1、从优秀到卓越从优秀到卓越不同他汀安全性新探索不同他汀安全性新探索切勿伤害：医学伦理的基本原则之一切勿伤害：医学伦理的基本原则之一国国际际公公认认的的医医学学伦伦理理的的基基本本原原则则：尊尊重重自自主主切切勿勿伤伤害害医医疗疗行行善善公公平平正正义义医疗技术本身存在两重性，医疗技术本身存在两重性，任何医疗措施都是与病人的任何医疗措施都是与病人的健康利益及医疗伤害相伴而健康利益及医疗伤害相伴而来。来。医务人员应恪守不伤害医务人员应恪守不伤害原则，把医疗的伤害性降低原则，把医疗的伤害性降低到最小限度。到最小限度。随着他汀安全性证据不断积累随着他汀安全性证据不断积累不同他汀的安全性差异日益凸显不同他
2、汀的安全性差异日益凸显遵循遵循“切勿伤害切勿伤害”原则，原则，如何选择获益更多且安全性更好的他汀？如何选择获益更多且安全性更好的他汀？从优秀到卓越从优秀到卓越不同他汀安全性新探索不同他汀安全性新探索GREACE 肝功能亚组肝功能亚组(立普妥立普妥)肝脏肝脏他汀总体肝脏安全性良好他汀总体肝脏安全性良好他汀引起严重肝酶升高的发生率低他汀引起严重肝酶升高的发生率低他汀引起的孤立性肝源性转氨酶升高他汀引起的孤立性肝源性转氨酶升高 肝脏损害肝脏损害Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C美国脂质学会美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组：他汀安全性评估工作组：“只有转氨酶升高
3、，而无胆红素升高时，不代只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应学效应。”他汀相关肝酶异常预后良好他汀相关肝酶异常预后良好他汀相关他汀相关肝酶异常肝酶异常减量减量/停药停药,肝酶多能恢复正常肝酶多能恢复正常即使不调整剂量，即使不调整剂量，70%可自行下降可自行下降(一过性肝酶异常一过性肝酶异常)肝酶增高，继续使用他汀肝酶增高，继续使用他汀,至今尚无引
4、起肝衰竭的报道至今尚无引起肝衰竭的报道使用大剂量他汀使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关及肝衰竭有关2010立普妥在肝酶轻度升高患者中的安全性探索：立普妥在肝酶轻度升高患者中的安全性探索：GREACE肝功能亚组分析肝功能亚组分析Lancet 2010;published online Nov 24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.入选患者入选患者(n=437)n 主要终点：任意心血管事件，包括全因死亡、主要终点：任意心血管事件，包括全因死亡、CHD死亡、非致死性死亡、非致死性MI、血管重建、血管重建、UA、充血性心衰、卒中
5、、充血性心衰、卒中n 次要终点：他汀对肝酶异常患者的肝功能和次要终点：他汀对肝酶异常患者的肝功能和eGFR的影响的影响 CHD+轻中度肝功能不全轻中度肝功能不全 ALT或或AST升高升高3 ULN 主要为主要为非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝(NAFLD,超声确诊超声确诊)除外酒精滥用、乙肝、丙除外酒精滥用、乙肝、丙肝、威尔森氏病、自身免肝、威尔森氏病、自身免疫性肝病等引起的肝功能疫性肝病等引起的肝功能异常异常他汀（主要是立普妥）他汀（主要是立普妥）N=227未给予他汀治疗未给予他汀治疗N=210治疗治疗3年年结果：立普妥显著降低结果：立普妥显著降低NAFLD(非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝)患者的
6、心血管终点事件患者的心血管终点事件Lancet 2010;published online Nov 24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.心血管终点事件数心血管终点事件数/100/100病人年病人年肝功能受损组肝功能受损组肝功能正常组肝功能正常组未接受他汀未接受他汀接受他汀（主接受他汀（主要是立普妥）要是立普妥）39%（p0.001）68%（p0.001）心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件（非致死性心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件（非致死性MI、血运重建和充血、血运重建和充血性心衰）、或卒中性心衰）、或卒中P=0.0074 This
7、 study is the first to show an additional benefits of reducing cardiovascular events in patients with abnormal liver-function tests.首个首个在肝功能异常患者中证实他汀治疗能进一步降低心在肝功能异常患者中证实他汀治疗能进一步降低心血管事件的研究血管事件的研究Lancet 2010;published online Nov 24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.月0 6 12 18 24 30 36月-谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶
8、与基线相比，三组P0.0001立普妥治疗组立普妥治疗组(n=227)他汀未治疗他汀未治疗(n=210)月P=0.003P=0.01P=0.001可能的机制可能的机制n 他汀使他汀使NAFLD（非酒精性脂肪肝）患者肝功能改善（非酒精性脂肪肝）患者肝功能改善机制尚不明确，可能与下列原因有关：机制尚不明确，可能与下列原因有关：通过抑制通过抑制V-LDL，apoB的过量产生，改善肝脏的的过量产生，改善肝脏的胰岛素敏感性胰岛素敏感性降低晚期糖基化终产物形成，这对肝脏有确切的降低晚期糖基化终产物形成，这对肝脏有确切的保护作用保护作用通过肝细胞对蛋白质双牛儿基的抑制作用，降低通过肝细胞对蛋白质双牛儿基的抑制
9、作用，降低白介素白介素-6诱导的诱导的C反应蛋白合成反应蛋白合成Lancet 2010;published online Nov 24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:234382012 FDA解除他汀常规检测肝功能的限制解除他汀常规检测肝功能的限制指出他汀肝脏安全指出他汀肝脏安全无需顾虑无需顾虑n服用他汀的病人无需再常规周期性检测肝功服用他汀的病人无需再常规周期性检测肝功n他汀引起的肝损害罕见且不可预测，肝酶监测他汀引起的肝损害罕见且不可预测，肝酶监测对于发现和预防罕见的副反应没有意义对于
