1、从新版指南看胰岛素起始治疗的选择从新版指南看胰岛素起始治疗的选择预混胰岛素的临床应用优势预混胰岛素的临床应用优势北京协和医院内分泌科北京协和医院内分泌科许岭翎许岭翎主要内容主要内容 新版指南修改要点简介新版指南修改要点简介 胰岛素起始治疗的选择 预混胰岛素起始治疗方案及病例分享新版指南修改要点简介新版指南修改要点简介n糖尿病的患病率更新n糖尿病的诊断标准延用1999年WHO标准n糖尿病的控制目标新变化n治疗有更新 -中国上市的新型降糖药物进入治疗流程图 -胰岛素起始治疗的选择 -胰岛素强化治疗的选择 -新药的应用 -手术治疗糖尿病 -抗血小板治疗 -特殊人群的血糖控制新版指南修改要点简介新版指
2、南修改要点简介n患病率更新n诊断标准n控制目标n治疗3030年回首，糖尿病发展迅速年回首，糖尿病发展迅速1980年 30万全人群兰州标准0.67%1994年 21万 2564岁WHO19852.28%2002年 10万 18岁WHO1999城市城市4.5%农村农村1.8%糖尿病患病率2007中国2型糖尿病防治指南2007-08年年 4.6万18岁WHO1999接近10%最新流行病学调查显示：最新流行病学调查显示：中中国可能已成为糖尿病患病人数最多的国家国可能已成为糖尿病患病人数最多的国家Yang WY,et al.NEJM 2010;362:1090-101糖尿病患病率糖尿病患病率糖尿病前期患
3、病率糖尿病前期患病率据此推算，我国据此推算，我国9,2409,240万成年人有糖尿病；糖尿病前期人群万成年人有糖尿病；糖尿病前期人群1.471.47亿亿新指南总结中国糖尿病流行特点新指南总结中国糖尿病流行特点新版指南修改要点简介新版指南修改要点简介n患病率n诊断标准延用1999年WHO标准n控制目标n治疗n特殊人群的血糖控制中国糖尿病的诊断标准中国糖尿病的诊断标准仍采用仍采用WHOWHO（19991999年）标准年）标准新版指南修改要点简介新版指南修改要点简介n患病率n诊断标准n控制目标新变化n治疗n特殊人群的血糖控制目标值目标值血糖（血糖（mmol/L）*空空 腹腹3.97.2 mmol/l
4、(70130 mg/dl)非空腹非空腹10.0 mmol/l(180 mg/dl)HbA1c（%）7.0血压（血压（mmHg）1.0(40mg/dl）女女 性性1.3(50mg/dl）TG（mmol/l）1.7(150mg/dl）LDL-C（mmol/l）未合并冠心病未合并冠心病 2.6（100mg/dl）合并合并冠心病冠心病1.8(（70mg/dl）体重指数（体重指数（BMI，kg/m2）24尿白蛋白尿白蛋白/肌酐比值肌酐比值(mg/mmol)男男 性性 女女 性性尿白蛋白排泄率尿白蛋白排泄率2.5（22mg/g）3.5（31mg/g）20g/min（30mg/d）主动有氧活动（分钟主动有氧
5、活动（分钟/周）周）150中国中国2 2型糖尿病的控制目标型糖尿病的控制目标糖尿病血糖控制目标更改的原因糖尿病血糖控制目标更改的原因n糖尿病危害严重糖尿病危害严重n强化治疗可以减轻危害n不同的循证研究强化的标准和结果不同n探索强化治疗的切点糖尿病并发症是致死致残的主要原因糖尿病并发症是致死致残的主要原因1 Fong DS,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S99S102.2Molitch ME,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S94S98.3 Kannel WB,et al.Am Heart J 1990;120
