的一个重要组成部分。l组合化学是基于一系列组建模块（building block），可能发生不同的组合方式，从而可快速合成数目巨大的化学实体，构建化合物库，配合高通量筛选（high throughput
19、 screening，HTS），在同一时间内合成数目众多、用于生物评价的群集分子，如肽类、寡核苷酸和非聚合型的有机化学分子。经典合成法和组合化学法比较经典合成法和组合化学法比较组建模块与形成化合物数量间的关系组建模块与形成化合物数量间的关系l以代数级数增加组建模块的数目，所生成的化合物数虽则成几何级数的增加。一个分子中连接的模块数模块总数为10个模块总数为100个3103106410410851051010组合化学和高通量筛选组合化学和高通量筛选三、通过随机机遇发现(From Accidentally discover)1、1929年青霉素的发现年青霉素的发现2 2、异丙肾上腺素：、异丙肾上腺
20、素：-受体激动剂，结构改造，发现受体激动剂，结构改造，发现-受体阻断剂受体阻断剂-普萘洛尔，普萘洛尔，HOHOHNOHCH3CH3OOHNHCH3CH3异异丙丙肾肾上上腺腺素素 普普萘萘洛洛尔尔结结构构改改造造四、从药物代谢产物中发现(From Metabolites)l药物在体内经过生物转化后，有些药物代谢产药物在体内经过生物转化后，有些药物代谢产物降低或失去了活性，称为物降低或失去了活性，称为代谢失活代谢失活；有些药；有些药物的代谢产物正好相反，可能使活性升高，称物的代谢产物正好相反，可能使活性升高，称为为代谢活化代谢活化。代谢活化得到的药物代谢产物，。代谢活化得到的药物代谢产物，可直接作
21、为药物使用，也可作为先导化合物，可直接作为药物使用，也可作为先导化合物，进行进一步的结构修饰和优化。进行进一步的结构修饰和优化。l例如百浪多息例如百浪多息磺胺，再以磺胺为先导物开发了磺胺，再以磺胺为先导物开发了大量的磺胺类药物。大量的磺胺类药物。H2NN=NNH2SO2NH2SO2NH2H2NSO2NHH2NNOCH3百百浪浪多多息息 体体外外无无抗抗菌菌活活性性体体内内抑抑制制葡葡萄萄球球菌菌活活性性代代谢谢产产物物-磺磺胺胺先先导导化化合合物物磺磺胺胺甲甲恶恶唑唑磺磺胺胺类类抗抗菌菌药药从代谢产物开发的新药从代谢产物开发的新药:（1）非索那定）非索那定（2）诺阿司咪唑）诺阿司咪唑（3）地氯
22、雷他定）地氯雷他定五、从临床药物的副作用或者老药新用中发(From Side-Effect or New Purpose of Medicine)l异烟肼异烟肼:抗结核药物抗结核药物,服用后情绪高涨服用后情绪高涨抑制抑制单胺氧化酶单胺氧化酶抗抑郁抗抑郁先导物先导物结构优化结构优化异异烟肼类抗抑郁药烟肼类抗抑郁药NCONHNH2NCONHNH CHCH3CH3异异烟烟肼肼（抗抗结结核核药药）单单胺胺氧氧化化酶酶抑抑制制剂剂类类抗抗抑抑郁郁药药可可抑抑制制单单胺胺氧氧化化酶酶异异丙丙烟烟肼肼（抗抗抑抑郁郁药药）l又如：又如：（1）异丙嗪异丙嗪是抗过敏药，但有严重的镇静和是抗过敏药，但有严重的镇静和
23、 安定作用，安定作用，SAR研究，发现了抗精神病研究，发现了抗精神病 药物药物氯丙嗪氯丙嗪。（2）西地那非西地那非-一种磷酸二酯酶抑制剂类药物。最初一种磷酸二酯酶抑制剂类药物。最初作为心血管疾病药物投入临床，后来发现它的副作用作为心血管疾病药物投入临床，后来发现它的副作用大于治疗作用，于是决定终止临床试验、收回药品。大于治疗作用，于是决定终止临床试验、收回药品。结果，不少试用者拒绝交回，结果，不少试用者拒绝交回，六、从药物合成的中间体中发现(From Synthetic Intermediates)l一些药物合成的中间体，由于与目的化合一些药物合成的中间体，由于与目的化合物结构上有相似性，经过
