1、 第六章第六章 药物排泄药物排泄第六章第六章 药物排泄药物排泄 第六章第六章 药物排泄药物排泄定义定义药物排泄：体内药物以原形或代谢物的形药物排泄：体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程。式通过排泄器官排出体外的过程。药物排泄过程的正常与否关系到药物在体药物排泄过程的正常与否关系到药物在体内的浓度和持续时间，从而严重影响到内的浓度和持续时间，从而严重影响到药物的作用。药物的作用。第六章第六章 药物排泄药物排泄排泄途径排泄途径肾脏排泄肾脏排泄 （主要途径）（主要途径）胆汁排泄胆汁排泄唾液排泄唾液排泄乳汁分泌乳汁分泌汗液汗液肺肺 第六章第六章 药物排泄药物排泄 第六章第六章 药物排
2、泄药物排泄肾脏排泄机制肾脏排泄机制 1 1 肾小球滤过肾小球滤过2 2 肾小管重吸收肾小管重吸收3 3 肾小管分泌肾小管分泌药物肾排泄药物肾排泄=药物滤过药物滤过+药物分泌药物分泌-药物重吸收药物重吸收 第六章第六章 药物排泄药物排泄（一）（一）肾小球滤过肾小球滤过肾小球毛细血管内血压肾小球毛细血管内血压高，管壁上微孔较大高，管壁上微孔较大(710 nm)，故除血球，故除血球和蛋白质外的一般物质和蛋白质外的一般物质均可无选择性地滤过。均可无选择性地滤过。药物以药物以膜孔扩散膜孔扩散方式滤方式滤过，滤过率较高，但过，滤过率较高，但药药物与血浆蛋白结合，则物与血浆蛋白结合，则不能滤过。不能滤过。第
3、六章第六章 药物排泄药物排泄（二）肾小管重吸收（二）肾小管重吸收大多药物从肾小管远曲小大多药物从肾小管远曲小管重吸收，分为主动与被管重吸收，分为主动与被动两种，脂溶性药，非解动两种，脂溶性药，非解离性药物吸收多。离性药物吸收多。药物大多经被动重吸收返药物大多经被动重吸收返回体内。回体内。第六章第六章 药物排泄药物排泄影响药物被动重吸收的因素影响药物被动重吸收的因素q药物的脂溶性药物的脂溶性q尿液尿液pHpHq尿量尿量 第六章第六章 药物排泄药物排泄药物的脂溶性药物的脂溶性q脂溶性脂溶性大有利于大有利于重吸收重吸收q大多药物代谢后，大多药物代谢后，水溶性大，重吸水溶性大，重吸收减少，有利于收减少
4、，有利于机体将其清除。机体将其清除。第六章第六章 药物排泄药物排泄尿液尿液pHpHq主要影响弱酸、弱碱药物的排泄主要影响弱酸、弱碱药物的排泄q通常尿液通常尿液pHpH接近接近6.36.3，可在一定范围内变化，可在一定范围内变化q弱酸性药物弱酸性药物 碱化尿液碱化尿液 加速排泄加速排泄 弱碱性药物弱碱性药物 酸化尿液酸化尿液 加速排泄加速排泄 第六章第六章 药物排泄药物排泄pHpH对磺胺类清除的影响很显著对磺胺类清除的影响很显著 尿尿pHpH值由值由5 5上升到上升到8 8，磺胺乙噻二唑在人体磺胺乙噻二唑在人体中生物半衰期由中生物半衰期由11.411.4减少到减少到4.24.2小时。小时。服用碳
5、酸氢钠后，磺服用碳酸氢钠后，磺胺乙噻二唑消除速率胺乙噻二唑消除速率是原来的是原来的2 2倍。倍。第六章第六章 药物排泄药物排泄尿量尿量尿量增加尿量增加时，药物浓度下降，时，药物浓度下降，重吸收量减少；重吸收量减少；尿量减少尿量减少时，药物浓度增加，时，药物浓度增加，重吸收量增加重吸收量增加。第六章第六章 药物排泄药物排泄尿量尿量增加，清除率增大增加，清除率增大 第六章第六章 药物排泄药物排泄尿量尿量增加，重吸收减少增加，重吸收减少 第六章第六章 药物排泄药物排泄（三）肾小管分泌（三）肾小管分泌 指药物由血管一侧通过上皮指药物由血管一侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞
