1、肺炎支原体感染炎症反应及干肺炎支原体感染炎症反应及干预后的变化预后的变化 常州市第一人民医院常州市第一人民医院 1支原体概述 广泛分布于自然界，有200余种，绝大多数不致病 与人类有关的支原体有：肺炎支原体（M-pneumonie，MP）人型支原体（M.humenis，MH）解脲支原体（Ureaplasma urealyticum,UU 分解尿素支 原体）生殖器支原体（M.genitalium，MG）穿透支原体 发酵支原体 Scanning electron micrograph of Mycoplasma pneumoniae cells grown on glass coverslips
2、2所致疾病 肺炎支原体引起肺炎及肺外器官的损害 人型支原体、解脲支原体和生殖器支原体主要引起泌尿生殖道感染；新生儿主要引起结膜炎和肺炎 目前认为上述前3种肯定对人致病 穿透支原体、发酵支原体为艾滋病的辅助致病因素3肺炎支原体感染相关肺及肺外疾病Yang J,Cytokine&Growth Factor Rew,2004;15:157-684按年龄分类的社区获得性肺炎病因Ostapchuk M,Am Fam Physician,2004;70:899-9085按年龄分类的社区获得性肺炎病因Ostapchuk M,Am Fam Physician,2004;70:899-9086肺炎支原体流行病学
3、 近年来发病有增高趋势 全年均可发病，以冬季多见(西雅图资料无季节差异），一般3-7年（有报道34年）可流行，持续时间可达2年以上 常见于5岁以上儿童和青少年，好发年龄亦提前 上海市儿童医院一次流行报告，呼吸道感染中70%为MP 有文献统计59岁儿童肺炎，MP所致者占51%，915岁者占24%主要通过飞沫传播，潜伏期较长，13周，有报道短的4d，长的平均4wFoy HM,J Infect Dis,1997;139:681-7Hassan J,Human Immunol,2008;69:851-57肺炎支原体流行病学 肺炎支原体是呼吸道感染的常见病原体，也是社区获得性肺炎的常见病原，占10-40
4、%，其中高达18%需住院治疗 美国一年因肺炎支原体感染需住院的人数达10万人 2011年台湾一家儿童医院门急诊空气监测腺病毒和支原体，其中腺病毒18%，肺炎支原体46%。且腺病毒流行高峰在7-8月份，肺炎支原体流行高峰在8月-次年1月Indian J Med Res.2011 Sep;134:270-80.PLoS One.2012;7(3):e33974.Epub 2012 Mar 21.8肺炎支原体耐药正引起关注 2011-2012年欧洲、日本、美国等均有报道出现支原体小流行，并且有耐药，随着流行的进展耐药性将会减小 2011年报道北京一家育儿机构肺炎支原体小流行，且对大环内酯类抗生素耐药
5、，其中发现了两个耐药基因的突变点 Yamada报道耐药支原体在亚洲呈上升趋势，美国一项研究提示对大环内酯类抗生素耐药的支原体达8.2%，而需选择四环素类或氟喹诺酮类抗生素Antimicrob Agents Chemother.2012 Jul;56(7):3748-52.Euro Surveill.2012 Feb 23;17(8).Pediatr Infect Dis J.2012 Apr;31(4):409-109社区获得性MP下呼吸道感染的表现形式Principi N,Clin Infect Dis,2001;32:1281-8910MPP特点 症状与体征不符 听诊与X线不符 常规X线检
6、查缺乏特异性表现 临床常发生治疗延搁 有研究表明，MPP 6月后肺弥散 功能减退（发生率48%)与特异 性抗生素应用迟滞有关 及时、有效的治疗可减少喘息复 发的频率和其他呼吸道症状Marc E,Pediatr Infect Dis J,2000;19:706-10Wang K,Pediatr Infect Dis,2011;30:1047-51MPP发病10后应用大环内酯类肺弥散功能减退者8/11例，10天内者3/10例；1014天者7/7例。5例接受又一疗程抗生素者1年后弥散功能轻度改善11MP感染预后 致死性MP感染罕见 约1/3的12岁患MPP后经HRCT检查可见解剖异常 -肺灌注异常
7、-轻度支气管扩张 -支气管管壁增厚 MP感染恢复后6月，有近50%患儿肺气体弥散异常 患儿康复后一般无后遗症，但MP脑炎后遗症可以严重且长期存在Kliegman RM,Nelson Textbook of Pediatrics,19th ed,2011;103212MPP的CT特点：支气管壁增厚、小结节Nei T,10.2169/internalmedicine.46.646013肺炎支原体致病机制 直接作用 粘附（并借助大量的可变蛋白，逃避宿主免疫监视）受染细胞，使胞浆空泡样变，肿胀、融合、裂解、死亡 间接作用（代谢产物）氨、H2O2（主要致病方式）、神经毒素、多种酶 异常免疫反应 多克隆激
