1、心血管病不同危险分层患者的血糖管理MANAGEMENT OF GLUCOSE IN CVD PATIENTS WITH DIFFERENT RISK STRATIFICATIONS心血管疾病和糖尿病的关系Diabetes Care 2003;26:2433 41.www.cdc.gov.T2DM心血管并发症脑卒中风险增加2-4倍心衰风险增加2-4倍冠心病死亡增加2-4倍65%的死亡是由心血管疾病引起糖尿病与心血管疾病密切相关，危险程度等同于冠心病Scott M.Grundy,Ivor J.Benjamin,Gregory L.Burke,et al.Circulation 1999,100:1
2、134-1146从心内科的角度来看，糖尿病可以被视为一种心血管疾病N Engl J Med 1998;339:229-34.)EAST-WEST研究结果表明：糖尿病是冠心病的等危症UKPDS十年随访：随病程延长糖尿病患者心肌梗死发生数逐年上升7383921061181263945556468810204060801001201401601802001997年1999年2001年2003年2005年2007年对照组二甲双胍组年心肌梗死事件发生数Rury R.Holman,Sanjoy K.Paul,Angelyn Bethel,et al.N Engl J Med 2008;359:1577-8
3、9.控制血糖与并发症关系的探索与实践RECORD(N=5447)PROactive(N=5238)20052007PioglitazoneRosiglitazone特定的药物能否降低大血管并发症？1970199020002010UGDP(N=600)1970首次探讨“控制血糖能否预防糖尿病并发症？”DCCT(N=1441)1993控制血糖可减少 1型糖尿病患者微血管并发症UKPDS(N=5012)1998控制血糖可减少 2型糖尿病微血管并发症ACCORD(N=10251)VADT(N=1791)2008设定具体血糖控制目标，能否降低大血管并发症？ADVANCE(N=11140)特定降糖药，特定
4、血糖目标是否降低大血管并发症？DCCT/EDIC：强化降糖组患者大血管/微血管并发症均显著降低N Engl J Med 1993;329:977-986 N Engl J Med.2005;353:2643-53.76%微血管并发症大血管并发症34%42%57%视网膜病变微量白蛋白尿任一心血管事件风险*心血管死亡，非致死性心梗,卒中*UKPDS研究证实：微血管和大血管并发症（心肌梗死）均与HbA1c呈线性相关0%10%20%30%40%50%60%70%80%567891011心肌梗死微血管事件Updated mean A1c(%)BMJ 2000;321:405412.UKPDS：并发症与H
5、bA1c线性相关校正后每1000患者年事件发生率*p0.0001 vs 基线;p=0.035下肢截肢或致死性外周血管疾病Adapted from Stratton IM,et al.BMJ 2000;321:405412.UKPDS超过10年数据：HbA1c每降低1%，相关并发症风险降低情况HbA1c每降低1%相对风险降低(%)5045403530252015105021%*任何糖尿病相关终点21%*糖尿病相关死亡14%*全因死亡率14%*心肌梗死12%卒中43%*外周血管疾病37%*微血管疾病19%*白内障摘除UKPDS：早期血糖控制带来长久收益After median 8.5 years
6、post-trial follow-up主要终点19972007任何糖尿病相关终点RRR:P:12%0.0299%0.040微血管病变RRR:P:25%0.009924%0.001心肌梗死RRR:P:16%0.05215%0.014全因死亡率RRR:P:6%0.4413%0.007RRR=Relative Risk Reduction(相对风险下降)P=log RankUKPDS 80.N Eng J Med 2008;359.但近期多项大规模强化降糖研究均未取得预期结果：ACCORD、ADVANCE和VADT特征ACCORDADVANCEVADT研究样本量10251111401791平均年龄
7、626660.4T2DM病程10年8年11.5年CVD病史35%32%40%BMI322831基线 A1c8.3%7.5%9.4%A1c达标6.4%vs.7.5%6.5%vs.7.3%6.9%vs.8.4%CVD事件相对降低0.90(0.78-1.04)0.94(0.84-1.06)0.88(0.74-1.05)死亡率相对降低1.22(1.01-1.46)0.93(0.83-1.06)1.07(0.80-1.42)N Engl J Med 2008;358:2545-59.N Eng J Med 2008;358(24):2560-72 N Engl J Med.2009;360(2):129