24、筛选也可发现先物结构上有相似性，经过筛选也可发现先导化合物。导化合物。l阿糖胞苷阿糖胞苷 环胞苷环胞苷(中间体中间体)l安西他滨安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体，后（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体，后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且副作用发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作用时间长，轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作用时间长，治疗各种白血病。治疗各种白血病。CHOHOOHOHCH2OHNNNHOOHOHO.HClNNNH2OHOHOHO.HClOD D-阿阿拉拉伯伯糖糖 安安西西他他滨滨 阿阿糖糖胞胞苷苷NH3.H2OMeOH第二节第二节 分子的互补性先导化合物
25、的分子的互补性先导化合物的发现发现又称：又称：基于结构的药物设计基于结构的药物设计一、分子识别l配体与受体相互作用的本质是分子识别。l分子识别是由于两个分子的多个特定的原子或基团性质的互补性和空间的适配所驱动的，这种特异性的本质是双方的互补性。l药物与受体的分子识别和相互作用，大都形成非共价键作用，与维持机体的生物大分子的空间结构的键合力在本质上是相似的（氢键、静电引力和疏水作用）。l药物和受体分子构象变化，诱导契合。二、基于受体结构的药物分子设计二、基于受体结构的药物分子设计l确定并了解受体分子的三维结构，特别是受体与配体分子形成的复合物的三维结构，是基于受体结构的分子设计的前提。l受体蛋白
26、的空间结构可用X-线晶体衍射方法、核磁共振方法、同源蛋白法以及计算化学与分子图形学结合。卡托普利卡托普利(CaptoprilCaptopril)NCCHCH2HSCH3OCOOH血管紧张素转化酶抑制剂三、反义寡核苷酸三、反义寡核苷酸l基于DNA或信使RNA(mRNA)的结构，设计寡核苷酸是药物分子设计的一种方法。lDNA双螺旋的互补性结合是通过核酸A与T、G与C之间的氢键所维持。DNA的两个重要的功能的两个重要的功能DNAmRNA细胞分裂蛋白质DNA复制复制转录转录翻译翻译反义寡核苷酸与反义寡核苷酸与mRNA结合的模式图结合的模式图AGATCCATCTAGGT反义寡核苷酸反义寡核苷酸l反义寡核
27、苷酸指基于DNA或mRNA的结构，根据核酸之间碱基互补原理，设计能与DNA或者mRNA发生特异性结合的互补链，分别阻断核酸的转录和翻译功能，从而阻断与病理过程有关的核酸或蛋白质（酶或受体）的生物合成。l许多疾病的原因是基因组的缺陷或在基因转录或翻译过程中的失常，迄今为止研究的比较清楚的是癌症和病毒性疾病。反义寡核苷酸作为药物应满足条件反义寡核苷酸作为药物应满足条件l容易合成并可大量制备；l在体内稳定，能够耐受核酸酶对它的磷酸二酯键的水解；l能够进入并停留在靶组织处；l能够穿越细胞膜；l能够与靶细胞内核酸发生作用，但不与其它生物大分子反应。反义核苷酸分子结构的要求反义核苷酸分子结构的要求l反义寡
28、核苷酸要有一定的长度，链长一般1520碱基。增加核苷酸数会通过选择性，因而降低毒副作用，但超过25个碱基的寡核苷酸难以透过细胞膜，不宜作为反义寡核苷酸。l由于寡核苷酸的磷酸二酯键很容易被核酸酶水解，可把反义寡核苷酸制成核苷酸模拟物，包括改变磷酸二酯、脱氧核糖、碱基和末端的结合物。设计反义寡核苷酸的修饰位点设计反义寡核苷酸的修饰位点O碱基OPOXOOO碱基POXOOO碱基RO天然碱基A,G,C,TX=O 天然磷酸二酯X=CH2 甲基膦酸酯X=氧烷基 磷酸三酯X=S 硫酸酯X=烷基磷酰胺酯（胺伯胺，二烷胺，吡咯烷，哌啶或吡嗪）构型聚赖氨酸或羧甲基右旋糖结合物NNNNNH2NNNNNH2NH2NNN
