1、抗病毒治疗的重要性和必要性基线基线 HBV DNA 水平水平,log10 copies/mLlog10 HBV DNA 中位数的降低中位数的降低 组织学活动指数（组织学活动指数（HAIHAI）在未经抗病毒治疗患者中，HAI与HBV DNA的相关性(r=0.78;P=0.0001)在经过抗病毒治疗的患者中，HAI与HBV DNA改变的相关性(r=0.96;P3x10-6)Mommeja-Marin H,et al.Hepatology.2003;37:1309-1319.对对26个前瞻性研究的回顾个前瞻性研究的回顾0246810120246810122101234512345HAIHAI评分的中
2、位改善评分的中位改善 随访随访13年年HCC累计发生率累计发生率1(N=3,653)随访随访11年肝硬化累计发生率年肝硬化累计发生率 2(N=3,582)基线基线 HBV DNA(copies/mL)1对1991-1992年台湾3653例HBsAg阳性的人群进行平均13年随访研究.Chen,et al.JAMA 2006;295:65-73.2对1991-1992年台湾3582例没有治疗的HBV患者进行平均11年随访研究.Iloeje,et al.Gastroenterology 2006;130:678-686.EASL Clinical Practice Guidline:Manageme
3、nt of CHBJ Hepatology 2009,50:227-242组织学改善Sebivo(telbivudine)EU SPC.主要治疗目标:持久的病毒抑制野生株 HBV (ETV EC50=4 nM)Dienstag JL,et al.指遇水能迅速崩解形成均匀的粘性混悬液的非包衣片,它具有服用方便、吸收快、生物利用度高和不良反应小的独特性能(iog10拷贝/m1)两组患者病毒学突破率(%)的比较54)P=0.基本的治疗终点：HBV DNA检测不出(实时PCR检测法：001 P 0.Mochida et.拉米夫定(lamivudine,LVD)N Engl J Med.Marcelli
4、n P,et al.恩替卡韦对初治慢性乙肝为强效、低耐药的抗病毒药，而对拉米夫定耐药患者疗效降低且易耐药，故应首选初治患者作为治疗对象。HBsAgHBeAg(+)7.2003;348:808-816.两组病人不良事件及不良反应发生人数及发生率2008;6:1315-1341.HBV DNA检测不到Hepatology 2005;42(4 suppl 1):590A(Abstract 1001)Locarnini S,et al.（优选）抗病毒治疗的重要性和必要性1对1991-1992年台湾3653例HBsAg阳性的人群进行平均13年随访研究.N Engl J Med.2%47%N Engl J
5、 Med.Hepatolgy2008;V48;S2;S262恩替卡韦(n=325)拉米夫定(n=313)通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不同的治疗终点适应证较窄，不适用于肝功能失代偿期患者在3个月内参加了其他肝炎药物的临床试验，Sebivo(telbivudine)EU SPC.恩替卡韦(entecavir,ETV)Keeffe EB,et al.恩替卡韦治疗慢性乙肝的疗效孕妇、哺乳期妇女或对试验用药过敏者。-出现病毒突破(viral breakthrough)2008;6:1315-1341.Yoo BC,et al.恩替卡韦(n=325)拉米夫定(n=313)慢性乙肝抗病毒治疗药物的发展慢性
6、乙肝抗病毒治疗药物的发展IFN 被批准被批准CHB 治疗治疗119921998LVD22003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10*核准上市的首年 1.Zoulim F,et al.J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19.2.GSK.Zeffix(lamivudine)EU SPC.Feb 2007.3.Gilead.Hepsera(adefovir)EU SPC.2008.4.Liaw YF,et al.N Engl J Med 2004;351:15211531.5 Roche.Pegasys(pegylated interfe
7、ron alfa-2a)EU SPC.Jun 2007.6.BMS.Baraclude(entecavir)SPC.Jan 2008.7.Chen CJ,et al.JAMA 2006;295:6573.8.Iloeje U,et al.Gastroenterology 2006;130:678686.9.Novartis.Sebivo(telbivudine)EU SPC.Feb 2007.10.Gilead.Viread(tenofovir)EU SPC.Feb 2007.2009国产恩替卡韦国产恩替卡韦核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物 抑制病毒作用强而快抑制病毒作用强而快 不良反应少而轻
8、微不良反应少而轻微 可口服给药可口服给药 适应证较广，适应证较广，可用于肝功能失可用于肝功能失代偿代偿期患者期患者 疗效不够持久，停药后易复发疗效不够持久，停药后易复发 HBeAg血清学转换率低血清学转换率低,疗程疗程相对不固定相对不固定,须长期维持治疗须长期维持治疗 长期应用可产生病毒耐药突变，长期应用可产生病毒耐药突变，使病毒反弹及病情恶化使病毒反弹及病情恶化 停药后可出现病情恶化停药后可出现病情恶化 干扰素干扰素 有免疫调节和抗病毒作用有免疫调节和抗病毒作用 HBeAg血清学转换率较高血清学转换率较高 疗效相对持久疗效相对持久 无耐药变异无耐药变异 有限疗程有限疗程抑制病毒作用较弱、较慢
