1、骨骨代谢异常是代谢异常是强直性脊柱炎进展的关键环节强直性脊柱炎进展的关键环节高冠民高冠民郑州大学一附郑州大学一附院院风湿免疫科风湿免疫科主要内容 什么是强直性脊柱炎？强直性脊柱炎发生骨代谢异常的机制 骨代谢异常对强直性脊柱炎的影响 骨代谢干预ASAS的实质的实质-附着点附着点炎炎炎症炎症-侵蚀侵蚀-骨化骨化 再侵蚀骨化再侵蚀骨化.强直性的髋关节关节囊内和关节内骨化遗留部分腔结构常见症状 腰痛，臀区痛，肩痛，足跟痛(情人踵)，前胸痛 竹节样改变的腰椎垂直关节的破坏垂直关节的破坏骶髂关节、耻骨联合、胸锁关节、椎小关节、髋关节等骶髂关节、耻骨联合、胸锁关节、椎小关节、髋关节等 诊断强直性脊柱炎的纽约
2、标准（1966年）临床标准：1.腰椎在所有3个平面的活动均受限：前屈、侧屈、背伸 2.腰骶结合部或腰椎疼痛 3.在第4肋间隙水平测量的扩胸度 2.5cm 肯定AS：至少1条临床标准+3级以上双侧骶髂关节炎；或3级以上单侧骶髂关节炎/双侧2级骶髂关节炎+临床标准第1条或同时具备临床标准第2，3条 可能AS：3级以上双侧骶髂关节炎不具备临床标准骨代谢异常骨代谢异常是是ASAS进展进展的关键的关键环节环节遗传-免疫-炎症-代谢轴线 2000年年Arron和和Choi首先提出首先提出“骨免疫学骨免疫学”的概念，的概念，免疫和炎症是免疫和炎症是AS及其骨代谢异常发生和发展的重及其骨代谢异常发生和发展的重
3、要方面要方面Arron JR,Choi Y.Bone versus immune system.Nature,2000;408(6812):535-536骨代谢异常既是造成AS不良预后的重要原因（机制）又是结果（骨松）免疫和炎症代谢异常骨性强直AS发生骨松的概况 发生率 18.7%到 62%男性更多见，随着病人年龄和患病时间而增加Bessant R and Keat AJ Rheumatol.2019 Jul;29(7):1511-9AS发生骨松的概况骨内分泌学骨内分泌学骨内分泌学骨内分泌学 钙调节相关激素钙调节相关激素维生素维生素D D，降钙素，甲状旁腺素，降钙素，甲状旁腺素，甲状旁腺激素甲
4、状旁腺激素相关蛋白相关蛋白 糖皮质激素糖皮质激素 性激素性激素 甲状腺激素甲状腺激素内分泌异常是内分泌异常是AS重要特征重要特征维生素维生素D D与与ASAS选取2019年10月2019年12月至郑州大学第一附属医院住院AS患者147例，同期就诊的健康体检者65例AS患者25（OH）D=17.688.83与健康对照组差异无统计学意义（t=-0.231,P=0.817）AS组男性高于女性，差异有统计学意义（P=0.038）与病程、血红蛋白、BASFI呈正相关25(OH)D Level ng/ml nMol/L 缺乏缺乏 less than 8 less than 20 不足不足8-20 20-5
5、0 正常正常20-60 50-150 过高过高 60-90 150-225 中毒中毒 greater than 90 greater than 225 相关性年龄 r=0.019，P=0.818病程 r=0.216，p=0.009WBC r=0.031，p=0.716RBC r=0.355，p=0.000HGB r=0.173，p=0.038PLT r=-0.172，p=0.040血小板压积 r=-0.173，p=0.042平均血小板分布体积 r=0.073，p=0.394平均血小板分布宽度 r=-0.177，p=0.039ESR r=0.140，p=0.095CRP r=-0.071，p=0