29、OSO4,SiO2(烷基),CH2COO,CONH,CH2CH2SCH2硫代寡核苷酸硫代寡核苷酸l5GCCCAAGCTGGCATCCGCA-3 10 20 抗炎药l5TTGCTTCCATCTTCCTCGTC-3 10 20 抗艾滋病药阿福韦生七、通过计算机辅助药物筛选寻找（By Virtual Screening）利用计算机对虚拟化合物库进行筛选有可能发现先导利用计算机对虚拟化合物库进行筛选有可能发现先导化合物。包括：化合物。包括：（1）类药筛选）类药筛选 类药五规则（类药五规则（Role of five，Lipinski规则规则）是指）是指如果一个化合物违背了下列规则中的任意两条就很难如果一
30、个化合物违背了下列规则中的任意两条就很难被生物体吸收：分子量在被生物体吸收：分子量在500以下，分配系数以下，分配系数ClogP值小于值小于5，氢键的给体不超过，氢键的给体不超过5个，氢键的接受体不超个，氢键的接受体不超过过10个。个。（2）ADMET(吸收吸收-分布分布-代谢代谢-排泄排泄-毒性毒性)（3）毒性筛选）毒性筛选（4）结构新颖性筛选）结构新颖性筛选（5）与受体对接的研究）与受体对接的研究OPOOSABCPresumption of Binding SitesABCOOOPresumption of Binding SitesEBOBR2OOR1ABCDPossible Inter
31、action of GABA Antagonists with Their Binding SitesClClON NOF3CCompound 14Lowest Energy Conformation of Compound 14Alignment of The Training Set Pharmacophore Map of Housefly GABA ReceptorPharmacophore Map of Rat GABA ReceptorHouseflyRatComparison of Housefly and Rat GABA Receptors 第四节第四节 分子的相似性分子的相
32、似性先导化合物的发现和优化先导化合物的发现和优化一、基于内源性配体分子的药物设计一、基于内源性配体分子的药物设计l一些内源性物质例如激素、维生素、神经递质等过多或过少产生时，造成异常的失衡和病理状态。它们及其代谢中间体或产物，都可以作为生物活性物质设计的出发点，对它们的结构变换，或增强原生理或生化过程，或阻断、拮抗原过程，对异常的机体功能起到调节或纠正作用。l模拟内源性分子的化学结构，通过改变分子的某些原子、基团或片断，或模仿分子的形状和性质，仍保持对受体的分子识别能力，以激活受体的作用（激动剂），或阻断受体的功能（拮抗剂）。（二）甲氨蝶呤（二）甲氨蝶呤NNNNRH2NCH2NCONHCHCH
33、2CH2COOHR1COOH12345678R R1 OH H 叶酸NH2 CH3 甲氨喋呤二氢叶酸还原酶二、过渡态类似物二、过渡态类似物l模拟过渡态的结构，并使之成为稳定的化合物，设计酶的抑制剂，是药物设计的一种重要方法。腺苷脱氨酶抑制剂的设计腺苷脱氨酶抑制剂的设计NNNH2OOHOHNNHOHNNH2NOOHOHNNHOOHHNNOOOHOHNNHOHNNHOOHOHNNHOCH2OH1,6-二氢-6-羟甲基嘌呤核苷腺苷脱氨酶NHOOHO HNNHOCH2O HHNconform ycinNHOO HNNHOCH2O HHNdeoxyconform ycin三、肽模拟物三、肽模拟物l生物活
34、性肽如激素、神经递质、细胞因子等有多种生物活性，与相应受体结合，过多或过少会引发特异生理作用。l然而肽作为药物具有许多缺点，例如口服生物利用度低；难以穿越血脑屏障；在体内易被水解失活；注射异源性肽会产生过敏反应；具有多种构象，产生副作用。l为克服这些缺点，对肽结构进行化学结构修饰，成为肽模拟物。肽模拟物肽模拟物l肽模拟物是一类能够模拟肽分子与受体或酶的相互作用，成为可激活或阻断某种生物活性的非肽、类肽或拟肽。l其特征是，用非肽或拟肽作骨架，在适宜的位置连接药效团，使得药效团的空间分布相似于肽的活性构象的药效团分布。肽的结构修饰肽的结构修饰l常用的方法是通过氨基酸的变换，限制肽的构象。l例如-碳