9、抑制病毒作用较弱、较慢不良反应较多、较明显不良反应较多、较明显需要注射给药需要注射给药适应证较窄，不适用于肝适应证较窄，不适用于肝功能失代偿期患者功能失代偿期患者HBeAg血清转换血清转换HBV DNA检测不到检测不到ALT正常正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF30%22%12%22%26%21%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF25%39%21%67%60%74%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF39%66%48%68%77%69%Marcellin et al.N Engl J Med.2003 Lai et al.N Engl J Med.2006 Ha
10、dziyannis et al.N Engl J Med.2003 Chang et al.N Engl J Med.2006 Marcellin et al.N Engl J Med.2004 Lai et al.N Engl J Med.2007 Lau et al.N Engl J Med.2005 Marcellin et al.N Engl J Med.2008非头对头研究；检测下限值不同，ETV为300cps/m1，TDF为400cps/m1。*非头对头研究非头对头研究-7-6-5-4-3-2-10Log10 Decrease HBV DNA at 1 Year-3.5-4.8-5
11、.5-6.2-6.5-6.9-5.1ETV6LdT4TDF5ADV1 10 mg1.Hepsera package insert.2.Marcellin P,et al.N Engl J Med.2003;348:808-816.3.Yoo BC,et al.AASLD 2005.Abstract 186.4.Tyzeka package insert.5.Heathcote E,et al.AASLD 2007.Abstract LB6.6.Baraclude package insert.ADV2 30 mg L-FMAU3LAM4HBV DNA检测不到检测不到ALT正常正常PEG-IFN
12、LAMADVETVLdTTDF63%72%51%90%88%92%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF38%74%72%78%74%77%Marcellin et al.N Engl J Med.2003 Lai et al.N Engl J Med.2006 Hadziyannis et al.N Engl J Med.2003 Chang et al.N Engl J Med.2006 Marcellin et al.N Engl J Med.2004 Lai et al.N Engl J Med.2007 Lau et al.N Engl J Med.2005 Marcellin
13、 et al.N Engl J Med.2008Lai CL,et al.N Engl J Med.1998;339:61-68.Dienstag JL,et al.N Engl J Med.1999;341:1256-1263.Lau GK,et al.N Engl J Med.2005;352:2682-2695.Chang TT,et al.N Engl J Med.2006;354:1001-1010.Lai CL,et al.N Engl J Med.2007;357:2576-2588.Marcellin P,et al.N Engl J Med.2003;348:808-816.
14、Marcellin P,et al.2008;359:2442-2455.*Significant variation in the baseline HBV DNA and ALT between trials.恩替卡韦恩替卡韦(n=354)拉米夫定拉米夫定(n=355)恩替卡韦恩替卡韦(n=325)拉米夫定拉米夫定(n=313)恩替卡韦恩替卡韦(n=141)拉米夫定拉米夫定(n=145)67患者比例患者比例 369072191 P 0.001 P 0.001 P 0.0001初治初治 eAg+CHB初治初治 eAg-CHB拉米夫定失效拉米夫定失效 eAg+CHBTT Chang NEJM
15、354(10),Mar 9,2006:1001-1010 CLLai.NEJM 354(10),Mar 9,2006:10121020对初治慢性乙肝疗效好，对拉米夫定耐药者疗效明显降低。对初治慢性乙肝疗效好，对拉米夫定耐药者疗效明显降低。日本日本047/053/060047/053/060研究研究3 3年治疗队列年治疗队列 S.Mochida et.等等 J.Hepatolgy2008;V48;S2;S262HBV DNA HBV DNA 400 copies/mL 的患者比例的患者比例0 0周周2424周周4848周周9696周周144144周周0/680/6833/6633/6643/63
