1、第五章第五章 多基因遗传病多基因遗传病多基因病多基因病 一些常见的先天畸形（一些常见的先天畸形（congenital maiformation）和）和常见而病因复杂的疾病，其发病率一般都超过常见而病因复杂的疾病，其发病率一般都超过1/1000，疾病的发生都有一定的遗传基础，并常出现家族倾向，疾病的发生都有一定的遗传基础，并常出现家族倾向，但不是单基因遗传，患者同胞的发病率不遵循但不是单基因遗传，患者同胞的发病率不遵循1/2或或1/4的规律，大约仅的规律，大约仅1%-10%，表明这些疾病有多基因遗，表明这些疾病有多基因遗传基础，故称为多基因病（传基础，故称为多基因病（polygenic dise
2、ase）。）。第一节多基因遗传的现象与特点第一节多基因遗传的现象与特点一、质量性状与数量性状一、质量性状与数量性状 质量性状（质量性状（qualitative character）：又称单基因）：又称单基因性状，由一对基因所控制，一个群体中的变异分布是性状，由一对基因所控制，一个群体中的变异分布是不连续的，可将变异的个体明显地区分为不连续的，可将变异的个体明显地区分为2-3组，没组，没有中间类型，这类性状称为质量性状。有中间类型，这类性状称为质量性状。图图1 AA和和Aa aa图图2 aa Aa AA 又称多基因性状，该遗传性状在一个群体中变又称多基因性状，该遗传性状在一个群体中变异的分布是连
3、续的，呈正态分布，异的分布是连续的，呈正态分布，(即大部分个体属于中即大部分个体属于中间类型，极端变异的个体极少间类型，极端变异的个体极少),个体之间只有量的差别个体之间只有量的差别而没有质的差别。而没有质的差别。如身高、体重、肤色、智商、血压等。如身高、体重、肤色、智商、血压等。数量性状（数量性状（quantitative character）130 140 150 160 170 180 190 200 身高身高cm 8070605040302010变变 员员 数数多基因表型：肤色多基因表型：肤色多基因表型：身高多基因表型：身高多基因表型：体重多基因表型：体重多基因假说（多基因假说（pol
4、ygene hypothesis）数量性状的遗传基础是两对或两对以上的基因；数量性状的遗传基础是两对或两对以上的基因；这些基因都是共显性的；这些基因都是共显性的；这些基因对表型的作用较小，所以称这些基因对表型的作用较小，所以称，但，但它们有累积效应它们有累积效应数量性状受多基因遗传基础和环境因素的共同影响。数量性状受多基因遗传基础和环境因素的共同影响。三、多基因遗传的特点三、多基因遗传的特点 1、两个极端变异（纯种）个体杂交后，子、两个极端变异（纯种）个体杂交后，子1代都是中代都是中间型，具有一定变异范围，是环境影响。间型，具有一定变异范围，是环境影响。2、两个中间类型子、两个中间类型子1代杂
5、交后，子代杂交后，子2代中大部分仍是中代中大部分仍是中间类型，但是，其变异范围比子间类型，但是，其变异范围比子1代的更为广泛，有时代的更为广泛，有时会出现极端变异的个体。除去环境因素的影响外，遗会出现极端变异的个体。除去环境因素的影响外，遗传基础则起了重要作用；传基础则起了重要作用；极高个体极高个体AABB 极矮个体极矮个体aabb中等身高中等身高AaBb 中等身高中等身高AaBbABAbaBabABAbaBabaaBBAaBbAaBBAABbAABBAabbaaBbaabbAABbAabbaaBbAaBbAaBBAaBbAAbbAaBb 0 1 2 3 4 5 大写字母数大写字母数 6543