8、-139.NICE-SUGAR试验：重症患者强化降糖未能获得临床收益N Engl J Med 2009;360:1283-97.强化降糖组常规降糖组0309060随访时间（天）生存概率1.00.70.80.90P=0.03强化治疗组829人（27.5%）死亡，常规治疗组751人（24.9%）死亡结论：强化降糖治疗增加了ICU患者的死亡率注：亚组分析中，病人是否手术、是否糖尿病、是否严重脓毒血症、是否有创伤与治疗结果均没有显著差异。强化降糖治疗增加了ICU患者的死亡率强化降糖对糖尿病的影响：大型研究概括研究微血管病CVD死亡率UKPDS1DCCT/EDIC2ACCORD3尚无结果ADVANCE4
9、VADT51UKPDS Group.Lancet 1998;352:837853.2ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Med 2008;358:25602572.3ACCORD Study Group.N Engl J Med 2008;358:25452559.4Meyers C,et al.Am J Cardiol 2006;98:6365.初始研究长期随访“一刀切”的血糖控制目标不适合所有患者ACCORD1ADVANCE2VADT3患者年龄626660病程10811.5合并心血管病史35%32%40%HbA1c控制目标（%）强化vs.常规6.0 v
10、s.7.0-7.96.5 vs.依据当地指南6.0 vs.与强化组相差1.51ACCORD Study Group.N Engl J Med 2008;358:25452559.2ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Med 2008;358:25602572.3Meyers C,et al.Am J Cardiol 2006;98:6365.YESNODCCT/EDICADVANCEUKPDSACCORDUKPDS 10年随访VADT为何同为强化降糖的策略，但得出不同的结果？强化血糖控制会不会带来心血管获益？强化血糖控制我们忽略了什么？心血管风险分层？糖尿
11、病病程？?UKPDS1(n=3867)ADVANCE2(n=11,140)ACCORD3(n=10,251)VADT4(n=1791)糖尿病持续时间(年)0*81011.5平均基线 HbA1c(%)7.17.58.39.4平均基线FPG(mmol/L)8.08.59.711.4平均年龄(岁)536662601UKPDS Group.Lancet 1998;352:837853.2ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Med 2008;358:25602572.3ACCORD Study Group.N Engl J Med 2008;358:25452559
12、.4Meyers C,et al.Am J Cardiol 2006;98:6365.疾病进展*新诊断患者FPG:空腹血糖早期 vs 较晚血糖干预：UKPDS 研究入选的新诊断患者随着糖尿病病情进展，低血糖发生频次逐渐升高，可能是影响降糖获益的另一原因Rohana J.et,al.Diabetes Metab Res Rev.2008;24:353-63.糖尿病病程（年）血管并发症的发病率低血糖频率的风险增加l T2DM随着病情的进展，出现内源性胰岛素绝对减少时，胰岛素和胰高血糖素对血糖的下降不再产生反应，低血糖风险逐步增高，出现自主神经功能减退（HAAF）l T2DM病程发展到后期时，患者的
13、低血糖风险大大增高J Clin Endocrinol Metab.2009 Mar;94(3):709-28.干预时间与控制血糖产生的大血管益处之间是否存在联系？Adapted from VADT data presented at ADA June 2008.控制血糖使得CV风险相对风险降低210诊断T2DM后时间(年)36912151821概念模型早期 Vs 较晚 血糖干预的益处CV 风险CV 益处0终点受益的前提把握干预时机0UKPDS平均病程(年)811.510ADVANCEACCORDVADT随访30年后，与常规组相比显著降低心血管并发症风险强化降糖与常规治疗对心血管并发症无显著差异
14、强化降糖较常规治疗死亡率增加强化降糖与常规治疗对心血管并发症无显著差异尽管降糖药物相似，病程越长强化治疗的收益越低入选患者已发生心血并发症可能是强化降糖未能显效的另一个原因1UKPDS Group.Lancet 1998;352:837853.2DCCT/EDIC Study Research Group.N Engl J Med.2005;353:2643-53.3ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Med 2008;358:25602572.4ACCORD Study Group.N Engl J Med 2008;358:25452559.5Meye