6、.407碱性磷酸酶 r=0,134，p=0.137甲状旁腺素 r=0,077，p=0.355总型胶原氨基酸端延 r=0,059，p=0.475骨钙素 r=0,111，p=0.184胶原特殊序列测定 r=-0.030，p=0.716BASDAI r=0.085,p=0.312BASFI r=0.220,P=0.008骶髂关节分级 r=0.092,p=0.271HIP 分级 r=-0.020,p=0.813ASDAS-CRP r=0.017,p=0.839 ASDAS-ESR r=-0.71,P=0.39325OHD水平与临床、实验室各项指标的相关性 细胞：细胞：35%有机成分：有机成分：65%无
7、机物无机物 钙磷镁钙磷镁 少量糖蛋白，骨磷蛋白和少量糖蛋白，骨磷蛋白和-羟化蛋白羟化蛋白 主要为主要为 型胶原型胶原骨基质骨基质骨质骨质成骨细胞成骨细胞 破骨细胞破骨细胞 骨细胞骨细胞 骨原细胞骨原细胞 骨组织结构异常与骨组织结构异常与ASAS破骨细胞与免疫细胞存在共同的细胞起源International Journal of Medical Sciences 2019;9(9):825-832.doi:10.7150/ijms.5180Schett G.Arthritis Res Ther.2009;11(1):210.炎症活动的程度与骨吸收程度存在线性关系Marhoffer W,Strac
8、ker H,Masoud I,et al.Ann Rheum Dis,2019,54:5567.路平，阎小萍 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2019（5）:1 陈丽华 中国骨质疏松杂志,2019,7(4)AS疾病活动期，尿D-Pyr明显升高，骨吸收明显增加；血沉高的患者组的腰椎正位骨密度低于血沉低的患者组，统计学处理结果有明显差异，AS疾病越严重，骨损伤也越严重。尿D-Pyr（nmol）红细胞沉降速率（mm/1st h）C反应蛋白（mg/l)尿D-Pyr（nmol）炎症活动标志物：红细胞沉降速率，C反应蛋白；骨吸收标志物：尿D-Pyr反应骨代谢异常的主要反应骨代谢异常的主要标志标志物物形成指标
9、形成指标 PICP 碱性磷酸酶碱性磷酸酶 骨碱性磷酸酶骨碱性磷酸酶吸收指标吸收指标 尿尿I型胶原型胶原C/N端肽端肽 血清抗酒石酸酸性磷酸酶血清抗酒石酸酸性磷酸酶 尿吡啶啉尿吡啶啉 尿脱氧吡啶啉尿脱氧吡啶啉AS病人骨代谢指标的变化骨转化指标影响AS的结局药物治疗药物治疗 NSAIDsNSAIDs：迅速控制症状：迅速控制症状 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 改善病情药改善病情药 生物制剂生物制剂2019 ACR SpA 共识活动期 ASNSAIDs非首选药物连续使用持续活动TNFi 非首选药物慢作用药（柳氮磺胺吡啶，帕米膦酸二钠）当周围关节病变或TNFi禁忌时考虑TNFi禁忌非TNFi 生物制剂物
10、理疗法主动好于被动陆上好于水上全身糖皮质激素当有周围炎症爆发，怀孕，炎性肠病时考虑持续活动使用英夫利昔单抗或阿达木单抗使用TNFi单抗局部激素局部激素局部激素复发虹膜炎炎性肠病单独的骶髂关节炎外周关节炎起止点炎备选TNFi2个关节时考虑；尽少使用避开跟腱、膝、四头肌自主的背部训练，正规组织或个人的自我管理教育，配合评估/咨询规律监测经过验证的AS疾病活动度指标、CRP或ESR强烈推荐有条件的推荐有条件的不建议强烈不建议备注信息图例ASAS/EULARASAS/EULAR关于关于ASAS的治疗无明显改变的治疗无明显改变Zochling J,et al.Ann Rheum Dis 2019;65:
11、442-452.教育指导教育指导 运动运动 物理治疗物理治疗 康复治疗康复治疗 患者协会患者协会 自助组织自助组织NSAIDs中轴疾病中轴疾病外周疾病外周疾病镇痛药镇痛药手术手术柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶局部皮质激素局部皮质激素TNF抑制剂抑制剂29被忽略的研究被忽略的研究保泰松能抑制保泰松能抑制ASAS的骨赘生长的骨赘生长4040例例ASAS的回顾性研究的回顾性研究A A组组(持续用保泰松持续用保泰松):):无脊柱骨化无脊柱骨化,如已在进展中如已在进展中,则发展则发展停止或大大延迟停止或大大延迟B B组组(间断用保泰松间断用保泰松)C C组组(不用保泰松不用保泰松):):骨化快速进展骨化快速进展
