1、恶性肿瘤与血栓优选恶性肿瘤与血栓TrousseauTrousseau综合征综合征恶性肿瘤与血栓形成恶性肿瘤与血栓形成 不容忽视的话题不容忽视的话题lTrousseauTrousseau综合征：肿瘤相关的游走性血栓综合征：肿瘤相关的游走性血栓性静脉炎性静脉炎l目前定义已拓展为：与肿瘤相关的血栓栓目前定义已拓展为：与肿瘤相关的血栓栓塞并发症，包括脑血管意外、心肌梗死、塞并发症，包括脑血管意外、心肌梗死、周围动脉闭塞、静脉血栓栓塞、肝静脉闭周围动脉闭塞、静脉血栓栓塞、肝静脉闭塞性疾病、血栓性血小板减少性紫癜塞性疾病、血栓性血小板减少性紫癜/溶血溶血尿毒症综合征、多脏器功能不全综合征及尿毒症综合征、多
2、脏器功能不全综合征及DICDIC等。等。肿瘤患者肿瘤患者VTEVTE的危险性的危险性 新发VTE中约有20%为活动性肿瘤患者，比非肿瘤患者高至少6倍 肿瘤患者的血栓栓塞以静脉血栓栓塞为主：恶性肿瘤静脉血栓栓塞的发生率高达3%-20%，以腺癌为高。危险度高低与肿瘤类型相关：脑肿瘤肺、卵巢、胰腺、结肠、胃、前列腺和肾的腺癌血液肿瘤（以往关注不够）血栓形成血栓形成 肿瘤患者的隐形杀手肿瘤患者的隐形杀手 恶性肿瘤猝死患者的尸检表明：肺栓塞的检出率4555%，脑、肝、心脏及其他脏器血栓形成或栓塞也非少见。静脉血栓形成：肿瘤筛查？静脉血栓形成：肿瘤筛查？国外有学者提出：未明原因的静脉血栓或血栓性静脉炎，常
3、规撒网式筛查隐匿性恶性肿瘤，项目一般包括：妇科检查/前列腺检查、大便潜血、痰找瘤细胞、肿瘤标记物测定、腹部和盆腔超声和/或CT、胃镜、结肠镜、乳房X射线造影等。静脉血栓形成：肿瘤筛查？静脉血栓形成：肿瘤筛查？肿瘤筛查的有些操作为有创性；结果假阳性会给患者带来精神负担；筛查的费用较高。因此，未明原因的静脉血栓形成患者行撒网式肿瘤筛查的建议尚不成熟。肿瘤患者：及早发现血栓栓塞肿瘤患者：及早发现血栓栓塞关键在于提高认识和警惕性。只有想不到，没有查不到！血管超声 血管造影 肺V/Q显像 CT血管成像 .定义定义 VTEVTE是指静脉内形成血凝块，导致深静脉血栓（是指静脉内形成血凝块，导致深静脉血栓（D
4、VTDVT）和）和/或肺栓塞（或肺栓塞（PEPE）静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症 (venous thromboembolism,VTE)(venous thromboembolism,VTE)深静脉血栓形成深静脉血栓形成 (deep venous thrombosis,DVT)(deep venous thrombosis,DVT)肺栓塞症肺栓塞症 (pulmonary thromboembolism,PE)(pulmonary thromboembolism,PE)VTE=DVT+PEVTE=DVT+PE DVTDVT与与PEPE在发病上的一致性在发病上的一致性 同一疾病在不同阶段、不同部位