35、的氢原子被烷基取代，-氨基的烷基化，引入、-不饱和双键，引入或并合脂环，L-构型变成D-构型氨基酸，-氨基酸替换-氨基酸等。l骨架的改变，由于不能被水解酶识别，因而增加了代谢稳定性。糖蛋白糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂H2NNHNHONHHNHNONONHOCH3OCOOHCH3NHOCH3OOHNOCH3ONONHH2N1.51.7nm非肽类抑制剂罗昔非班IC50=0.25nmol.L-1肽类抑制剂DMP728防治血小板聚集防治血小板聚集四、生物电子等排置换四、生物电子等排置换lMe-too，me-better五、剖裂物、同系物、插烯物、合环和五、剖裂物、同系物、插烯物、合环和开
36、环开环l相似性原理的应用，还可以根据先导物的结构复杂性和要达到的目的而变换。l结构复杂的先导物可设计剖裂物。l分子大小适中的化合物则可用同系物、插烯物、合环和开环等变换。（一）剖裂物（一）剖裂物l先导物为天然产物，结构一般比较复杂，常常用剖裂方法，作分子剪切进行结构优化。镇痛药镇痛药NOHCH3OOHNCH3OHNRRCH3OHNCOOC2H5CH3吗啡 吗啡喃苯并吗啡烷 哌替啶（二）同系物（二）同系物l同系物是指分子之间的差异只是亚甲基数的不同所构成的化合物系列，这是最常见的优化方法。l烷基链的增长或缩短，会影响化合物的疏水性和立体性(尤其是含支链如叔丁基)，但对电性影响较小。l通过对同系物
37、增加或减少饱和碳原子数，改变分子的大小可以优化先导物。2-(3-烷氧基烷氧基-哌嗪基哌嗪基-)-1,2,5,6-四氢四氢-1-甲基吡甲基吡啶啶NNORNCH3l R=CH3 C4H9l亲和力Ki(mol.L-1)850 17M1受体激动剂利福喷汀（利福喷汀（RifapentineRifapentine）OH3COHOHNHROHOCH3OOHCH3COOCH3CH3CH3OHCH3CH3CH3ONNCH3NCHR=NNNCH利福喷汀（Rifapentine）Rifampine）药效增加210倍烷基碳数对药理活性影响烷基碳数对药理活性影响l同系物活性的变换随化合物类型与活性特征的不同，无固定规律
38、。肾上腺素能激动剂肾上腺素能激动剂NHR2HOHOOH R2=H 去甲肾上腺素 R2=CH3 肾上腺素 R2=i-C3H7,C(CH3)3减弱升血压受体受体有时烷基碳数的变化还会引起药理作用的翻转。（三）插烯物（三）插烯物l分子中引入双键形成插烯物。l双键的引入改变了分子的构型、构象和分子形状，生物活性会有较大的影响。l双键的加入，可认为添加了功能基，可增强生物活性。例如含双键的巴比妥药物的镇静作用强于饱和化合物，顺式苯丙烯酸具有植物生长调节作用，而无插烯的苯甲酸和饱和的苯丙酸则无此活性。插烯原理（插烯原理（Vinylogy principle）l插烯原理是：分子A-B可以制成 A-(CH=C
39、H)n-B，n1，2，3，或A、B处于苯环的邻位或对位，在电性分布上A、B基团犹如直接相连。l设计新药时根据插烯原理，有时可以得到活性相似或活性更强的药物。普鲁卡因局麻作用普鲁卡因局麻作用COOCH2CH2N(C2H5)2H2N普鲁卡因COOCH2CH2N(C2H5)2H2N插烯普鲁卡因CH=CH局麻作用局麻作用胡椒碱胡椒碱NH2OOONHROX胡椒碱抗癫痫作用桂皮酰胺类注意注意lA、B被乙烯基或共轭多烯链分开，由于空间距离的变化，有时对生物活性有较大的影响。（四）开环和闭环（四）开环和闭环l饱和链状化合物闭环成环状化合物或环状化合物开环成链状物是药物设计中常见的方法。l闭环或开环后，对分子的
