1、组织学分型：晚期组织学分型：晚期NSCLC个个体化化学治疗的首要考虑体化化学治疗的首要考虑组织学分类概述认识的变化导致认识变化的三项代表性研究总结问题与展望主要内容组织学分类l小细胞肺癌(SCLC)l非小细胞肺癌(NSCLC)鳞癌鳞癌腺癌腺癌 大细胞癌大细胞癌腺鳞癌腺鳞癌 肉瘤样癌肉瘤样癌其他其他 腺泡状 乳头状 细支气管肺泡性 实性伴粘液腺不同组织学类型的NSCLC所占比例对对12509 NSCLC患者的回顾性分析显示：超过患者的回顾性分析显示：超过50%的的NSCLC为腺癌，且在女性患者中该比例达为腺癌，且在女性患者中该比例达88%Sakurai H,et al.J Thorac Onco
2、l.2010;5(10):1594-601.全世界肺癌的组织学类型与性别分布全世界肺癌的组织学类型与性别分布*1男性男性女性女性分布分布,1998-2000分布分布,1998-2000鳞癌鳞癌腺癌腺癌男性中，鳞癌的发病率降低，但是腺癌的发病率在每个国家都在升高男性中，鳞癌的发病率降低，但是腺癌的发病率在每个国家都在升高2。女性中，鳞癌与腺癌的发病率都在升高，以腺癌更为明显女性中，鳞癌与腺癌的发病率都在升高，以腺癌更为明显2。*数据来源数据来源:五大洲癌症发病率五大洲癌症发病率,第九卷第九卷(IARC).不包括威尔士不包括威尔士.1.Youlden DR,et al.J Thorac Oncol
3、.2008;3:819-831.2.Kaiser S,Gommer AM(RIVM).Lung cancer:occurrence.In:EUPHIX,EUphact.Bilthoven:RIVM,EUphactHealth StatusDiseases,disorders,injuriesCancerLung cancer,16 July 2007.腺腺癌癌鳞癌鳞癌1/26/2011腺癌腺癌大细胞癌大细胞癌1/26/2011 小结小结l科学客观的组织学分型是诊断科学客观的组织学分型是诊断NSCLC的前提。的前提。l受益于电镜、免疫血清学、免疫组织化学及分子生受益于电镜、免疫血清学、免疫组织化
4、学及分子生物学的进步，组织学分型愈益深入、客观、细化。物学的进步，组织学分型愈益深入、客观、细化。l组织学分型有助于预后评估，指导组织学分型有助于预后评估，指导NSCLC个体化个体化治疗，尤其是化学治疗方案优选。治疗，尤其是化学治疗方案优选。组织学类型既往的研究无显著差异Non-Sqin E1594Sqin E1594E1594 回顾性分析显示：无论何种组织学类型，包括紫杉醇、多西他赛或吉西他滨在内的标准含铂两药一线化疗的总生存期和无进展生存期相似ECOG 1594 Schiller JH et al.N Engl J Med 2002;346:92-8.2007年前组织学类型的预测和预后功能
5、Hirsch FR.et al.Journal of Thoracic Cancer.2008;3(12):1468-81组织学类型的预测和预后功能还不能确定研究概况：研究概况：该文章系统回顾了1982-2007年间，有关组织学预测、预后价值的各类文献研究结果：研究结果：有11篇与化疗有关的文章认为组织学类型与临床预后有关，7篇文章认为组织学类型可预测治疗结果有 14篇与EGFR-TKI有关的文章认为组织学类型有预后和/或预测功能研究结论：研究结论：组织学类型似乎有预后和/或预测作用需要更有说服力的研究（大样本、准确分型、疗效确切）Hirsch FR.et al.Journal of Thor
6、acic Cancer.2008;3(12):1468-81组织学类型对治疗策略的重要性越来越受到重视多个随机对照研究显示组织学亚型是生存的预后因素，也能预测治疗的疗效与毒性当H/E染色无法明确组织学诊断时，应进行IHC检验ESMO 2010-Ellis PM,392p 小结小结l疗效无差异的解释：疗效无差异的解释：DDP抑制抑制DNA合成；紫杉醇合成；紫杉醇通过微管解聚稳定机制，抑制有丝分裂；通过微管解聚稳定机制，抑制有丝分裂；NVB抑制抑制肿瘤细胞微管整合阻抑纺锤体形成。肿瘤细胞微管整合阻抑纺锤体形成。l疗效有差异根本原因：疗效有差异根本原因：吉西他滨作为前药，脱氧胞苷激酶磷酸化。吉西他滨
