1、靶向药物的不良反应及处理优选靶向药物的不良反应及处理 1.皮肤不良反应不同靶向药物所致皮肤不良反应的发生率和临床表现迥异。EGFR抑制剂的生物效应包括抑制角化细胞的分化、增殖和存活及细胞的过早分化和凋亡，导致白细 胞聚集并引起组织破坏和炎症,皮肤毒性是EGFR抑制剂最常见的不良反应之一，发生率约为79%88%,多表现为痤疮样皮疹、皮肤干燥瘙痒或甲沟炎。皮肤毒性同样发生于MTKIs如舒尼替尼和索拉非尼，多表现为皮肤脱屑、斑丘疹或水疱疹，主要分布于躯干或四肢，发生率为19%40%。c kit抑制剂能够抑制黑色素细胞，小鼠接受c kit抑制剂后毛发和皮肤发生显著变化。有c kit活性的MTKIs如舒
2、尼替尼，还会导致皮肤或头发出现不同程度的脱色素改变。针对皮肤不良反应的推荐治疗包括皮质激素、四环素、甲硝唑和皮肤保湿剂。EGFR TKIs相关皮肤毒性反应分级 中国专家组推荐在NCICTCAE3.0版本基础上进行简化，根据皮肤损害的范围，有无主观症状、对日常生活的影响与否及有无继发感染来评定，使之更好地指导临床的分级治疗，并将皮肤毒性分为3级。I级（轻度）：范围较局限（如丘疹脓疮疹病变范围主要局限于头面部和上躯干部），几无主观症状，对日常生活不产生影响，不伴有继发性感染。II级（中度）：范围比较广泛，主观症状轻微；对日常生活产生轻微影响，无继发感染征象。III级（重度）：范围广泛，主观症状严重
3、，对日常生活影响较大，有继发感染的可能。预防性治疗EGFR抑制剂引起的皮肤毒性的主要随机双肓研究的总结EGFR TKIs治疗相关性皮疹的临床意义皮疹的临床意义EGFR TKIs性皮疹除影响患者外观和少部分患者生活质量外，皮疹严重程度与药物疗效明显相关。多组临床研究已经证实皮疹的出现及其严重程度可能是EGFR TKIs临床获益的标志,尤其在厄洛替尼治疗中此种相关性得到广泛研究。一项厄洛替尼治疗57例晚期NSCLC的期临床研究结果显示，0度皮疹患者的中位生存期为1.5个月，1度及23度皮疹的中位生存期分别为8.5个月及19.6个月（p0.05）。随后两项期临床试验：厄洛替尼治疗含铂方案失败的晚期非
4、小细胞肺癌（BR21）及厄洛替尼联合吉西它滨一线治疗胰腺癌（PA.3）,进一步证实皮疹与总生存（OS）显著相关性：在BR21研究中，与无皮疹患者相比，1度及2度以上皮疹者总体生存明显延长（HR:0.41,P0.001;HR:0.29,P0.001）；而在PA.3研究中，出现中-重度皮疹与总体生存及无病进展生存期(PFS)明显相关（P0.001），被认为是重要的预后因素。TRUST试验台湾地区中期分析结果亦显示无皮疹及1度皮疹者中位无进展生存期为18.0周，而2度以上皮疹者36.0周（p0.0001）。比较西妥昔单抗联合伊立替康与西妥昔单抗单药治疗转移性结直肠癌的关键性随机期试验中，西妥昔单抗治
5、疗后出现皮肤反应的患者有效率显著高于未出现皮肤反应的患者（联合组25.8%Vs 6.3%，p=0.0005；单药组13.0%Vs 0%）。2.血栓血栓是一个较为少见但十分严重的不良反应，包括心肌梗死、缺血性肠坏死、休克、短暂性脑缺血发作、心绞痛和静脉血栓（包括深静脉血栓、肺栓塞和门静脉血栓）。贝伐单抗相关的血栓性事件多发生在胃癌（达28%），结直肠癌等其他肿瘤则相对较少。预防性使用华法林或其他抗凝药物可能能减少贝伐单抗相关的血栓事件，但是也增加了出血的风险。3.高血压高血压是血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂（包括抗VEGF单抗如贝伐单抗、MTKIs如舒尼替尼）常见的不良反应。各项临床试验中观
6、察到的高血压发生率约为30%。度蛋白尿，3度蛋白尿或严重的肾病综合征（4度）则非常少见。3研究中，出现中-重度皮疹与总体生存及无病进展生存期(PFS)明显相关（P1g的病人，血压最好控制在125/75mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下。12.可逆性后脑白质病综合征可逆性后脑白质病综合征（RPLS）是VEGF抑制剂的一种少见（1%）但是十分严重的不良反应。最早见于贝伐单抗的报告，此后在舒尼替尼的临床应用中也有所报告。临床表现各异，包括头痛、意识障碍、视觉障碍或癫 发作等。影像学表现为脑白质区广泛的血管源性水肿，多位于顶叶或枕叶。一旦出现可逆性后脑白质病综合征，应立即停用VEGF抑制剂，
7、并给予降压等对症治疗。正确处理后，临床症状即可缓解，没有明显的神经系统后遗效应。因此，早期快速诊断、及时停药是病人预后的关键。13.间质性肺炎（间质性肺炎（ILD）ILD是EGFR TKIs致命性的不良反应，EGFR TKIs引起ILD的损伤机制、发生率、严重程度、临床表现和危险因素目前尚未完全阐明。在吉非替尼的III期临床研究中，ILD的发生率为0.471.14%。美国FDA报道总体ILD的发生率在1%左右；在日本病人中，ILD发生率为2%左右，而美国患者中为0.3%。根据2004年9月阿斯利康安全性资料（III期临床和EAP资料），在185,000多例患者中，吉非替尼相关性ILD的发生率为0.8%；日本人ILD发生率远高于其它人种（1.6%vs 0.3%）。这些资料得到ISEL试验的证实，日本人ILD的发生率3-4%，而其它人种为1%。吉非替尼引起ILD似乎与其剂量无关，在INTACT 1和INTACT 2两个研究中，吉非替尼250mg组ILD发生率为1.14%,500mg组也为1.14%,两组ILD发生率完全一致。危险因素