40、形状，表面积和构象引起的变化，会对药代动力学有影响，也会直接或间接地影响药效学。l药效团或重要功能基的立体配置，可经合环方法将柔性的结构“固定”于特定的构象，有利于提高药理作用的特异性和确定药效构象。l链状肽环合成环肽，构象受到限制，可提高选择性作用，而且也增加了代谢稳定性。药效构象的确定药效构象的确定HOHONH(CH3)2HON(CH3)2HOHON(CH3)2OHN,N-二甲基多巴胺 3,4-环合物 4,5-环合物活性强氧氟沙星氧氟沙星NOCOOHNFNCH3OCH3氧氟沙星NOCOOHC2H5NFNH3C培氟沙星NOCOOHNFNCH3CH3OPC-7241六、药物合成的中间体六、药物
41、合成的中间体l合成天然活性物质或在药物合成的反应中，产生的中间体与目的物之间，结构往往具有相似性或相关性，或有相同的药效团配置，这时合成的中间体会呈现与终产物相似或相同的活性。（一）硫脲和肼类药物（一）硫脲和肼类药物H2NSO2NHSNN磺胺噻二唑NHNNH2SNHOCH3阿密硫脲CONHNH2异烟肼抗结核药（二）联苯双酯（二）联苯双酯（BifendateBifendate）CH3OOCH3OOOO五味子丙素OOOOCOOCH3COOCH3OCH3OCH3联苯双酯七、基于代谢转化七、基于代谢转化l机体通过生物转化反应，使药物代谢失活或代谢活化。在化学结构上原药与代谢物是具有相似性的。l在药物化
42、学上，利用代谢活化原理，设计前药；利用代谢失活，设计软药。（一）前药（一）前药l前药是将有药理活性的原药与某种化学基团、片断或分子经共价键形成暂时性键合。这样形成的新化学实体，本身无活性，到达体内的适当时刻或部位，经机体代谢作用或化学水解过程，裂解掉暂时的转运基团，生成原药，呈现药理活性。Prodrug lProdrug is refered to a pharmacologically inactive compound that is transformed by the mammalian system into an active substance by either chemica
43、l or metabolic means.lThis included both compounds that are designed to undergo a transformation in order to yield an active substance and those that were discovered by serendipity to do so.前药生成和作用模式前药生成和作用模式药物暂时转运基团化学合成体内再生药物暂时转运基团共价键前药前药的特征前药的特征 l1.原药与暂时转运基团以共价键连接，在体内可断裂，形成原药。l 2.前药无活性或活性低于原药。l 3.
44、前药或暂时转运基团无毒性。l4.前药在体内产生原药的速率是快速的，以保障原药在作用部位有足够的药物浓度，并且在体内应当尽量减少前药的直接代谢。原药分子中可形成前药的基团包括：原药分子中可形成前药的基团包括：lOHlCOOHlNH2（CONH2）lC=O 前药修饰的目的前药修饰的目的l1.增加脂溶性以提高吸收性能l2.部位特异性l3.增加药物的化学稳定性l4.消除不适宜的制剂性质l5.延长作用时间丁酰噻吗洛尔丁酰噻吗洛尔ONHC(CH3)3ORNNSNO R=H （噻吗洛尔）pKa=9.2 lgP=-0.04治疗青光眼降低眼压透过角膜的能力增加46倍R=CH3CH2CH2CO（丁酰噻吗洛尔）lg