12、早期或较早期早期或较早期AS,AS,持续用保泰松能完全或大部分控制椎体骨化持续用保泰松能完全或大部分控制椎体骨化Boersma JW.Scand J Rheumatol,1976,5(1):60-4.30年后年后NSAIDs在在AS中的疗效中的疗效2年后NSAIDs持续治疗组的影像学进展(mSASSS)小于按需治疗组(n=150)NSAIDs持续治疗组NSAIDs按需治疗组影影像像学学进进展展 (平平均均值值)*得分为盲法评分结果Ann Rheum Dis(2019).doi:10.1136/annrheumdis-2019-201970CRP升高者NSAIDs连续治疗获益更好又过了大概十年又
13、过了大概十年非甾体抗炎药治疗强柱无可替代非甾体抗炎药治疗强柱无可替代33Renaissance of the selective COX-2 inhibitors(coxibes)?又过了大概十年又过了大概十年非甾体抗炎药治疗AS的体会 2019年10月至2019年9月 郑大一附院门诊或住院病人 采用随机、双盲、平行对照的方法 艾瑞昔布或塞来昔布治疗3个月非甾体抗炎药治疗AS的体会 艾瑞昔布组塞来昔布组所有入组患者ESR 治疗前 治疗后12周差值P 20.5818.9014.8514.67-5.7319.080.027 16.8115.049.58.44-7.3111.180.000 18.6
14、617.07112.1212.16-6.5415.520.000两组间比较的P值0.705 CRP 治疗前 治疗后12周差值 P 14.8516.7812.9714.64-1.8813.870.312 13.5114.397.978.98-5.5411.410.000 14.1715.5610.4312.3-3.7412.760.002两组间比较的P值0.063 BASDAI治疗前 治疗后12周差值 P 4.101.713.101.65-1.01.850.0004.011.773.221.80-0.792.090.0064.191.662.981.49-1.211.570.000两组间比较的P
15、值0.274 BASFI治疗前 治疗后12周差值 P 2.092.271.871.91-0.221.820.355 1.992.071.851.82-0.141.810.558 2.042.161.861.86-0.181.810.283两组间比较的P值0.719 两组间比较的P值0.473总体评估治疗前 治疗后12周差值 P 5.282.303.672.07-1.612.340.000 5.552.003.762.08-1.782.010.000 5.412.153.722.07-1.692.170.000两组间比较的P值0.354 SPARCC 治疗前 治疗后12周 差值 P 13.671
16、4.029.0411.03-4.629.680.001 9.2011.294.235.66-4.979.750.000 11.4012.856.609.01-4.809.670.000两组间比较的P值0.7280.000VEGF治疗前 治疗后12周差值 P 247.5218.77203.0212.08-44.5015.800.038 234.4916.70171.5310.63-62.9712.780.000 240.8917.68187.0011.42-53.89614.310.000两组间比较的P值0.328 BMP-2 治疗前 治疗后12周 差值 P 210.5693.01204.459