10、发现和预防罕见的副反应没有意义http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htmPLANET研究研究(瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 vs.立普妥立普妥)肾脏肾脏从优秀到卓越从优秀到卓越不同他汀安全性新探索不同他汀安全性新探索2012最新中国最新中国CKD流行病学数据显示：流行病学数据显示：CKD已成为中国严重的公共卫生问题已成为中国严重的公共卫生问题Luxia Zhang,et al.Lancet 2012;379:815822患病率10.8%患病人数1.195亿直追患病率第一的美国（13%，2630万）平均每10个成年人中就有1人存在CKD与肝脏不同，肾
11、脏却是容易被忽略的冰山底层有心血管病史的患者，有心血管病史的患者，CKD风险显著增高风险显著增高eGFR（肾小球滤过率）3月月周次 0452阶段阶段 1阶段阶段 2主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点：自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估 自基线到26周和52周的GFR改变2010年年6月月 第第47届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析和移植大会报告 http:/ 型或型或2型糖尿病型糖尿病空腹空腹LDL-C 90 mg/dL中度蛋白尿中度蛋白尿接受接受ACEI和和/或或ARB治疗治疗3月月PLANET肾脏安全性观察：肾脏安全性观察：PLANET研究研究 比较瑞舒伐
12、他汀和立普妥对肾脏影响比较瑞舒伐他汀和立普妥对肾脏影响-30-20-10010立普妥立普妥40/80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20/40mg5%5%24.6%10%10%P=0.0032010年年6月月 第第47届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析和移植大会报告 http:/ PLANET I：进展性肾病进展性肾病+DMPLANET II：进展性肾病无进展性肾病无DM尿蛋白尿蛋白/肌酐的改变肌酐的改变(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033对对尿蛋白尿蛋白排泄的影响：立普妥排泄的影响：立普妥40/80mg显著减少显著减少，瑞舒伐他汀，瑞舒伐他汀40mg无显著变化无
13、显著变化2010年年6月月 第第47届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析和移植大会报告 http:/ PLANET I：进展性肾病进展性肾病+DMPLANET II：进展性肾病无进展性肾病无DMeGFR改变改变(mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP 0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS立普妥立普妥40/80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20/40mg对对肾功能肾功能的影响：立普妥的影响：立普妥40/80mg组组不显著不显著影响肾功能影响肾功能，瑞舒伐他汀组瑞舒伐他汀组eGFR明显下降明显下降201
14、1最新综述：最新综述：并非并非所有他汀具有所有他汀具有一致性一致性肾脏保护作用肾脏保护作用Am J Nephrol 2011;34:195202HPS辛伐他汀+GREACE阿托伐他汀+ALLIANCE阿托伐他汀+CARE普伐他汀-TNT阿托伐他汀+PREVEND IT普伐他汀-ALLHATLLT普伐他汀-选择选择方便、安全方便、安全的治疗方案的治疗方案尽量选用肾脏代谢少、安全性好的他汀尽量选用肾脏代谢少、安全性好的他汀各产品说明书Drug Discovery Today 2006;11(9):458-464 立普妥立普妥(IC50=8nM)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀(IC50=5nM)磺酰胺磺酰胺基
15、团基团 分子结构中的分子结构中的磺酰胺基团磺酰胺基团和肾脏排泄率较高可能与肾脏毒性相关和肾脏排泄率较高可能与肾脏毒性相关 瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，可能导致药物在肾小管蓄积，及瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，可能导致药物在肾小管蓄积，及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍不同他汀对肾脏影响的差异不同他汀对肾脏影响的差异机制不清机制不清National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis.2007;49(suppl 2):S1-S180.GFR 20 mg/d的剂量应谨慎使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整;严
16、重肾病者应谨慎使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究不需调整氟伐他汀不需调整不需调整不需调整普伐他汀严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀GFR 30的患者初始剂量的患者初始剂量5 mg/d，但，但使用剂量不能超过使用剂量不能超过10mg/d不需调整瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀不需调整不需调整3090不需调整不需调整根据GFR降低值调整(mL/min/1.73 m2)不需调整不需调整立普妥立普妥1530CKD患者他汀治疗患者他汀治疗剂量调整建议剂量调整建议总结（一）总结（一）他汀治疗总体安全良好他汀治疗总体安全良好 从优秀到卓越，探索不同他汀安全性：从优秀到卓越，探索不同他汀安全性：GR
17、EACE 亚组：立普妥改善轻度肝损伤患者肝功能亚组：立普妥改善轻度肝损伤患者肝功能PLANET：瑞舒伐他汀显著增加蛋白尿：瑞舒伐他汀显著增加蛋白尿总结（二）：总结（二）：临床选择他汀，选择被证实安全的他汀临床选择他汀，选择被证实安全的他汀u立普妥历经考验，安全性备受肯定立普妥历经考验，安全性备受肯定立普妥改善轻度肝损伤患者肝功能立普妥改善轻度肝损伤患者肝功能 立普妥治疗立普妥治疗有助于保护肾功能有助于保护肾功能，CKD患者无需患者无需调整剂量调整剂量东方医院东方医院MOHMOH筛查筛查中期总结中期总结筛查基本数据筛查基本数据筛查时间：筛查时间：筛查血脂不达标病人群年龄组成筛查血脂不达标病人群年龄组成筛查病人群组成筛查病人群组成各疾病干预情况各疾病干预情况