8、活T、B细胞增殖 激活巨噬细胞、NK细胞及CTL的溶细胞活力 刺激免疫细胞产生IL-1、2、4、6，IFN-、，TNF-与心、肺、脑、肝、肾、平滑肌等存在共同抗原，产生自身 抗体 CD4/CD814Transmission electron micrograph of M.pneumoniae-infected hamster tracheal ring,demonstrating the close association of the attachment structure to the epithelium(arrow).(Copyright J.L.Jordan and D.C.Kr
9、ause.)15MP感染致上、下呼吸道感染后CK等改变Hassan J,Human Immunol,2008;69:851-5 IgE:LRTI 35989，URTI 22482 IU/ml，P0.02克拉霉素治疗20天后,对1名4岁患儿复查显示促炎介质、Th2类细胞因子均明显下降，但IL-8水平无变化。哮喘病儿前后介质水平无明显变化16MP感染与肥大细胞IL-4释放的关系仓鼠肥大细胞。MP荷载量越大，IL-4释放越多。共孵育后2h IL-4即开始升高，4-6h达峰，24h回归基线浓度Hoek KL,J Allergy Clin Immunol,2002;109:470-617儿童早期气道反应
10、、免疫状态与喘息关系Yao WG,J Allergy Clin Immunol,2010;126:483-818MP感染小鼠后3天气道炎症反应Martin RJ,Am J Respir Cell Mol Biol,2001;24:577-8219支原体属感染小鼠后气管血管增生感染1周后即出现，48周更为严重不同品系标本（对支原体抵抗或敏感）均见增生，但血管类型不一Thurston G,Am J Pathol,1998;153:1099-111220肺炎支原体接种小鼠1次即可发生慢性感染及气道阻塞和AHRHardy RD,.Infect Immunol,2002;70:649245天AHR高于对
11、照组；530天仍存在气道阻塞21MP感染促进小鼠气道胶原沉积Chu HW,Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2005;289:L125BALB/c小鼠模型。有变应原激发的感染后14天无明显气道壁胶原增厚，42天时出现。与气道壁TGF-1增加有关，同时肺组织向BAL液中释放TGF-1减少14天42天22特应质儿童MPP后血清VEGF及IL-5升高23特应质儿童MPP后血清VEGF等变化第1组：MPP合并血IgE升高和过去/家族特应性疾病史，n=24第2组：MPP，无上述，n=23第3组：VP（病毒性肺炎），合并上述，n=13第4组：VP，无上述，n=12Jeo
12、ng YC,Allergy Asthma Immunol Res,2012;4:92-7VEGF：血管内皮生长因子24特应质儿童MPP后血清VEGF变化Jeong YC,Allergy Asthma Immunol Res,2012;4:92-7VEGF：内皮细胞的细胞特异性促有丝分裂多肽，作为血管通透性因子，在动、静脉血管再生时起重要作用，并促进血浆由气道壁外溢MPP时VEGF升高提示：MP感染刺激了过敏性炎症，以及气道血管再生和水肿，加重了气道炎症25特应质儿童MPP后血清IL-5变化Jeong YC,Allergy Asthma Immunol Res,2012;4:92-726MP感染
13、患儿血ECP水平与稳定期哮喘患儿者相仿Chen CJ,J Chin Med Assoc,2008;71:37-9 414岁，3组各30名，血清中ECP水平分别为28.88，23.01,4.48g/mlMP感染时ECP升高可能与MP对气道上皮损伤有关，并可能加重气道高反应27儿童MPP血清LTE4显著升高郭红，小儿支原体肺炎白三烯水平及肺功能的变化，2003年吉林大学硕士论文Pg/ml28儿童MPP血清LTD4显著升高郭红，小儿支原体肺炎白三烯水平及肺功能的变化，2003年吉林大学硕士论文Pg/ml29MPP儿童血白三烯水平升高，恢复期仍高于健康儿30MP与咳嗽：既是感染原，又是变应原 感染原