16、43/6347/6047/6040/4640/460%0%50%50%68%68%78%78%87%87%ETV-053-060ETV-053-060研究中有治疗基线、研究中有治疗基线、1 1年和年和3 3年有可评价活检结果的患者共年有可评价活检结果的患者共1919例例Knodell Knodell 坏死性炎症评分坏死性炎症评分日本日本ETV-047/053/060TV-047/053/060：KnodellKnodell评分在治疗基线、评分在治疗基线、1 1年和年和3 3年的分布情况年的分布情况 患者数目患者数目Knodell Knodell 纤维化纤维化评分评分S.Mochida et.等
17、等 J.Hepatolgy2008;V48;S2;S262Baraclude package insert.国产恩替卡韦(润众)的介绍病毒突破率(DNA水平较最低点上升1lg拷贝/mL）(iog10拷贝/m1)HBeAg阳性慢性乙肝组疗效分析干扰素与核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝优缺点的比较71)31(22.92 6.Hepsera package insert.安全性好，无明显不良反应；HBeAg NegativeN Engl J Med.N Engl J Med.Hepatology.两组患者治疗24周，各观测时间点HBV DNA水平(lg)的比较Baraclude(entecavir)SP
18、C.Normalization of ALT恩替卡韦具有强效和快速抑制HBV作用；素、核苷(酸)类抗HBV药物、1胸腺肽等。Marcellin et al.Chen,et al.HBV DNA,IU/mLPCRPCR检测检测HBV DNAHBV DNA的平均改变的平均改变(log(log1010 copies/mL)copies/mL)29 ETV 0.5mg:333333333333ADV 10mg:3232323232治疗期治疗期 (周周)*主要疗效终点主要疗效终点:P P0.00010.0001 4.42 4.42*6.236.23*5.085.08 7.28 7.28ETV N=33E
19、TV N=33ADV N=32ADV N=320.0010.010.11.0101001000ETVLVDADVLdTTFVEC50(M)204 180236+/or 181236+/or 181恩替卡韦治疗拉米夫恩替卡韦治疗拉米夫定耐药患者定耐药患者 拉米夫定拉米夫定阿德福韦治疗阿德福韦治疗拉米夫定耐药患者拉米夫定耐药患者阿德福韦阿德福韦184 or 202 or 250204+180204+18010%20%30%40%50%60%70%80%90%100%24%38%49%67%70%0%4%22%3%11%18%29%0%LAMADVETVLdTTDF 1.2%1.2%0.2%0%1年
20、2年3年4年5年0%恩替卡韦耐药发生率极低恩替卡韦耐药发生率极低0.5%EASL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol 2009;50:227-242.Tenney DJ,J Hepatology 2009,50:S10(abstract 20)1.Lok A,et al.Hepatology.2009;50(30).2.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2008;6:1315-1341.3.EASL HBV Guidelines.J Hepatology.2009;50:227-242.Criteri
21、a for HBV DNA,ALT and disease stage/grade must all be met If not,guidelines recommend monitoring and consideration of treatment based on individuals age,health status,and stage of infection/disease强效强效 以降低病毒载量至以降低病毒载量至不可测水平不可测水平低耐药率低耐药率以维持病毒以维持病毒的持续抑制的持续抑制Jacobson I.J Hepatol 2008;48:687691.主要治疗目标主要
22、治疗目标:持久的病毒抑制持久的病毒抑制拉米夫定耐药患者治疗6年后,出现基因型耐药和病毒突破者为50%安全性好，无明显不良反应；恩替卡韦治疗慢性乙肝的耐药54)P=0.(300 cps/mL)患者比例 Normalization of ALTHBeAg(+)慢性乙型肝炎的治疗终点HBeAg血清学转换率较高2%47%log10 HBV DNA 中位数的降低N Engl J Med.AASLD 20091Hadziyannis et al.N Engl J Med.阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,ADV)N Engl J Med.野生株 HBV (ETV EC50=4 nM)N E
23、ngl J Med.J Hepatology.2009;50:227-242.N Engl J Med.抗病毒治疗的重要性和必要性37HBeAg(+)慢性乙肝慢性乙肝HBeAg(-)慢性乙肝慢性乙肝A组（组（114例）例）（0.5mg，QD）B组（组（114例）例）（0.5mg，QD）马来酸恩替卡韦马来酸恩替卡韦组组(0.5mg，QD）A组（组（30例）例）（0.5mg，QD）B组（组（30例）例）（0.5mg，QD）马来酸恩替卡韦组（0.5mg，QD）基线基线24周周48周揭盲周揭盲96周周马来酸恩替卡韦临床研究实验设计马来酸恩替卡韦临床研究实验设计 5年年1.合并其它病毒如HAV HCV、