6、内通过刷状膜向管腔一细胞内通过刷状膜向管腔一侧流出。侧流出。近曲小管中分别具备有机阴近曲小管中分别具备有机阴离子和有机阳离子输送系统。离子和有机阳离子输送系统。这一过程为这一过程为主动转运主动转运，逆浓，逆浓度梯度，需载体能量，有饱度梯度，需载体能量，有饱和与竞争抑制现象。和与竞争抑制现象。第六章第六章 药物排泄药物排泄阴离子转运系统阴离子转运系统 为许多有机弱酸所共同的肾分泌排泄为许多有机弱酸所共同的肾分泌排泄机制，如马尿酸、酰基氨基酸等。机制，如马尿酸、酰基氨基酸等。阳离子转运系统阳离子转运系统 为许多有机胺类化合物所拥有的肾分为许多有机胺类化合物所拥有的肾分泌排泄机制，如吗啡等。泌排泄机
7、制，如吗啡等。第六章第六章 药物排泄药物排泄（四）肾清除率（四）肾清除率概念：是指肾脏在单位时间内能将血浆中所概念：是指肾脏在单位时间内能将血浆中所含的某种物质清除出去的速率，含的某种物质清除出去的速率，ml/minml/min。清除率具有加和性：清除率具有加和性：ClClT T=ClClr r+Cl+ClNRNR 第六章第六章 药物排泄药物排泄肾清除率的计算肾清除率的计算肾排泄率肾排泄率=血浆浓度（血浆浓度（C C）肾清除率（肾清除率（ClClr r）CVU血药浓度排泄速度rCl血浆药物浓度重吸收速度分泌速度滤过速率-rCl 第六章第六章 药物排泄药物排泄 第二节第二节 药物的胆汁排泄药物的
8、胆汁排泄 第六章第六章 药物排泄药物排泄（一）胆汁清除率（一）胆汁清除率胆汁清除率胆汁清除率=血浆药物浓度胆汁药物浓度胆汁流量血浆药物浓度胆汁排泄速度成年人一昼夜约分泌胆汁成年人一昼夜约分泌胆汁800-1000ml800-1000ml。第六章第六章 药物排泄药物排泄（二）药物胆汁排泄的机制（二）药物胆汁排泄的机制1 1 被动转运被动转运 小分子药物小分子药物 小孔扩散小孔扩散 油水分配系数大油水分配系数大 脂溶性高脂溶性高 2 2 主动分泌主动分泌细胞膜类脂扩散细胞膜类脂扩散 第六章第六章 药物排泄药物排泄（三）影响药物胆汁排泄的因素（三）影响药物胆汁排泄的因素1 排泄机制的影响排泄机制的影响
9、2 水溶性的影响水溶性的影响3 分子量的影响分子量的影响 第六章第六章 药物排泄药物排泄二二 肝肠循环肝肠循环1 1 概念：经胆汁或部分胆汁排入肠的药物，概念：经胆汁或部分胆汁排入肠的药物，在肠道中又在肠道中又重新被吸收重新被吸收，经门静脉又返回肝脏，经门静脉又返回肝脏的现象，称为肝肠循环。的现象，称为肝肠循环。2 2 药物的双峰现象药物的双峰现象某些药物因肝肠循环可出现第二个血药浓度某些药物因肝肠循环可出现第二个血药浓度高峰，被称为双峰现象。高峰，被称为双峰现象。第六章第六章 药物排泄药物排泄由于药物的葡由于药物的葡萄糖醛酸结合物排萄糖醛酸结合物排泄到肠道后泄到肠道后,受到饮受到饮食和酶解过
10、程的影食和酶解过程的影响响,有的药物的血药有的药物的血药浓度有时会出现双浓度有时会出现双峰现象峰现象 第六章第六章 药物排泄药物排泄3 3 肝肠循环的意义肝肠循环的意义（1 1）对药效及毒性的影响）对药效及毒性的影响（2 2）对给药间隔及合并用药的影响）对给药间隔及合并用药的影响（3 3）对前药设计的影响）对前药设计的影响 第六章第六章 药物排泄药物排泄 第三节第三节 药物的其他排泄途径药物的其他排泄途径 第六章第六章 药物排泄药物排泄药物的其他排泄途径药物的其他排泄途径1 乳汁排泄乳汁排泄2 唾液排出唾液排出3 肺排泄肺排泄4 汗腺和毛发排泄汗腺和毛发排泄 第六章第六章 药物排泄药物排泄（一