7、作为前药，脱氧胞苷激酶磷酸化。多靶点抗叶酸合成的新型化疗药，抑制胸苷酸合成酶多靶点抗叶酸合成的新型化疗药，抑制胸苷酸合成酶TS，二氢叶酸，二氢叶酸还原酶还原酶DHFR，甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶，甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶GARFP酶，使嘌呤、嘧酶，使嘌呤、嘧啶核苷生物合成减少。啶核苷生物合成减少。l更多关注肿瘤生长微环境、桥联接、间质、转移浸更多关注肿瘤生长微环境、桥联接、间质、转移浸润相关环节的药物设计，将引领化疗革命。润相关环节的药物设计，将引领化疗革命。三项大型III期临床研究通过不同组织学类型与治疗的交互检验首次证明三靶点抗叶酸药物的疗效与组织学类型相关l不同不同组织学类型组织学类型与与
8、治疗的治疗的交互检验，排除了组织学类交互检验，排除了组织学类型的影响是由统计学错误引起的可能型的影响是由统计学错误引起的可能三项大型三项大型III期临床研究证明三靶点抗叶酸药物对不同组织学类型的疗期临床研究证明三靶点抗叶酸药物对不同组织学类型的疗效明显不同，为晚期非鳞癌效明显不同，为晚期非鳞癌NSCLC患者各线治疗中的优先选择患者各线治疗中的优先选择Scagliotti GV.et al.Journal of Thoracic Cancer.2010;5(12):1-7影响NSCLC生存的预测因子预测因子：与某项治疗相关并可预测治疗结果的分子预测因子：与某项治疗相关并可预测治疗结果的分子标志物
9、标志物ERCC1EGFR突变突变性别性别组织学类型：已日益受到重视2010年晚期NSCLC患者的全身治疗模式一线含铂两药或三一线含铂两药或三药化疗方案药化疗方案二线及后续二线及后续治疗治疗确诊确诊CR/PR/SDPDPD维持治疗维持治疗不同组织学类型获得生存差异的前瞻性研究JMDBIIIB/IV期NSCLC既往未接受全身性化疗ECOG PS 0-1N=1725主要终点主要终点OS(非劣效性非劣效性)两组均接受叶酸、维生素B12以及地塞米松12Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008;26(21):3543-51生存概率(月)培美曲塞顺铂健择顺铂PC：10.3m
10、GC：10.3m总人群总人群PC方案方案不劣于不劣于GC生存概率(月)培美曲塞顺铂健择顺铂PC：11.8mGC：10.4m非鳞癌亚组非鳞癌亚组PC化疗化疗显著提高显著提高OSScagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008;26(21):3543-51JMDB研究结果JMEN：培美曲塞 VS.安慰剂维持治疗*两组患者均接受叶酸，维生素 B12和地塞米松预处理2:1 随机随机使用下列一种方案诱导化疗使用下列一种方案诱导化疗4周周期后达到期后达到CR,PR,or SD吉西他滨+铂类紫杉醇+铂类多西他赛+铂类力比泰力比泰 500 mg/m2+BSC*(d1,q21d)直至疾
11、病进展直至疾病进展(N=441)安慰剂安慰剂+BSC*(d1,q21d)直至疾病进展直至疾病进展(N=222)随机化因素：随机化因素：性别性别 PS(0/1)分期分期(IIIB/IV)诱导化疗后最佳肿瘤疗效诱导化疗后最佳肿瘤疗效 非铂类诱导化疗药物非铂类诱导化疗药物 脑转移脑转移 所有完成所有完成4周期诱导化疗的患者在随机后都进行疗效评估周期诱导化疗的患者在随机后都进行疗效评估 预先设定根据组织学分型对疗效终点的分析预先设定根据组织学分型对疗效终点的分析Ciuleanu T,et al.Lancet.2009;374:1432-1440.主要终点：主要终点：PFSJMEN主要终点：PFS 独立
12、评审(N=581)病例数培美曲塞培美曲塞38792227安慰剂安慰剂1941562Ciuleanu T,et al.Lancet.2009;374:1432-1440.培美曲塞：培美曲塞：4.0个月个月(3.1-4.4)安慰剂：安慰剂：2.0个月个月(1.5-2.8)HR 0.60(95%CI 0.49-0.73)P0.0001中位中位PFS无进展生存率无进展生存率0.00612181.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1时间(月)生存获益OS延长HR 0.79(0.65-0.95)P=0.012培美曲塞：培美曲塞：13.4个月个月(11.9-15.9)安慰剂：安慰剂：10