45、P=2.08海他西林海他西林NSCH3CH3COOHOCHCO-NHNH2氨苄西林(Ampicillin)NSCH3CH3COOHONHNOCH3CH3 海他西林（hetacillin）口服生物利用度低口服生物利用度低谷酰胺左旋多巴谷酰胺左旋多巴HOHONCO(CH2)2CHCOOHHCOOHNH2谷酰胺左旋多巴肾脏中具有较高活性的谷氨酸转移酶和芳香氨基酸脱羧酶肾脏多巴胺 谷氨酸 CO2扩张肾脏血管N不同酰肼对单胺氧化酶抑制作用的组织特异性不同酰肼对单胺氧化酶抑制作用的组织特异性CONHNHCH(CH3)2化合物心肌儿茶酚胺增加脑内5-羟色胺增加比值1001001.0752503.314560
46、0.4HOOC(CH2)2CH(NH)CONHNHCH(CH3)2CH3(CH2)14CONHNHCH(CH3)2前列腺素前列腺素E2OHOHOOHO软化子宫颈使子宫成熟OHOOHOCOCH3OO前列腺素E2乙酰苯酯毛果芸香酸二酯毛果芸香酸二酯NNCH3CH3OO水解容易毛果芸香碱NNOCORCOORCH3CH3毛果芸香酸二酯降低眼压，治疗青光眼NNOHCOORCH3CH3酶促毛果芸香酸单酯氯霉素棕榈酯氯霉素棕榈酯CHCHO2NCH2OCOC15H31OHNHCOCHCl2水溶解度小，无苦味，无活性林可霉素和氯洁霉素棕榈酸酯林可霉素和氯洁霉素棕榈酸酯NCH3CHO-NHC3H7CHCHOHOH
47、OCOC15H31SCH3CH3RR=OH 林可霉素酯R=Cl 氯洁霉素酯无苦味，无活性雌二醇烯醇醚雌二醇烯醇醚(EBCO)OOO长效氟奋乃静氟奋乃静NSCH2CH2CH3CF3NNCH2CH2ORR=H 氟奋乃静长效R=COC6H13 氟奋乃静庚酸酯6.抗体导向酶催化前药（抗体导向酶催化前药（ADEPT)(Antibody-directed Enzyme Prodrug Therapy)l抗体对应于相应的抗原有高度的识别能力和特异性结合，因而将抗体作为载体与酶相连结，应显示很强的靶位特异性和选择性，把酶带到到有表面抗原的细胞和组织处。l前药在体内代谢或水解生成原药，呈现药理活性。抗体导向酶催
48、化前药抗体导向酶催化前药的原理的原理l将单克隆抗体与酶经共价键合制成偶联物，注射到含有对将单克隆抗体与酶经共价键合制成偶联物，注射到含有对应抗原的动物体内，由于单克隆抗体的导向作用，使偶联应抗原的动物体内，由于单克隆抗体的导向作用，使偶联物聚集在有表面抗原的细胞周围。经一段时间后，体内给物聚集在有表面抗原的细胞周围。经一段时间后，体内给予前药，则细胞附近的酶将前药转变为活性形式，发挥疗予前药，则细胞附近的酶将前药转变为活性形式，发挥疗效。而正常组织中，由于缺乏抗原，含酶的偶联物分布较效。而正常组织中，由于缺乏抗原，含酶的偶联物分布较少，因而前药不会被活化。少，因而前药不会被活化。药理作用前药抗
49、体导向酶催化前药抗体导向酶催化前药作用模式作用模式酶单克隆抗体对应抗原的动物注射导向表面抗原周围细胞原药偶联物偶联物抗体导向酶催化前药抗体导向酶催化前药的酶系的酶系l羧肽酶G2、羧肽酶A0、碱性磷酸酶、糖苷酶、胞嘧啶核苷脱氨酶、青霉素酰胺酶、内酰胺酶等。（1）碱性磷酸酶）碱性磷酸酶l碱性磷酸酶没有免疫原性，可以活化许多前药，它对底物结构的特异性不高。l人的碱性磷酸酶与人源性单抗偶联物，在正常组织存在会因前药水解而产生毒性。用牛小肠的碱性磷酸酶与抗体偶联，提高特异性。依托泊苷依托泊苷OOOCH3OOROCH3OOOOCH3OHHOR=H EtoposideR=PO3Na2 Etoposide p
50、hosphateN-羟基丝裂霉素羟基丝裂霉素C膦酸酯膦酸酯NOOCH3HNROOCH3NHCH2OCONH2R=H N-羟基丝裂霉素C膦酸酯R=PO3Na2 N-羟基丝裂霉素C膦酸酯（2）糖苷酶）糖苷酶OOO-OHOHOHONCH2CH2ClCH2CH2Cl+N(C4H9)4ADEPTIC50=34mol.L-1葡糖苷酶HONCH2CH2ClCH2CH2Cl对羟基苯胺氮芥对羟基苯胺氮芥ProdrugIC50=1890mol.L-1癌细胞葡糖苷酶抗体导向催化前药示意图葡糖苷酶抗体导向催化前药示意图人结肠癌细胞抗体CEA抗原-葡糖苷酶细胞毒作用S对羟基苯胺氮芥对羟基苯胺氮芥OOO-OHOHOHON