11、）（一）乳汁排泄乳汁排泄 大多药物能从乳汁排出大多药物能从乳汁排出,并能在乳汁中并能在乳汁中测出药物浓度。测出药物浓度。一般药物在乳汁中的浓度低一般药物在乳汁中的浓度低,在乳汁在乳汁中排出量不足以引起婴儿的治疗效应。但中排出量不足以引起婴儿的治疗效应。但是是,有些药物从乳汁排出较大有些药物从乳汁排出较大,如红霉素、如红霉素、卡马西平、地西泮和巴比妥酸盐等。卡马西平、地西泮和巴比妥酸盐等。第六章第六章 药物排泄药物排泄影响影响乳汁排泄的乳汁排泄的因素因素(1)(1)药物的浓度梯度：乳汁中药物浓度与母体的血药浓药物的浓度梯度：乳汁中药物浓度与母体的血药浓度有关，未与蛋白结合的游离药物越高，药物从血
12、度有关，未与蛋白结合的游离药物越高，药物从血浆到乳汁转运的越快。浆到乳汁转运的越快。(2)(2)药物的脂溶性：乳汁中脂肪含量比血浆高，脂溶性药物的脂溶性：乳汁中脂肪含量比血浆高，脂溶性大的药物容易穿过生物膜到乳汁中。大的药物容易穿过生物膜到乳汁中。(3)(3)血浆与乳汁的血浆与乳汁的pHpH：乳汁的正常乳汁的正常pHpH范围是范围是6.4-7.66.4-7.6，比，比血浆低。通常弱酸性药物在乳汁中的浓度比其血浆血浆低。通常弱酸性药物在乳汁中的浓度比其血浆浓度低。浓度低。(4)(4)药物分子大小：分子越小，越容易转运。药物分子大小：分子越小，越容易转运。第六章第六章 药物排泄药物排泄慎用药物慎用
13、药物虽然大多数药物在乳汁中排出的药物量是小的虽然大多数药物在乳汁中排出的药物量是小的,但由于婴儿的肝、肾功能未发育完全但由于婴儿的肝、肾功能未发育完全,对药物的代对药物的代谢与排泄能力低谢与排泄能力低,有可能造成一些药物在婴儿体内有可能造成一些药物在婴儿体内累积累积,使婴儿体内的血药浓度达到具有临床意义的使婴儿体内的血药浓度达到具有临床意义的水平。水平。乳母在哺乳期应禁用或慎用一些药物乳母在哺乳期应禁用或慎用一些药物,如异烟如异烟肼、甲丙氨醋、氯霉素、氢氯噻嗪、甲硝唑、四环肼、甲丙氨醋、氯霉素、氢氯噻嗪、甲硝唑、四环素、萘啶酸等。素、萘啶酸等。如果哺乳期需要服用一些比较安全的药如果哺乳期需要服
14、用一些比较安全的药,最好最好在婴儿哺乳后或下次哺乳前在婴儿哺乳后或下次哺乳前3 34 4小时用药。小时用药。第六章第六章 药物排泄药物排泄（二）唾液排泄（二）唾液排泄p唾液中药物浓度一般低于血药浓度。唾液中药物浓度一般低于血药浓度。p一般日分泌量为一般日分泌量为1-1.5L1-1.5L，平均，平均pHpH值约为值约为6.56.5。p游离的脂溶性药物以原形在唾液与血浆之游离的脂溶性药物以原形在唾液与血浆之间形成扩散平衡，与蛋白结合的药物和非间形成扩散平衡，与蛋白结合的药物和非脂溶性药物不能进入唾液，所以药物在唾脂溶性药物不能进入唾液，所以药物在唾液中浓度液中浓度近似于近似于血浆中血浆中游离药物的
15、浓度游离药物的浓度，对于蛋白结合率高的药物，唾液中浓度比对于蛋白结合率高的药物，唾液中浓度比血浆浓度低得多。血浆浓度低得多。第六章第六章 药物排泄药物排泄（三）药物从肺部排出（三）药物从肺部排出l肺部血流量、呼吸频率、挥发性药物的溶肺部血流量、呼吸频率、挥发性药物的溶解性等会影响药物肺排泄量。解性等会影响药物肺排泄量。l水溶性差去气体水溶性差去气体NONO由肺排泄较快。由肺排泄较快。l经肺排泄的药物大多为原形，大多数具有经肺排泄的药物大多为原形，大多数具有分子量小，沸点低的特点。分子量小，沸点低的特点。（四）药物从汗腺和毛发排泄（四）药物从汗腺和毛发排泄药物有汗液排泄主要依赖于药物有汗液排泄主