13、.6个月个月(8.7-12.0)061230182436420.01.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1时间时间(月月)生存率生存率JMENCiuleanu T,et al.Lancet.2009;374:1432-1440.JMEN非鳞癌亚组：OS 研究者评估(N=482)0.01.00.90.80.70.60.50.40.30.20.106123018243642HR 0.70(95%CI 0.56-0.88)P=0.002培美曲塞：培美曲塞：15.5个月个月(13.2-18.1)安慰剂：安慰剂：10.3个月个月(8.1-12.0)中位中位OS生存率生存率时间时间(月
14、月)病例数培美曲塞培美曲塞325265178117512590安慰剂安慰剂156112634220730Ciuleanu T,et al.Lancet.2009;374:1432-1440.JMEI：培美曲塞 VS.多西他赛二线治疗NSCLC主要终点：OS（非劣效性）（非劣效性）Hanna N,et al.J Clin Oncol.2004;22:1589-1597.随随机机化化力比泰力比泰(N=283)500 mg/m2 IV q21d(叶酸 350-1000 g qd+维生素 B12 1000 g q 9wk+地塞米松 4 mg bid d-1,d0,d+1)多西他赛多西他赛(N=288)
15、75 mg/m2 IV q21d(地塞米松地塞米松 8 mg bid d-1,d0,d+1)入组条件：入组条件：III/IV期期NSCLC二线治疗二线治疗PS 0-2培美曲塞Median OS:6.2 mSurvival Probability(%)培美曲塞Median OS:9.3 m多西他赛Median OS:8.0 mHR=0.778(95%CI:0.6070.997)p=0.048 Survival Time(months)多西他赛Median OS:7.4 mHR=1.563(95%CI:1.0792.264)p=0.018 Survival Time(months)非鳞癌非鳞癌*(
16、n=399)鳞癌鳞癌(n=172)Survival Probability(%)Peterson,WCLC 2007 Scagliotti G,et al.Oncologist.2009;14:253-263.10090807060504030201001009080706050403020100JMEI：组织学和总生存（OS）的回顾性分析*非鳞癌腺癌，大细胞癌，其他/未确定分型培美曲塞的治疗有效性受组织学类型影响Percent Surviving Progression FreeProgression Free Survival(months)501000非鳞癌中位PFS=3.0鳞癌中位PF
17、S=2.7 培美曲塞培美曲塞多西他赛多西他赛PFSPeterson,WCLC 2007 Scagliotti G,et al.Oncologist.2009;14:253-263.Progression Free Survival(months)Percent Surviving Progression Free501000非鳞癌中位PFS=3.4鳞癌中位PFS2.3小结小结l三项研究证实，培美曲塞治疗三项研究证实，培美曲塞治疗NSCLC时，组织学时，组织学类型的作用显著类型的作用显著l如何寻求更有价值的疗效预测因子？如如何寻求更有价值的疗效预测因子？如TS表达水表达水平平问题与展望l组织学类
18、型的复杂性与再分亚型，混合亚型处理？组织学类型的复杂性与再分亚型，混合亚型处理？l借鉴肾癌、甲状腺癌、淋巴瘤等内科治疗模式借鉴肾癌、甲状腺癌、淋巴瘤等内科治疗模式l术后辅助化疗阶段的组织学分型考虑术后辅助化疗阶段的组织学分型考虑l分化程度：要细化结合组织学类型反映肺癌的生物分化程度：要细化结合组织学类型反映肺癌的生物学行为及本质学行为及本质l优化优化TNM三级分类指标的考虑三级分类指标的考虑 一级：类型及分化程度一级：类型及分化程度 二级：肿瘤状况及免疫状态二级：肿瘤状况及免疫状态VEGF 三级：体积、宏观淋巴结核远处转移情况三级：体积、宏观淋巴结核远处转移情况最新NCCN指南推荐进行NSCLC治疗应首先确定组织学类型2011 V1 NSCLC NCCN Guideline;2010 V1 NSCLC NCCN Guideline新版新版旧版旧版 在现有阶段，首先确定组织学类型，并根据组织学类型选 择优化的内科治疗方案。11 3 4 2 仍是阶段性认识，期待更多前瞻性、多中心、随机对照研究（如1.Paz-Ares LG,et al.BMC Cancer.2010;10:85.2.C-linicalTrials.gov.NCT00789373.）仍属细胞水平的研究，分子水平（如EGFR表达、ERCC1表达等）乃至基因水平的分型今后更具价值。综合多因素，权衡决策。