15、rs C,et al.Am J Cardiol 2006;98:6365.Circulation.2008;118:1558-1566.前瞻性队列研究，中国30个省市自治区入选169577名年龄40岁的受试者，血压正常者122612名，接受治疗或未治疗的高血压患者46965名正常血压 未经治疗的高血压经治疗的高血压SDHISHIDH140/90 mm Hg 140/90 mm Hg患者数目122 6121831017849614011213545CVD发生率1.02.73(2.602.86)1.59(1.431.76)1.78(1.691.87)2.01(1.642.48)3.37(3.073
16、.69)CVD死亡率1.02.53(2.392.68)1.45(1.271.65)1.68(1.581.78)1.61(1.282.03)2.88(2.603.19)CHD发生率1.01.93(1.712.18)1.55(1.231.94)1.62(1.431.84)2.20(1.463.32)2.44(1.953.06)CHD死亡率1.01.85(1.602.14)1.47(1.091.99)1.55(1.341.79)2.06(1.233.47)2.61(2.003.40)卒中发生率1.03.74(3.523.97)1.85(1.632.09)2.20(2.062.35)2.47(1.92
17、3.17)4.50(4.035.03)卒中死亡率1.04.19(3.874.53)1.89(1.572.28)2.26(2.072.46)2.29(1.693.09)4.38(3.834.99)单一风险因素干预后，已发生心血管并发症患者仍存在明显“残余心血管风险”最新的中国流行病学研究：即使降压达标，高血压人群残留心血管危险仍远高于血压正常人群。单纯降压仍不足以充分预防CVD对于已发生心血管并发症的糖尿病患者，降糖治疗只是综合风险管理中的一部分临床试验显示，多重危险因素干预对于预防心血管疾病的价值卒中危险减少56%冠心病减少37%降压舒张压每下降10mmHg全因死亡率降低9%严重心血管事件降低
18、21%LDL-C每下降1mmol/L调脂Lancet，1990，335：765-74.Lancet，2008，371：117-25.UKPDS 35,BMJ 2000;321:405-12.卒中风险下降12%心梗风险下降14%糖化血红蛋白每降低1%降糖风险下降？%其他尿酸？同型半胱氨酸？Steno-2研究：综合干预危险因素降低糖尿病患者终点事件NEJM 348:383-393,2003012243648607284960102030405060P=0.007常规降糖组强化降糖组随访时间（月）主要复合事件发生概率%常规治疗组：35例患者发生85次事件多因素干预组：19例患者发生33次事件n=16
19、0研究结果表明，综合控制糖尿病患者的多重危险因素是患者获益的重要保障T2DM患者的血糖管理策略需个体化应评估患者的危险分层Ann Intern Med.2011;154:554-559.制定HbA1c需要考虑多方面因素：包括评估患者高血糖事件并发症的危险和治疗的危险，以及共病、精神状态和经济状况等ADVANCE,ACCORD和VADT研究:血糖目标值的意义一般来说，HbA1c 适当的目标值为 7%：具有严重低血糖病史，预期寿命短、T2DM病程长，具有更多微血管和大血管并发症的患者 平衡益处和风险：当设立个体化的血糖目标值后应长期维持血糖控制Diabetes Care 2009;32:18719
20、2.ADA,AHA 和ACC三大学会通过对ADVANCE,ACCORD以及VADT研究结果的审核，提出建议：ADA:美国糖尿病学会AHA:美国心脏学会ACC:美国心脏病学会2011年ADA指南：同样在降糖目标值后列出了补充说明血糖项目血糖项目目标值目标值A1C7.0%*餐前毛细血管血浆葡萄糖水平70130 mg/dl*(3.97.2 mmol/l)餐后毛细血管血浆葡萄糖峰值180 mg/dl*(10.0 mmol/l)*应根据患者具体情况不同选择合适的降糖目标值：糖尿病病程长短无意识低血糖预期年龄/寿命个别患者的自我要求共病情况根据患者具体情况不同，可以选择相对严格或宽松的血糖目标值已知CVD
21、 或 微血管并发症进展情况如A1C 未达目标值，可选择餐后血糖作为治疗目标餐后血糖应该在开始经进餐后1-2h测量，这通常是糖尿病患者血糖的峰值。American Diabetes Association.Diabetes Care.2011 Jan;34 Suppl 1:S11-61.降糖目标应结合患者的危险分级Ann Intern Med.2011;154:554-559.个人观点：根据危险分层确定个体化血糖目标值 早期严格强化降糖治疗（A1c目标值6.0%?）：无心血管并发症，仅有高血糖、高血压、高血脂等CVD高危因素、糖尿病病程短，低血糖风险小者 中期标准降糖治疗（A1c7.0%）：有较轻的心血管并发症（如稳定冠心病）、糖尿病病程10年以内，有一定的低血糖风险者 晚期较宽松降糖目标值（A1c目标值8.0%）：糖尿病病程长、预期寿命短、有重要脏器功能的严重损害、出现过严重心血管事件或严重低血糖事件，或低血糖风险高且危害大者