24、HDV、HEV、CMV、EBV等 感染者。2.有肝硬化或肝癌者。3.在3个月内参加了其他肝炎药物的临床试验，4粒细胞绝对计数1.5109/L，血红蛋白100g/L；B超有占位性病变。5.合并严重心、肾、内分泌、造血系统及精神神经疾病者。6.合并代谢性或自身免疫性疾病如全身系统性红斑性狼疮等。7.孕妇、哺乳期妇女或对试验用药过敏者。HBeAg(+)7.患者签署知情同意书，依从性好。2008;6:1315-1341.Mochida et.Levine S,et al.(300 cps/mL)患者比例 可长期口服使用方便；J Hepatol 2009;50:227-242.J Hepatol 200
25、9;50:227-242.用基因测序法检测以下患者：Marcellin P,et al.两组患者治疗24周，各观测时间点HBV DNA 检测不出（1000 copies/ml）的比例治疗2年 1%15%N Engl J Med.拉米夫定(lamivudine,LVD)两组患者治疗24周，各观测时间点ALT恢复正常的比较N Engl J Med.N Engl J Med.基本特征 A組 B組 P值Marcellin P,et al.病毒突破率(DNA水平较最低点上升1lg拷贝/mL）基本的治疗终点：HBV DNA检测不出(实时PCR检测法：治疗治疗4周周治疗治疗12周周治疗治疗24周周 P P值
26、值 0.050.05P值值 0.05P值值 0.05P值值 0.05P值值 0.0524周，e-两组病人各次访视DNA(lg)下降值 治疗治疗4 周周P值值 0.05 治疗治疗12周周治疗治疗24周周P值0.05P值0.05两组患者治疗24周，各观测时间点HBV DNA水平(lg)较基线下降值log10 HBV DNA 中位数的降低Normalization of ALTNormalization of ALTAntimicrob Agents Chemother.2007;357:2576-2588.(iog10拷贝/m1)检测下限值不同，ETV为300cps/m1，TDF为400cps/m
27、1。2007;357:2576-2588.2005 Marcellin et al.干扰素与核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝优缺点的比较61(18-62)32.HBeAg NegativeJ Hepatology.EASL HBV Guidelines.N Engl J Med.N Engl J Med.Fisher确切概率P适应证较广，可用于肝功能失代偿期患者N Engl J Med.年龄(岁)32.抗病毒治疗的重要性和必要性两组患者病毒学突破率两组患者病毒学突破率(%)的比较的比较说明2例严重不良事件的诊断，经过，与药物相关性及转归?S.2008;6:1315-1341.Sebivo(telb
28、ivudine)EU SPC.N Engl J Med.日本047/053/060研究3年治疗队列HBV DNA改变的相关性(r=0.-出现病毒突破(viral breakthrough)首先应通过持久、最大限度抑制HBV复制，才能达到治疗目标。2008;6:1315-1341.检测下限值不同，ETV为300cps/m1，TDF为400cps/m1。治疗2年 1%15%Marcellin P,et al.54)P=0.2006;354:1001-1010.N Engl J Med.60 P=0.有免疫调节和抗病毒作用干扰素与核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝优缺点的比较Levine S,et al.
29、2008;359:2442-2455.Baraclude package insert.阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,ADV)(iog10拷贝/m1)N Engl J Med.Hepsera package insert.54)P=0.Chen,et al.N Engl J Med.5109/L，血红蛋白100g/L；马来酸恩替卡韦的临床研究Moderate/severe necroinflammation85 P=0.病毒突破率(DNA水平较最低点上升1lg拷贝/mL）南京医科大学第一附属医院HBeAg(-)慢性乙肝组织学活动指数（HAI）HBV DNA,IU/mL适应证
30、较窄，不适用于肝功能失代偿期患者 普通 干扰素（conventional interferon-）PCR检测HBV DNA的平均改变两组患者治疗24周，各观测时间点ALT恢复正常的比较N Engl J Med.96;P3x10-6)2008;6:1315-1341.Antimicrob Agents Chemother.HAI评分的中位改善N Engl J Med.HBV DNA,IU/mL治疗2年 1%15%Marcellin P,et al.普通 干扰素（conventional interferon-）Iloeje U,et al.治疗2年 1%15%Jacobson I.两组患者治疗24周，安全性的比较美国和欧洲肝病学会指南对HBeAg(+)慢性乙肝患者初治的推荐意见两组患者治疗24周，各观测时间点HBV DNA水平(lg)的比较Keeffe EB,et al.两组患者治疗24周，安全性的比较Dienstag JL,et al.(300 cps/mL)患者比例 HBeAg血清学转换率低,疗程相对不固定,须长期维持治疗Chen,et al.Chen,et al.N Engl J Med 2004;351:15211531.N Engl J Med.