5、的两种表现形式同一疾病在不同阶段、不同部位的两种表现形式静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症概念的理解概念的理解 病例，男，46岁，主要为低热、咳血两周。经CT及支气管镜诊断为非小细胞肺癌（NSCLC)。给予健泽及顺泊化疗（GC方案）共进行二个疗程。停疗后四天突然发生胸痛、呼吸困难。经上呼吸机治疗无效死亡。肺癌（n=537）4.生殖细胞肿瘤（n=179）8.Who?同一疾病在不同阶段、不同部位的两种表现形式LMWH比华法林出血并发症少？*接受了治疗或未经治疗的死亡率 基于EPI-GETBO 研究.经上呼吸机治疗无效死亡。深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)非口服用药
6、Fondaparinux*FDA警示：肿瘤患者慎用EPO!LMWH、ES+LDH or IPC+LDH ES+LDH恶性肿瘤与血栓形成 不容忽视的话题心衰竭。肿瘤患者VTE的危险性欧洲临床肿瘤学会指南（ESMO指南）DVT:老年患者中年死亡率达21%3妇科检查/前列腺检查、大便潜血、痰找瘤细胞、肿瘤标记物测定、腹部和盆腔超声和/或CT、胃镜、结肠镜、乳房X射线造影等。低危险度 早期活动 早期离床Who?How?临床诊断：化疗后肺感染，左 心衰竭。进行局部解剖 死因：肺静脉栓塞。肿瘤肿瘤VTE的一级预防的一级预防 Who?When?How?肿瘤肿瘤VTE的一级预防的一级预防 Who?When?H
7、ow?急性静脉血栓栓塞（VTE）深静脉血栓(DVT)肺 栓 塞 (PE)不同肿瘤或不同治疗方式的血栓发生率不同肿瘤或不同治疗方式的血栓发生率血栓发生率（血栓发生率（%）恶性脑膜瘤（恶性脑膜瘤（n=75）24.0宫颈癌（宫颈癌（n=75）（DDP+EPO+放疗）放疗）22.6前列腺癌（前列腺癌（n=30）17.0宫颈癌（宫颈癌（n=53）（DDP+EPO+放疗）放疗）13.0卵巢癌（卵巢癌（n=47）10.6生殖细胞肿瘤（生殖细胞肿瘤（n=179）8.4非霍奇金淋巴瘤（非霍奇金淋巴瘤（n=93）6.6霍奇金病（霍奇金病（n=177)6.0肺癌（肺癌（n=537）4.4宫颈癌（宫颈癌（n=72）（
8、DDP+放疗）放疗）2.7 注：上述肿瘤患者皆为接受化疗者注：上述肿瘤患者皆为接受化疗者血栓形成后血栓形成后 血栓后综合症 疼痛 肿胀 水肿 破溃 浅表溃疡 血栓脱落 肺栓塞Clagett,et al.静脉血栓栓塞症概念的理解LMWHUFH华法林？静脉血栓形成：肿瘤筛查？急性静脉血栓栓塞（VTE）.经上呼吸机治疗无效死亡。每年VTE导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人数多45倍1,275g/kg/min 1.非霍奇金淋巴瘤（n=93）6.Presented at the 5th Annual Congress of the European Federation of Internal Med
9、icine;2005.美国临床肿瘤学会癌症患者静脉血栓栓塞防治指南（ASCO指南）每年VTE导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人数多45倍1,2.恶性肿瘤与血栓形成 不容忽视的话题肿瘤筛查的有些操作为有创性；静脉血栓形成：肿瘤筛查？静脉血栓栓塞症 (venous thromboembolism,VTE)Presented at the 5th Annual Congress of the European Federation of Internal Medicine;2005.非特异性如胸痛咳血低氧或死亡，也有患者并无症状非特异性如胸痛咳血低氧或死亡，也有患者并无症状PEPE的临床表现的临床