6、:672676.4Gray RP&Yudkin JS.In Textbook of Diabetes 1997.5Mayfield JA,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S78S79.糖尿病视网膜病变 工作年龄成人致盲的第一位原因1糖尿病肾病 终末期肾病的第一位原因2中风 心血管死亡和中风增加2到4倍3糖尿病神经病变 非创伤性截肢的第一位原因 5心血管疾病 80%的糖尿病患者死于心血管事件4糖尿病的并发症医疗费用耗费巨大糖尿病的并发症医疗费用耗费巨大在医院治疗的病友中约每2名糖尿病患者中就有1名伴有并发症！有并发症患者每年住院次数是无并发症患者的2.7
7、4倍！有并发症患者每年医疗费用上万元，是无并发症的10倍！并发症并发症肾脏病肾脏病变变眼病眼病心血管心血管病病神经病神经病变变骨骼病骨骼病变变外周神外周神经病变经病变无无并发症并发症者者每年人均每年人均直接医疗直接医疗费用费用 (元元)488064880624255242551984919849126471264710902109025566556637263726陈兴宝等，中国糖尿病杂志2003年第11卷第4期 P238-41糖尿病血糖控制目标更改的原因糖尿病血糖控制目标更改的原因n糖尿病危害严重n强化治疗可以减轻危害强化治疗可以减轻危害n不同的循证研究强化的标准和结果不同n探索强化治疗的切
8、点循证医学证据：强化治疗降低微血管并发症风险循证医学证据：强化治疗降低微血管并发症风险Type 2 UKPDS17-21%24-33%-RetinopathyNephropathyNeuropathyType 1 DCCT76%54%60%Type 2 Kumamoto69%70%-糖尿病血糖控制目标更改的原因糖尿病血糖控制目标更改的原因n糖尿病危害严重n强化治疗可以减轻危害n不同的循证研究强化的标准和结果不同不同的循证研究强化的标准和结果不同n探索强化治疗的切点ADVANCEADVANCE研究：研究：HbA1cHbA1c降至降至6.5%6.5%对血管对血管并发症的影响并发症的影响主要微血管事
9、件：显著降低主要微血管事件：显著降低主要大血管事件：无显著差异主要大血管事件：无显著差异ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Med.2008;358(24):2560-72 基线基线HbA1c HbA1c 水平水平 （%）终点终点HbA1c HbA1c 水平水平 （%）标准组标准组强化组强化组7.27.27.37.36.56.5ACCORD ACCORD 和和 VADTVADT研究结果研究结果基线基线HbA1c HbA1c（%）终点终点HbA1c HbA1c（%）重度低血糖发生率重度低血糖发生率（%/%/年）年）心血管死亡比例心血管死亡比例（%）强化组强化
10、组标准组标准组强化组强化组标准组标准组强化组强化组标准组标准组ACCORDACCORD8.18.16.46.47.57.53.13.11.01.02.632.631.831.83VADTVADT9.49.46.96.98.48.44 41.61.62.12.11.71.7The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group.N Engl J Med2008;358:2545-59VADT研究，adapted from ADA 2008糖尿病血糖控制目标更改的原因糖尿病血糖控制目标更改的原因n糖尿病危害严重n强化治疗可
11、以减轻危害n不同的循证研究强化的标准和结果不同n探索强化治疗的切点探索强化治疗的切点 HbA1cHbA1c从从10%10%降低到降低到9%9%对减低发生并发症对减低发生并发症风险的影响要大于从风险的影响要大于从7%7%降低到降低到6%6%国际上国际上HbA1cHbA1c的控制目标的控制目标 ADA ADA（20102010）AACE/ACEAACE/ACE（20092009）IDFIDFCDSCDS加拿大加拿大（20082008）NICENICE(2009)(2009)6.5%6.5%（20052005）（20072007）6.5%6.5%（单药）（单药）7.0%7.0%（20102010）（