16、要依赖于分子型的被动扩散分子型的被动扩散。虽。虽然排泄量很少，但对于有毒物质检测，有重要意然排泄量很少，但对于有毒物质检测，有重要意义。如微量砷汞的检测。义。如微量砷汞的检测。第六章第六章 药物排泄药物排泄第四节第四节 影响药物排泄的因素影响药物排泄的因素 第六章第六章 药物排泄药物排泄一一 、生理因素、生理因素（一）血流量的影响（一）血流量的影响l 肾血流量肾血流量增加增加，经，经肾小球滤过和肾小管主动分泌肾小球滤过和肾小管主动分泌两种两种 机制机制排泄的药物量都将随之增加排泄的药物量都将随之增加。l 肝提取率高的药物肝提取率高的药物，肝血流量，肝血流量增加增加，药物经肝，药物经肝消除加快消
17、除加快；肝提取率低的，肝血流量对肝清除率影响不大。肝提取率低的，肝血流量对肝清除率影响不大。l 主动扩散被肝细胞摄取的药物主动扩散被肝细胞摄取的药物，其胆汁排泄受，其胆汁排泄受血流量影血流量影响大响大，主动转运机制的药物作用小。，主动转运机制的药物作用小。第六章第六章 药物排泄药物排泄（二）胆汁流量的影响（二）胆汁流量的影响 胆汁流量增加，主要经胆汁排泄途径排出胆汁流量增加，主要经胆汁排泄途径排出的药物量增加。的药物量增加。（三）其他（年龄、种族、性别等）（三）其他（年龄、种族、性别等）幼儿和老年人药物消除能力低。幼儿和老年人药物消除能力低。第六章第六章 药物排泄药物排泄二、药物及其剂型因素二
18、、药物及其剂型因素（一）药物理化性质（一）药物理化性质1.分子量分子量分子量分子量500 主要经胆汁排泄主要经胆汁排泄分子量超过分子量超过5000，胆汁排泄量极少，胆汁排泄量极少 第六章第六章 药物排泄药物排泄2.2.水溶性水溶性/脂溶性脂溶性肾排泄肾排泄 脂溶性大的非解离型药物脂溶性大的非解离型药物 排泄量小排泄量小 脂溶性小的药物脂溶性小的药物 迅速排迅速排泄泄胆汁排泄胆汁排泄 极性大的药物易于排泄。极性大的药物易于排泄。第六章第六章 药物排泄药物排泄3.3.药物的药物的PKaPKa和解离状态和解离状态弱酸性药物弱酸性药物 pHpH升升高高，重吸收减少，肾清除，重吸收减少，肾清除 率率增加
19、增加弱碱性药物弱碱性药物 pHpH升升高高，重吸收增加，肾清除，重吸收增加，肾清除 率率减少减少强酸性、强碱性以及在尿液强酸性、强碱性以及在尿液pHpH范围内不解离范围内不解离的弱酸和弱碱性药物受的弱酸和弱碱性药物受pHpH影响小。影响小。第六章第六章 药物排泄药物排泄（二）药物血浆蛋白结合率的影响（二）药物血浆蛋白结合率的影响 药物和血浆蛋白结合后药物和血浆蛋白结合后不能经肾小球滤过消除，不能经肾小球滤过消除，主要依靠肾小球滤过排泄的药物量减少主要依靠肾小球滤过排泄的药物量减少，但经主，但经主动分泌机制排泄的药物量受影响小。动分泌机制排泄的药物量受影响小。通过通过扩散扩散进入肝细胞被代谢消除
20、的药物与进入肝细胞被代谢消除的药物与药物和药物和血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率成成反比反比 第六章第六章 药物排泄药物排泄（三）药物体内代谢过程及代谢产物的性质（三）药物体内代谢过程及代谢产物的性质 药物与葡萄糖醛酸、谷胱甘肽或者发生其他生物药物与葡萄糖醛酸、谷胱甘肽或者发生其他生物转化后，药物极性和水溶性增加，有利于从尿或转化后，药物极性和水溶性增加，有利于从尿或胆汁排出；胆汁排出；甲基化或乙酰化不利于排出。甲基化或乙酰化不利于排出。第六章第六章 药物排泄药物排泄（四）药物制剂因素对排泄的影响（四）药物制剂因素对排泄的影响1.1.不同剂型和给药途径对排泄的影响不同剂型和给药途径对排泄的影响 例