10、表现恶性肿瘤血栓形成的常见诱发因素恶性肿瘤血栓形成的常见诱发因素 手术手术 恶性肿瘤患者手术后血栓，尤其是下恶性肿瘤患者手术后血栓，尤其是下肢静脉血栓的发生率高达肢静脉血栓的发生率高达50%50%左右：髋关节左右：髋关节和膝关节置换和膝关节置换3050%3050%；腹部手术；腹部手术30%30%。手术。手术创伤、术后制动和中心静脉置管等是其原创伤、术后制动和中心静脉置管等是其原因。因。阿加曲班 100%肝 45min 0.在美国每年肺栓塞症（PE）导致约三十万人死亡1肺癌（n=537）4.LMWH比华法林出血并发症少？另外，组织因子（TF）在活细胞中不具活性，但在细胞凋亡时活化，启动凝血，导致
11、凝血酶的生成。VTE=DVT+PEPresented at the 5th Annual Congress of the European Federation of Internal Medicine;2005.肿瘤患者中心导管相关的静脉血栓发生率为240%。涉及癌症患者VTE防治的国外指南关键在于提高认识和警惕性。How?1mg/kg once daily 0.非霍奇金淋巴瘤（n=93）6.Who?FDA警示：肿瘤患者慎用EPO!低危险度 早期活动 早期离床IPC、LDH or LMWH IPC or LDHPresented at the 5th Annual Congress of t
12、he European Federation of Internal Medicine;2005.LMWHUFH华法林？（DDP+EPO+放疗）13.恶性肿瘤血栓形成的常见诱发因素恶性肿瘤血栓形成的常见诱发因素 中心静脉导管中心静脉导管 肿瘤患者中心导管相关的静脉血栓发肿瘤患者中心导管相关的静脉血栓发生率为生率为240%240%。发生率的高低与导管的位置、导管的粗细、发生率的高低与导管的位置、导管的粗细、插管的部位有关。插管的部位有关。是否预防性抗凝？是否预防性抗凝？恶性肿瘤血栓形成的常见诱发因素恶性肿瘤血栓形成的常见诱发因素 化疗药物化疗药物 糖皮质激素、左旋门冬酰胺酶等可引糖皮质激素、左旋
13、门冬酰胺酶等可引起高凝倾向，如凝血因子增高，抗凝蛋白减少。起高凝倾向，如凝血因子增高，抗凝蛋白减少。另外，组织因子（另外，组织因子（TFTF）在活细胞中不具活性，但）在活细胞中不具活性，但在细胞凋亡时活化，启动凝血，导致凝血酶的生在细胞凋亡时活化，启动凝血，导致凝血酶的生成。化疗药、激素可使肿瘤细胞凋亡加速，增加成。化疗药、激素可使肿瘤细胞凋亡加速，增加血栓的危险性。血栓的危险性。增高肿瘤患者增高肿瘤患者VTEVTE危险性的因素危险性的因素 血管生成抑制剂 沙立度胺和来立度胺，尤其与化疗联合和（或）合用大剂量地塞米松。促红素 VTE危险性增高67%，生存率降低。FDA警示：肿瘤患者慎用EPO!