12、20102010）7%7%说明说明个体化（正个体化（正常常4 46%6%）7.5%22种药）种药）新指南中新指南中糖尿病血糖控制标准糖尿病血糖控制标准的变化的变化nHbA1c的控制标准定为7%,其主要理由是：1.与IDF新指南保持一致 2.多个大型循证医学研究（如UKPDS，DCCT，Kumamoto 等）证明HbA1c降至7%，糖尿病的微血管并发症就明显降低，HbA1c进一步降低可能对微血管病变有益处，但低血糖甚至死亡的风险增加。3.VADT，ADVANCE，ACCORD在强化血糖控制组死亡的风险上存在着明显的异质性，从死亡的风险考虑取较安全范围n同时考虑到糖尿病治疗需要个体化，指南中特别强
13、调了在糖尿病的早期阶段，胰岛功能相对较好，无严重并发症，使用无明显导致低血糖药物，以及血糖容易控制的糖尿病患者应尽可能把血糖降低到正常，如HbA1c7.0%)，则进入下一步治疗则进入下一步治疗 或主要内容主要内容 新版指南修改要点简介 胰岛素起始治疗的选择胰岛素起始治疗的选择 预混胰岛素起始治疗方案及病例分享代谢活性代谢活性血糖血糖105051015202530105051015202530餐后血糖餐后血糖空腹血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素水平胰岛素水平细细胞功能胞功能糖尿病病程糖尿病病程Stolar MW.et al.J Manag Care Pharm.2008;14(5)(sup
14、pl S-b):S2-S19微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症2 2型糖尿病是一种进展性疾病型糖尿病是一种进展性疾病外源胰岛素的补充和替代是一个必然的过程外源胰岛素的补充和替代是一个必然的过程2 2型糖尿病患者的型糖尿病患者的 细胞功能会进行性下降细胞功能会进行性下降外源胰岛素的补充和替代是疾病的自然需要外源胰岛素的补充和替代是疾病的自然需要020406080100 9 8 7 6 5 4 3 2 10123456年年胰岛功能胰岛功能 (%)确诊糖尿病确诊糖尿病 50%25%糖尿病确诊之前糖尿病确诊之前10-15年年UKPDSUKPDS研究结果研究结果研究证明，随着糖尿病病程的延
15、长研究证明，随着糖尿病病程的延长需要使用胰岛素的患者逐渐增加需要使用胰岛素的患者逐渐增加从 UKPDS开始的年数(接受氯磺丙脲治疗的患者)需要加用胰岛素的患者(%)0102030405060123456UKPDSUKPDS提示：在确诊提示：在确诊6 6年后，大约年后，大约5050以上口服磺脲类药物治疗的患者需要联合以上口服磺脲类药物治疗的患者需要联合胰岛素才能够使得空腹血糖控制到胰岛素才能够使得空腹血糖控制到6.0 6.0 mmolmmol/L/LWright A et al.Diabetes Care 2002;25:330336.Lusignan S et al.BMC Family Pr
16、actice 2005;6:13.面对大量的面对大量的T2DMT2DM患者，患者，中国医生需要中国医生需要针对不同发病机制需采取的策略？针对不同发病机制需采取的策略？如何更有效地改善胰岛素分泌？如何更有效地改善胰岛素分泌？如何兼顾餐后和空腹血糖？如何兼顾餐后和空腹血糖？如何快速、持久控制血糖达标？如何快速、持久控制血糖达标？需要解决需要解决胰岛素的起始治疗胰岛素的起始治疗中国糖代谢异常以餐后高血糖为主中国糖代谢异常以餐后高血糖为主单纯空腹高血糖餐后高血糖合并空腹高血糖单纯餐后高血糖J WP.Diabetologia,2007 Feb;50(2):286.20022002年年20042004年间