17、6.95-6.1289.120.606 252.19111.40248.41129.46-3.7849.830.562 231.74104.44226.80116.26-4.9371.560.460治疗前治疗后12周差值tPSOST，pg/ml38.93418.92557.00536.4601807133.4775.814.000DKK，pg/ml393.460136.810542.257274.336148.797266.6516.010.0000PG，pg/ml21.06824.13029.42530.5378.35618.9184.757.000Runx，pg/ml13508.90736
18、130.28136137.26061381.99422628.35361967.1683.933.000Nog，pg/mlMRI2.7952.47711.4012.857.3019.4166.609.014.5079.352-4.809.675.190-3.609.000.001非甾体抗炎药治疗AS的体会TNFi可影响成骨细胞活性研究现象及推论研究现象及推论保泰松保泰松吲哚美辛吲哚美辛塞来昔布塞来昔布小剂量阿司匹林小剂量阿司匹林 无骨化抑制作用无骨化抑制作用(COX1(COX1抑制剂抑制剂)其他其他NSAIDNSAID(含美洛昔康含美洛昔康)有骨化抑制作用有骨化抑制作用(均抑制均抑制COX2)
19、COX2)骨化可能与骨化可能与COX2COX2有关有关敲除敲除COX2COX2基因鼠的骨化作用丧失基因鼠的骨化作用丧失COX2/TNFCOX2/TNF与新骨形成的关系与新骨形成的关系间质前体细胞间质前体细胞软骨细胞软骨细胞成骨细胞成骨细胞新骨形成新骨形成花生四烯酸花生四烯酸PGsCOX2NSAIDsTNFiTNFNogginNoggin为为BMPBMP的拮抗剂的拮抗剂DKK1DKK1为为WntWnt受体脂蛋白相受体脂蛋白相关蛋白（关蛋白（LRPLRP）的拮抗剂）的拮抗剂SFRP(secreted frizzled related SFRP(secreted frizzled related p
20、roteins)proteins)为为WntWnt的拮抗剂的拮抗剂双磷酸盐的应用 唑来膦酸盐，利塞膦酸盐，阿仑膦酸盐，伊班膦酸盐Rheumatology 2019;42:10181020 哪种双膦酸盐？胃肠道安全性 合并用药，活动能力非典型骨折风险骨坏死心脏并发症静脉用药的优势：伊班膦酸钠 唑来膦酸钠要不要补钙 钙和维生素D的是AS治疗的重要方面 大部分病人存在钙和维生素D缺乏 骨赘是异常骨形成的结果。和补钙并不矛盾 不敢补钙:害怕骨赘，结石，血管病变精准化治疗依然任重道远精准化治疗依然任重道远 医学参考报医学参考报根据遗传学根据遗传学特点、分子特点、分子生物学特点、生物学特点、临床特征、临床
21、特征、影像学特征影像学特征等的分型并等的分型并不容易不容易 临床差异、彩超、核磁、PET 遗传个性标志遗传个性标志性别、HLA抗原，TNF、IL-6、IL-23基因多态性、ERAP1、MAPK14、甲基化修饰 抗某些细菌、螺旋体和衣原体的抗体淋巴细胞亚群NK细胞、中性粒细胞、单核细胞急性期反应物急性期反应物 ESRESR CRPCRP SAASAA（血清淀粉样蛋白）（血清淀粉样蛋白）细胞因子细胞因子/抑制剂（如抑制剂（如K-1,TNF-K-1,TNF-,IL-6,IL-8,IL-6,IL-8）神经鞘氨醇，精氨酸酶 自身抗体、细胞自身抗体、细胞炎性标志物炎性标志物硬骨素硬骨素、Dkk-1、SEMA-3A、胎球蛋白胎球蛋白（fetuin-A）、TGF1、骨钙素、骨钙素、P1NP软骨和骨代谢软骨和骨代谢 临床和影像学临床和影像学总总 结结 附着点炎和新骨形成是强直性脊柱炎的标志 骨代谢异常在AS发生发展中具有重要作用 COX2选择性NSAID可抑制AS新骨形成 TNFi和双磷酸盐是AS治疗的重要措施