6、21变变 员员 数数3、在一个随机杂交的群体中，变异范围很广泛，但是，在一个随机杂交的群体中，变异范围很广泛，但是，大多数个体接近中间类型，极端变异的个体很少。大多数个体接近中间类型，极端变异的个体很少。第二节第二节 多基因遗传病的特征多基因遗传病的特征 易感性（易感性（susceptibility）：由遗传基础决定一个个体）：由遗传基础决定一个个体患病的风险称为易感性。患病的风险称为易感性。易患性（易患性（liability）：在多基因遗传病中，遗传基础和）：在多基因遗传病中，遗传基础和环境因素共同作用决定了一个个体是否易于患某种遗环境因素共同作用决定了一个个体是否易于患某种遗传病的可能性，
7、称为易患性。传病的可能性，称为易患性。、易患性与发病阈值、易患性与发病阈值 低低 高高 易患性易患性8070605040302010变变 员员 数数平均值平均值 阈值（阈值（threshold）：由易患性决定的多基因病的）：由易患性决定的多基因病的发病的最低限度称为阈值。在一定条件下，阈值标志发病的最低限度称为阈值。在一定条件下，阈值标志着患病所需的最少的有关基因的数量。着患病所需的最少的有关基因的数量。低低 高高 易患性易患性8070605040302010变变 员员 数数平均值平均值阈值阈值群体发病率群体发病率阈值假说阈值假说 阈值将一个易患性有连续变异的群体分成两个部阈值将一个易患性有连
8、续变异的群体分成两个部分，即健康者与患者，超过阈值部分为患者，不超过分，即健康者与患者，超过阈值部分为患者，不超过阈值部分为健康者，患者与群体总人数的比率为群体阈值部分为健康者，患者与群体总人数的比率为群体发病率。发病率。阈值与平均值距离越近，即群体易患性的平均值阈值与平均值距离越近，即群体易患性的平均值越高，阈值越低，则群体发病率也越高。越高，阈值越低，则群体发病率也越高。阈值与平均值距离越远，即群体易患性平均值越阈值与平均值距离越远，即群体易患性平均值越低；阈值越高，则群体发病率越低。低；阈值越高，则群体发病率越低。二、易患性变异与群体发病率二、易患性变异与群体发病率三、遗传率（度）（三、
9、遗传率（度）（heritability）遗传度（遗传度（heritability）：多基因遗传病的发病受遗传）：多基因遗传病的发病受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传因素所起作用的基础和环境因素的双重影响，其中遗传因素所起作用的大小称为遗传度。大小称为遗传度。一般用百分率（一般用百分率（%）来表示。）来表示。遗传度遗传度70%80%遗传度在遗传度在50%60%遗传度遗传度30%40%四、多基因遗传病的特点四、多基因遗传病的特点 1）发病有家族聚集倾向，患者亲属的发病率高于群）发病有家族聚集倾向，患者亲属的发病率高于群体发病率，但同胞发病率远低于体发病率，但同胞发病率远低于1/4；2)同一级
10、亲属的发病风险相同；如患者的父母、同胞同一级亲属的发病风险相同；如患者的父母、同胞和子女均为一级亲属，其发病风险相同；和子女均为一级亲属，其发病风险相同；3)随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低；低；4）近亲结婚时，子女的发病风险也增高，但不及常）近亲结婚时，子女的发病风险也增高，但不及常染色体隐性遗传显著；染色体隐性遗传显著；5）发病率有种族差异。）发病率有种族差异。第三节第三节 多基因病发病风险估计多基因病发病风险估计 当群体发病率在当群体发病率在0.1%-1%、遗传度在、遗传度在70%-80%时，时，患者一级亲属的发病风险（患者一级亲