17、随访年间随访26662666例年龄在例年龄在20942094岁的上海市居民岁的上海市居民针对中国人的特点，采用中国的治疗模式针对中国人的特点，采用中国的治疗模式 主要改善主要改善B B细胞分泌功能缺陷细胞分泌功能缺陷HbAHbA1c1c改善胰岛素分泌缺陷B B细胞细胞PPGPPG重视降低餐后血糖重视降低餐后血糖预混胰岛素更适合中国人预混胰岛素更适合中国人有条件的患者可以选择预混胰岛素类似物有条件的患者可以选择预混胰岛素类似物主要内容主要内容 新版指南修改要点简介 胰岛素起始治疗的选择 预混胰岛素起始治疗方案及病例分享预混胰岛素起始治疗方案及病例分享预混胰岛素的治疗方案预混胰岛素的治疗方案4:0
18、025507516:0020:00 24:004:00早餐早餐午餐午餐晚餐晚餐胰岛素水平胰岛素水平 U/ml 8:0012:008:00时间时间 预混胰岛素预混胰岛素 预混胰岛素预混胰岛素n一种胰岛素可同时提供基础和餐时胰岛素，全面控制血糖，减少注射次数，平衡疗效与方便性。预混胰岛素治疗方案预混胰岛素治疗方案n诺和灵诺和灵30R每日两次注射诺和灵50R每日两次注射诺和灵诺和灵 30R/50R(30R/50R(每日两次每日两次)注射注射胰岛素浓度曲线上午上午下午下午傍晚傍晚睡时睡时早餐早餐宵夜宵夜午餐午餐晚餐晚餐诺和灵诺和灵 30R/50R(30R/50R(每日两次每日两次)起始剂量及剂量调整起
19、始剂量及剂量调整 起始剂量：起始剂量：0.4-0.60.4-0.6单位单位/公斤体重公斤体重/天天 剂量调整根据患者的空腹、早餐后和晚餐前后血糖水平调整剂量诺和灵30R或50R早餐前30分钟剂量=2/3日剂量晚餐前30分钟剂量=1/3日剂量2007中国2型糖尿病防治指南潘长玉主译 Joslin糖尿病学 北京：人民卫生出版社 2005.5.P686n空腹血糖较高者宜选用30Rn空腹血糖较好而餐后血糖升幅较大者宜选用50Rn调整胰岛素的依据：空腹、早餐后2小时血糖，晚餐前、晚餐后2小时或睡前血糖30R or 50R 30R or 50R？病例分享病例分享口服降糖药失效患者预混胰岛素起始治疗口服降糖
20、药失效患者预混胰岛素起始治疗使用使用2-32-3种口服药血糖控制欠佳的患者种口服药血糖控制欠佳的患者预混胰岛素起始治疗预混胰岛素起始治疗n 患者女性，67岁n 诊断2型糖尿病12年n 曾用达美康、二甲双胍、拜唐平治疗n 初期血糖控制可，但近半年来控制不理想n 近半年FBG：11-17mmol/LPBG：13-15mmol/LHbA1c:11.2%（入院时）体格检查：BP:140/80mmHg BMI:23.4 kg/m2 ECG 正常 24h尿白蛋白，肝肾功能、血脂正常 颈动脉、下肢动脉B超：正常 OGTT空腹空腹餐后餐后1h1h餐后餐后2h2hCC肽肽pmol/lpmol/l33133176
21、9769605605血糖血糖mmol/lmmol/l11.111.120.620.623.423.4空腹空腹CC肽正常值：肽正常值：265-1324 265-1324 pmol/lpmol/l入院后相关检查入院后相关检查病例特点病例特点n病史长n多种口服药治疗后血糖控制仍然不理想 空腹和餐后血糖均处于较高水平nOGTT示B细胞功能减退问题：下一步治疗方案？问题：下一步治疗方案？下一步治疗方案下一步治疗方案n停用口服降糖药物n起始预混胰岛素诺和灵30R应用诺和灵应用诺和灵 30R30R后的剂量调整及血糖监测后的剂量调整及血糖监测第第1 1天天-第第7 7天天日志血糖 mmol/L口服药诺和灵30
22、R剂量凌晨 早餐前早餐后中餐前 中餐后 晚餐前 晚餐后睡前早餐前 晚餐前117.324.212.3 8u2910.824.117.417.816u12u39.119.212.414.820u14u48.616.914.49.212.19.1 24u 14u58.514.18.913.8 24u 16u66.47.212.26.28.7 26u 16u76.110.37.210.17.18.5 26u 16u应用诺和灵应用诺和灵 30R30R后血糖监测后血糖监测第8天-第15天日志血糖口服药诺和灵30R剂量凌晨早餐前早餐后 中餐前 中餐后 晚餐前 晚餐后 睡前早餐前晚餐前87.38.35.38.