14、增高肿瘤患者增高肿瘤患者VTEVTE危险性的因素危险性的因素 激素治疗激素治疗 乳腺癌采用选择性雌激素受体调乳腺癌采用选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬（节剂他莫昔芬（tamoxifentamoxifen）治疗）治疗VTEVTE的危的危险性增高险性增高2525倍，绝经后和与化疗联合者危倍，绝经后和与化疗联合者危险性更高。险性更高。刘XX，女，43岁，卵巢癌，做卵巢及部分宫体切除，扫荡盆腔淋巴结手术，术前血液学、凝血项及纤溶检查正常。未进行血栓预防治疗。术中顺利，输血400ml，血浆400ml，术后六小时清醒，在术后监护室监护，血压、呼吸、心率、血气、血离子均正常，PT正常，APTT较对照缩短10”
15、（12”），FDP724，蛋白C下降。术后八小时病人突然出现烦躁不安,口渴，血压40mmHg，心率160次/分，咳血,呼吸急促，血氧下降，立即给予上呼吸机、升压药、胶体，立即排胸片、CT、凝血项,PT、APTT缩短。增高肿瘤患者VTE危险性的因素中心静脉导管只有想不到，没有查不到！DVT与PE在发病上的一致性欧洲临床肿瘤学会指南（ESMO指南）静脉血栓栓塞症概念的理解LMWHUFH华法林？bivalirudin*argatroban*非霍奇金淋巴瘤（n=93）6.75g/kg/min 1.LMWH比华法林出血并发症少？每年VTE导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人数多45倍1,2静脉血栓形成：
16、肿瘤筛查？临床诊断：化疗后肺感染，左每年VTE导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人数多45倍1,2美国国立综合癌症网络指南（NCCN指南）注：上述肿瘤患者皆为接受化疗者*接受了治疗或未经治疗的死亡率 基于EPI-GETBO 研究.危险度高低与肿瘤类型相关：脑肿瘤肺、卵巢、胰腺、结肠、胃、前列腺和肾的腺癌血液肿瘤（以往关注不够）LMWH比华法林出血并发症少？诊断：肺栓塞？立即给予若宝思泰，肝素抗凝治疗，病人未见好转，大约抢救30分钟后死亡。病理：局部肺解剖诊断：肺栓塞所致心肺衰竭*接受了治疗或未经治疗的死亡率 基于EPI-GETBO 研究.1所估算VTE.事件434,723543,454684,
17、0190100,000200,000300,000400,000500,000600,000700,000DVT PE 总死亡率*Cohen AT.Presented at the 5th Annual Congress of the European Federation of Internal Medicine;2005.1Oger E.Thromb Haemost.2000;83:657-60.事件数事件数 2525个欧盟国家总的个欧盟国家总的VTEVTE事件和死亡率事件和死亡率*静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症 （VTEVTE）主要的致死性疾病主要的致死性疾病 每年VTE导致的死亡人数比乳
18、腺癌或艾滋病死亡人数多45倍1,2 在美国每年肺栓塞症（PE）导致约三十万人死亡1 VTE住院患者致死率1=12%PE:老年患者中年死亡率达39%3 DVT:老年患者中年死亡率达21%3ACS.Breast cancer facts and figures.2001.Anderson,et al.Arch Intern Med 1991.Kniffin WD Jr,et al.Arch Intern Med 1994;154(8):861-6.Clagett,et al.Chest 1995;108:312S-334S.PE也许是住院患者中最有可能预防的致死性疾病也许是住院患者中最有可能预防的
19、致死性疾病4肿瘤肿瘤VTE的一级预防的一级预防 Who?When?How?恶性肿瘤血栓形成的常见诱发因素注：上述肿瘤患者皆为接受化疗者DVT与PE在发病上的一致性同一疾病在不同阶段、不同部位的两种表现形式非霍奇金淋巴瘤（n=93）6.欧洲临床肿瘤学会指南（ESMO指南）LMWHUFH华法林？诊断：肺栓塞所致心肺衰竭LMWH比华法林出血并发症少？YM150 DU-176bPresented at the 5th Annual Congress of the European Federation of Internal Medicine;2005.LMWHUFH华法林？临床诊断：化疗后肺感染，左