21、：水杨酸颗粒剂、混悬剂、溶液剂例：水杨酸颗粒剂、混悬剂、溶液剂颗粒剂中药物的硫酸结合物排泄量最多，混悬剂次颗粒剂中药物的硫酸结合物排泄量最多，混悬剂次之，溶液剂最少。之，溶液剂最少。口服给药与静脉注射给药相比，药物更大程度被口服给药与静脉注射给药相比，药物更大程度被转运至肝脏，经胆汁排泄途径排泄。转运至肝脏，经胆汁排泄途径排泄。2.2.制剂中不同药用辅料对药物排泄的影响制剂中不同药用辅料对药物排泄的影响如：吐温如：吐温8080可增加氨甲喋呤在尿液和胆汁中的排泄可增加氨甲喋呤在尿液和胆汁中的排泄量。丙二醇作为注射剂辅料时，有肾毒性，影响量。丙二醇作为注射剂辅料时，有肾毒性，影响排泄。排泄。第六章
22、第六章 药物排泄药物排泄三、疾病因素三、疾病因素（一）肾脏疾病（一）肾脏疾病肾小球滤过或主动分泌降低，会导致药物的肾排泄肾小球滤过或主动分泌降低，会导致药物的肾排泄降低。降低。（二）肝脏疾病（二）肝脏疾病如肝炎、胆汁淤积症、肝脏血管疾病等会造成胆汁如肝炎、胆汁淤积症、肝脏血管疾病等会造成胆汁排泄障碍、肝药酶功能降低、蛋白结合能力降低、排泄障碍、肝药酶功能降低、蛋白结合能力降低、门脉血流量减少，这些疾病都会降低肝清除率。门脉血流量减少，这些疾病都会降低肝清除率。第六章第六章 药物排泄药物排泄四、药物相互作用对排泄的影响四、药物相互作用对排泄的影响（一）对血浆蛋白结合的影响（一）对血浆蛋白结合的影
23、响 血浆蛋白与药物结合后会影响药物的消除行为。血浆蛋白与药物结合后会影响药物的消除行为。药物与血浆蛋白亲和力的强弱是影响药物相互作药物与血浆蛋白亲和力的强弱是影响药物相互作用的重要因素，如阿司匹林、依他尼酸等与磺酰用的重要因素，如阿司匹林、依他尼酸等与磺酰脲类降糖药、抗凝血药等合用，竞争与血浆蛋白脲类降糖药、抗凝血药等合用，竞争与血浆蛋白的结合，使后者的结合，使后者游离型增加，血浆药物浓度升高，游离型增加，血浆药物浓度升高，排泄速度加快。排泄速度加快。第六章第六章 药物排泄药物排泄（二）对肾脏排泄的影响（二）对肾脏排泄的影响 1.影响药物的肾小球滤过影响药物的肾小球滤过如普利类可提高肾血流量，
24、影响其他药物或其代谢产物的肾如普利类可提高肾血流量，影响其他药物或其代谢产物的肾排泄速率。排泄速率。2.影响药物在肾小管的主动分泌影响药物在肾小管的主动分泌如丙磺舒与呋塞米争夺近曲小管的有机酸分泌途径，影响后如丙磺舒与呋塞米争夺近曲小管的有机酸分泌途径，影响后者的排泄和药理作用。者的排泄和药理作用。3.药物竞争性结合重点吸收部位药物竞争性结合重点吸收部位 导致重吸收减少，排泄增加。导致重吸收减少，排泄增加。4.尿液的尿液的pH或尿量的变化导致解离性药物排泄量的变化或尿量的变化导致解离性药物排泄量的变化氯化铵酸化尿液提高弱碱性药物的肾脏排泄氯化铵酸化尿液提高弱碱性药物的肾脏排泄碳酸氢钠碱化尿液加速弱酸性药物的肾脏排泄碳酸氢钠碱化尿液加速弱酸性药物的肾脏排泄利尿药通过增加尿量提高水溶性药物的肾脏排泄利尿药通过增加尿量提高水溶性药物的肾脏排泄 第六章第六章 药物排泄药物排泄（三）对胆汁排泄的影响（三）对胆汁排泄的影响1.1.影响胆汁流量影响胆汁流量2.2.竞争性和载体蛋白结合竞争性和载体蛋白结合3.3.改变胆汁排泄中相关药物转运体的表达改变胆汁排泄中相关药物转运体的表达4.4.影响肠道中相关细菌中酶的活性影响肠道中相关细菌中酶的活性