23、96.67.86.428u16u96.28.57.78.95.86.35.1 28u 16u105.67.46.28.06.27.86.728u 15u116.28.27.28.46.77.85.928u15u126.18.78.16.48.97.1 28u15u135.88.47.88.66.28.76.4 28u15u146.78.28.86.67.96.9 28u15u155.85.46.86.28.06.228u15u6 6个月后随访个月后随访nHbA1c 7%n继续维持原治疗方案点评点评l 该患者三种口服药治疗HbA1c仍然很高，应尽早开始胰岛素治疗 -HbA1c较高，胰岛素释放-C
24、肽释放水平较低，说明B细胞功能较差 -考虑选择一天二次预混或基础-餐时胰岛素治疗l 诺和灵30R一天两次注射,通过血糖监测、剂量调整，可以更好地控制血糖，同时也便于患者接受，是口服降糖药失效、血糖水平较高患者胰岛素起始治疗的一个可选择方案人胰岛素人胰岛素动物胰岛素动物胰岛素胰岛素类似物胰岛素类似物 解决免疫原性问题解决免疫原性问题 解决模拟生理的问题解决模拟生理的问题胰岛素发展史上的两次革命胰岛素发展史上的两次革命预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物诺和锐诺和锐 3030更好控制餐后血糖，低血糖发生率更低更好控制餐后血糖，低血糖发生率更低速效部分回落更快速效部分回落更快与中效部分叠加更少与中效部分
25、叠加更少低血糖低血糖发生率更低发生率更低McSorley PT et al.Clin Ther.2002;24(4):530-9峰值更高峰值更高更好控制更好控制餐后血糖餐后血糖起效更快起效更快紧邻餐时注射紧邻餐时注射诺和锐诺和锐 30(30(每日两次每日两次)起始剂量起始剂量n未使用过胰岛素治疗的患者（包括口服药治疗不达标的患者和新诊断糖尿病患者）-开始使用诺和锐 30治疗，以早、晚餐前各注射6单位起步，并根据餐前血糖水平逐步调整剂量Raskin,et al.Diabetes Care.2005;28:260-65诺和锐诺和锐 30(30(每日两次每日两次)剂量调整剂量调整空腹/餐前血糖(mm
26、ol/l)胰岛素剂量调整(单位)10+6Yang wenying et al.Diabetes Care 2008;31:852-856口服药控制不佳的患者初始胰岛素治疗口服药控制不佳的患者初始胰岛素治疗 诺和锐诺和锐 30 30每日每日2 2次次患者基本信息患者基本信息n性别：女 n年龄：53岁n主诉：多尿，多饮，多食8个月，血糖控制不佳1 个月现病史现病史n糖尿病病程8个月n目前主要症状：口渴，空腹及餐后血糖控制不佳 n既往及目前治疗情况：2010年1月初诊为2型糖尿病，n多尿、多饮、多食、消瘦；BMI 23.7kg/m2nFBG 9.5mM，PPG 12.4mM，GHbA1c 9.8%n