11、属的发病风险（f）等于一般群体发病）等于一般群体发病率（率（P）的平方根）的平方根f=P(Edward公式）公式）例如唇裂在我国人群中的发病率约为例如唇裂在我国人群中的发病率约为0.17%，遗传，遗传率为率为76%，代入公式，代入公式f=P=0.0017=0.04或或4%。一一 遗传度和群体发病率影响发病风险遗传度和群体发病率影响发病风险二二 加性效应与发病风险加性效应与发病风险 1 一个家庭中患者数越多，患者亲属的发病风险越高；一个家庭中患者数越多，患者亲属的发病风险越高；2 患者病情越重，其亲属的发病风险越高；患者病情越重，其亲属的发病风险越高；三三 发病率的性别差异与发病风险发病率的性别
12、差异与发病风险 发病率低的性别阈值高，其子女发病风险高发病率低的性别阈值高，其子女发病风险高 发病率高的性别阈值低，其子女发病风险低发病率高的性别阈值低，其子女发病风险低尤其体现在与其性别相反的后代上尤其体现在与其性别相反的后代上。先天性幽门狭窄患者，男性发病率是女性的先天性幽门狭窄患者，男性发病率是女性的5倍倍（男（男0.005，女，女0.001）。）。男性患者，儿子发病风险为男性患者，儿子发病风险为5.5%，女儿风险为女儿风险为2.4%；女性患者，儿子发病风险为女性患者，儿子发病风险为19.4%，女儿风险为，女儿风险为7.3%。低低 高高 易患性易患性变变 员员 数数平均平均 值值阈值阈值
13、 常见多基因遗传病常见多基因遗传病：高血压、糖尿病、冠心病、精神分裂症、哮喘、高血压、糖尿病、冠心病、精神分裂症、哮喘、某些先天畸形如（唇裂、腭裂、脊柱裂）、先某些先天畸形如（唇裂、腭裂、脊柱裂）、先天性心脏病、消化性溃疡、无脑儿天性心脏病、消化性溃疡、无脑儿 本章节重点本章节重点:1 质量性状、数量性状的定义质量性状、数量性状的定义2 多基因假说多基因假说 易患性、阈值的定义；易患性、阈值的定义；阈值假说；阈值假说；易患性易患性阈值、平均值与群体发病率的关系阈值、平均值与群体发病率的关系 4 遗传率的定义遗传率的定义5 多基因病发病风险的分析多基因病发病风险的分析精神分裂症精神分裂症 发病率
14、：发病率：1%主要在青壮年时期发病主要在青壮年时期发病临床特征：临床特征：思维、知觉障碍，情感障碍，行思维、知觉障碍，情感障碍，行为异常并出现妄想、幻觉等症状。为异常并出现妄想、幻觉等症状。精神分裂症发生的遗传因素：精神分裂症发生的遗传因素：易感基因：可能在易感基因：可能在1、13、8、22和和6号染色体上号染色体上 糖尿病糖尿病 发病率：发病率：1%临床特征：由于绝对或相对胰岛素不足而导致临床特征：由于绝对或相对胰岛素不足而导致的代谢性疾病，其特征为血糖升高，表现为烦的代谢性疾病，其特征为血糖升高，表现为烦渴、多尿、多饮、多食、消瘦等渴、多尿、多饮、多食、消瘦等糖尿病发生的遗传因素：糖尿病发
15、生的遗传因素：易感基因：核基因易感基因：核基因 如胰岛素基因、胰岛素受体基因等如胰岛素基因、胰岛素受体基因等 线粒体基因线粒体基因 糖尿病发生的环境因素：糖尿病发生的环境因素：肥胖肥胖 感染感染 拮抗激素拮抗激素 其他其他哮喘哮喘 发病率：发病率：1%临床特征：临床特征：发作性伴有哮鸣音的呼吸困难，发作性伴有哮鸣音的呼吸困难，长期反复发作常并发慢性支气管炎和肺气肿长期反复发作常并发慢性支气管炎和肺气肿哮喘发生的遗传因素：哮喘发生的遗传因素：易感基因：易感基因：IL-9基因基因哮喘发生的环境因素：哮喘发生的环境因素：抗原性因素：花粉、鱼虾、阿司匹林、青霉素等抗原性因素：花粉、鱼虾、阿司匹林、青霉素等呼吸道感染、冷空气刺激、剧烈运动、情绪激动等呼吸道感染、冷空气刺激、剧烈运动、情绪激动等