14、-MP属于粘膜上的细胞外病原体，仅对呼吸道纤毛上皮具致病性（致气道损伤、纤毛破坏、纤毛运动减弱，同时咳嗽敏感性升高，致咳嗽持续）-动物试验证实MP不存在于气道上皮细胞的内部及下部 -对儿童重症MP-CAP肺穿刺标本的电镜及PCR检查均未有效发现MP -慢性寄居与慢性感染有关Rollins S,Arch pathol Lab Med,1986;110:34-41Vuori-Holopainen E,Clin Infect Dis,2002;34:583-9031MP与咳嗽：既是感染原，又是变应原 变应原 -MP感染后气道内炎性细胞 1985年，Kitahara报告44%儿童哮喘样MP感染者合并E
15、OS 升高 -MP感染后体内炎症介质IL-4、IL-5、IL-13、ICAM等，促使 EOS增殖，活化功能增强 -MP许多蛋白成分可诱发IgE产生 -MP感染后体内白三烯水平明显升高，进一步放大炎症反应，引起气道高反应 -MP感染不仅可触发哮喘发作，还可启动哮喘发生Gendrel D,Arch de Pediatr,2005;12:s7-s1132MP感染宿主细胞后引发的细胞因子和介质MP感染主要激发IL-4、5、6、8、IL-10、IL-18、IFN、TNF等释放Yang J,Cytokine&Growth Factor Reviews.2004;15:157-6833半胱氨酰白三烯经典作用
16、 收缩气道平滑肌 促进炎症细胞在气道的聚集和粘附 增加粘液分泌，降低纤毛转运能力 增加血管通透性 引起气道高反应性 引起气道重塑林江涛、殷凯生，哮喘防治新进展专题笔谈，人民卫生出版社，第1版，2008；134-4134白三烯调节剂的药理作用 抗炎作用 -降低气道组织EOS水平,缩短EOS寿命 -抑制炎症介质和细胞因子释放（主要抑制TH2）-诱导炎症细胞凋亡（EOS,淋巴细胞）【泊比司特】降低气道高反应 扩张支气管，改善肺功能 抑制气道重塑林江涛、殷凯生，哮喘防治新进展专题笔谈，人民卫生出版社，第1版，2008；134-41Mullol J,J Biol Regul Homeost Agents
17、.2010;24(4):403-11.35顺尔宁抑制小鼠变应原诱发的AHR及气道炎症36顺尔宁有效减少BAL中总细胞数及EOS数Takeda K,Brit J Pham,2010;160:1399-140137顺尔宁主要藉抑制TH2细胞因子降低AHR顺尔宁及羧甲司坦抑制AHR模式图Takeda K,Brit J Pham,2010;160:1399-140138小儿MP感染与咳嗽 MP所致下呼吸道感染咳嗽主要为慢咳（若无有效治疗可持续数月)、干咳，继而伴稠厚痰 当MP感染位于气管、支气管、细支气管时，为连续、不可控性干咳，令患儿在午夜咳醒，并难以再次入睡 血清学阳性者22.11%无咳嗽、阴性者
18、13.68%无咳嗽 血清学阳性者咳嗽可持续120d，阴性者45d 有报道MP感染后咳嗽占所有PIC的1/8，在青春期及成人所占比例低 年幼儿MP肺炎后咳嗽21d者可高达57%Vervoloet LA,J Pediatr(Rio J),2010;86:480-7Wang K,Pediatr Infect Dis,2011;30:1047-51Wadowsky RM,J Clin Microb,2002;40:637-4039小儿MP感染与咳嗽 MP感染持续性咳嗽平均天数（39天，95%CI 24-54）明显短于百日咳者（118天，95%CI 82-154），但长于病毒感染所致者Wang K,Pe
19、diatr Infect Dis,2011;30:1047-5140 顺尔宁显著改善MPP患儿小气道功能MTIF/MTEF：吸气中期流速与呼气中期流速比大气道功能t-PTEF/t-E%:达峰时间比小气道功能TEF25/PTEF%:呼出75%潮气量时的瞬间流速与潮气呼气峰流速比-同上 MPP 212岁，60例，治疗3周查肺功能，随访6月胡茗，河北医学，2008；14:1387-941儿童MP、CP慢咳治疗个案定义：连续咳嗽3周以上合并基础疾病者除外抗哮喘治疗为吸入氟替卡松+沙美特罗，3周67例慢咳，20例（29.8%）MP感染，4例CP感染，1例为重复感染其中60.9%合并一种以上的咳嗽因素（6例哮喘、7例鼻-鼻窦炎、1例腺样体增生）Velissariou IM,Int J Antimicro Agents,2005;179-804213岁女性MP肺炎合并慢咳个案Jinnai M,Cough,2008;4:5经食道pH监测确诊，经质子泵抑制剂4周咳嗽完全消失43Thank you!44