27、开始饮食控制及运动，格华止 0.5 tid2010年4月复诊nW 61kg，GHbA1c 8.4%，加用格列吡嗪5mg tid2010年8月复诊n仍有口渴症状，W 61kg nGHbA1c 7.6%，FBG 7.5-8.0mM，PPG 9.5-10.5mM既往史、家族史及个人史既往史、家族史及个人史n其它相关疾病：无n糖尿病家族史：其母和兄患有2型糖尿病n其它：无特殊体格检查体格检查n一般情况：血压125/80 mmHg；体重指数22kg/m2；腰围85cm；臀围95 cm 心肺检查无明显异常n必要的阴性、阳性体征：双足背动脉搏动正常，双下肢不肿 实验室检查（实验室检查（1 1）n血糖空腹血糖
28、：7.58.0mmol/L餐后2小时血糖：9.510.5mmol/L糖化血红蛋白：7.6 实验室检查（实验室检查（2 2）血清胰岛素相关抗体的检测：GAD：阴性；ICA：无；IAA：无血脂：CHO：5.6 mmol/L；TG：1.8mmol/LHDL-C：1.2 mmol/L；LDL-C：4.2mmol/L 肝功能：ALT：12U/L肾功能：BUN：4.2mmol/L；CREA：75umol/L尿微量白蛋白：12mg/L 必要的器械检查必要的器械检查n眼底检查：眼底动脉硬化 n超声心动检查和HOLTER检查：基本正常n足部10克单尼龙丝试验：阴性糖尿病治疗优化糖尿病治疗优化/升级的原因升级的原
29、因n发病时症状明显发病时症状明显n加用第二种口服药治疗加用第二种口服药治疗4个月后个月后HbA1c仍未达标仍未达标n空腹及餐后血糖控制均欠佳空腹及餐后血糖控制均欠佳 选用预混胰岛素类似物诺和锐选用预混胰岛素类似物诺和锐 30希望更好控制空腹血糖同时更好控制餐后血糖希望更好控制空腹血糖同时更好控制餐后血糖 尽量避免或减少低血糖的发生尽量避免或减少低血糖的发生糖尿病治疗优化糖尿病治疗优化/升级的经过升级的经过2010年8月开始n停用格列吡嗪，格华止维持原量 0.5 tid n应用诺和锐30治疗早12U 晚10U (0.36U/kg.day)3-4周后经过患者自测血糖，剂量调整为诺和锐30 早14U
30、 晚13U (0.44U/kg.day)FBG 5.5-6.0mM，PPG 7.0-8.5mMn维持此剂量，2月后GHbA1c 6.4%，W 62kg。糖尿病治疗优化糖尿病治疗优化/升级后血糖情况升级后血糖情况 日期(2010年)胰岛素U血糖（毛细血管）mmol/L种 类早餐前午餐前晚餐前睡前总量空腹早餐后2h午餐前午餐后2h晚餐前晚餐后2h睡前凌晨3点平均血糖8.23诺和锐 301210227.68.810.29.87.89.21211237.28.79.89.17.49.151312256.88.28.68.67.09.231413275.67.87.67.96.210.251413275
31、.46.87.47.56.011.241413275.67.36.97.35.6胰岛素治疗优化胰岛素治疗优化/升级的体会升级的体会诺和锐 30作为胰岛素的初始化治疗方案有以下几个优点：l 使用方便：使用方便：餐前即刻注射或者餐中、甚至可以餐后补打，方便患者的生活，非常易于接受。l 注射次数少注射次数少：每天注射2次的方案对于大多数患者来说可以接受。l 有效控制血糖：有效控制血糖：能够有效地降低餐后血糖，对空腹血糖的控制也很好，迅速改善糖化血红蛋白的水平。l 安全性好：安全性好：低血糖发生少，病人依从性好。总结总结糖尿病的控制糖尿病的控制综合性治疗综合性治疗达到个体化的控制目标达到个体化的控制目标更多获益更多获益及时合理应用胰岛素及时合理应用胰岛素更好达标更好达标