20、新的抗凝血药的药代动力学特性前列腺癌（n=30）17.控制VTE进展，预防VTE复发Presented at the 5th Annual Congress of the European Federation of Internal Medicine;2005.静脉血栓栓塞症（VTE）主要的致死性疾病增高肿瘤患者VTE危险性的因素Presented at the 5th Annual Congress of the European Federation of Internal Medicine;2005.肿瘤肿瘤VTE的治疗的治疗肿瘤患者肿瘤患者VTEVTE治疗治疗 控制VTE进展，预防V
21、TE复发 LMWHUFH华法林？LMWH比华法林出血并发症少？减缓肿瘤进展？抗血管生成作用？影响肿瘤凋亡？影响肿瘤细胞黏附和转移？肿瘤患者肿瘤患者VTEVTE治疗治疗 控制VTE进展，预防VTE复发 LMWHUFH华法林？LMWH比华法林出血并发症少？减缓肿瘤进展？抗血管生成作用？影响肿瘤凋亡？影响肿瘤细胞黏附和转移？肿瘤患者肿瘤患者VTEVTE治疗治疗 控制VTE进展，预防VTE复发 LMWHUFH华法林？LMWH比华法林出血并发症少？减缓肿瘤进展？抗血管生成作用？影响肿瘤凋亡？影响肿瘤细胞黏附和转移？肿瘤肿瘤VTE的二级预防的二级预防预防静脉血栓指南预防静脉血栓指南 第6次ACCP指南 日
22、本指南低危险度低危险度 早期活动早期活动 早期离床早期离床 中危险度中危险度 ES、IPC、LDH or LMWH ES or IPC 高危险度高危险度极高危险度极高危险度IPC、LDH or LMWH IPC or LDHLMWH、ES+LDH or IPC+LDH ES+LDH IPC+LDH新的抗凝血药的药代动力学特性新的抗凝血药的药代动力学特性 药药 物物 代代 谢谢 半衰期半衰期 剂剂 量量 监监 测测 阿加曲班阿加曲班 100%肝肝 45min 0.75g/kg/min 1.5-3.baselinePTT 比伐卢定比伐卢定 75%蛋白蛋白 25min 0.125mg/kg bolu
23、s 1.5-2.5.baselinePTT 25%肾水解肾水解 0.125mg/kg/hr磺达肝癸钠磺达肝癸钠 100%肾肾 18hrs 0.1mg/kg once daily 0.5-1mg/L 4hours post-dose 75g/kg/min 1.LMWHUFH华法林？控制VTE进展，预防VTE复发临床诊断：化疗后肺感染，左前列腺癌（n=30）17.肿瘤筛查的有些操作为有创性；肺癌（n=537）4.发生率的高低与导管的位置、导管的粗细、插管的部位有关。深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)比伐卢定 75%蛋白 25min 0.急性静脉血栓栓塞（VTE）
24、静脉血栓形成：肿瘤筛查？影响肿瘤细胞黏附和转移？另外，组织因子（TF）在活细胞中不具活性，但在细胞凋亡时活化，启动凝血，导致凝血酶的生成。同一疾病在不同阶段、不同部位的两种表现形式停疗后四天突然发生胸痛、呼吸困难。美国胸科医师学会指南（ACCP指南）控制VTE进展，预防VTE复发涉及癌症患者VTE防治的国外指南死因：肺静脉栓塞。有望上市的口服抗凝药物有望上市的口服抗凝药物 几种新的口服抗凝药正处于临床开发之中，包括因子Xa的直接抑制剂（rivaroxaban和apixaban）和凝血酶的直接抑制剂（dabigatran），其抗凝作用不依赖抗凝血酶，避免了肝素的大多数缺点，且无需实验室监测。因此
25、，将来它们有可能在相当比例的患者中取代肝素和VKA。但目前仍缺乏足够的长期应用这些药物的循证医学证据。治疗治疗DVTDVT的新抗凝药物的新抗凝药物凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂非口服用药非口服用药 lepirudin*desirubin*bivalirudin*argatroban*经口服用药经口服用药 DabigatranXa抑制剂抑制剂 非口服用药非口服用药 Fondaparinux*经口服用药经口服用药 Rivaroxaban Apixaban YM150 DU-176b LY517717 PRT054021*FDA批准 2008.10涉及癌症患者涉及癌症患者VTEVTE防治的国外指南防治的国外指南 美国胸科医师学会指南（ACCP指南）美国临床肿瘤学会癌症患者静脉血栓栓塞防治指南（ASCO指南）欧洲临床肿瘤学会指南（ESMO指南）美国国立综合癌症网络指南（NCCN指南）Lyman GH,et al.published online ahead of print October 29,2007.J Clin Oncol
