1、肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解 肿肿 瘤瘤 tumor neoplasm 2肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解3肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解巴氏巴氏4肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第十一节第十一节 肿瘤的病因学和发病学肿瘤的病因学和发病学肿瘤发生的分子基础肿瘤发生的分子基础环境致癌因素及致癌机制环境致癌因素及致癌机制影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用5肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解获得恶性肿瘤生物学行为 生长信号的自我满足 失去对生长抑制信号的敏感性 逃避凋亡 DNA修复缺陷 相对无限制的增值能力 持续的血管生成 侵袭和转移能力获得6肿瘤专业知识讲
2、解肿瘤专业知识讲解肿瘤发生的分子基础肿瘤发生的分子基础7肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解 肿瘤的形成是肿瘤的形成是细胞生长与增殖细胞生长与增殖的调控严的调控严重中紊乱的结果。重中紊乱的结果。调控因子：调控因子：生长因子、生长因子受体生长因子、生长因子受体等等8肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解一、一、细胞生长与增殖的调控细胞生长与增殖的调控1.1.细胞生长与增殖的信号传导过程细胞生长与增殖的信号传导过程 growth factor+receptor transducers growth factor+receptor transducers trancription factorstrancri
3、ption factors 基因转录（调节细胞周期的基因）基因转录（调节细胞周期的基因）生长因子生长因子受体转导蛋白转录因子9肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解10肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解 MAPK(mitogen activated protein kinase)丝裂原激活的蛋白激酶丝裂原激活的蛋白激酶通路是调控通路是调控细胞生长与细胞生长与分化分化的重要通路的重要通路11肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解MAPK(mitogen activated protein kinase)是调控细胞生长与分化的重是调控细胞生长与分化的重要通路要通路连接连接 连接连接丝氨酸苏氨酸激酶12肿瘤专业知
4、识讲解肿瘤专业知识讲解 Ras结合GTP时活化，并且有GTPase的活性，随后成无活性的状态 活化的 Ras使MAPK活化。Raf的蛋白：丝氨酸 苏氨酸激酶，激活MEK，最后使 c-jun,c-fos,c-myc激活，促使细胞周期基因的转录连接13肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解2.2.细胞周期的调控细胞周期的调控 细胞周期受细胞周期受cyclincyclin（周期素周期素）和）和cyclin cyclin cyclin-dependent kinase,CDKcyclin-dependent kinase,CDK（周期素依赖周期素依赖性激酶性激酶）复合物复合物的推动，在细胞周期的不同时的推动
5、，在细胞周期的不同时期出现不同类型的期出现不同类型的cyclincyclin周期素周期素 14肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解 cyclin cyclin-dependent kinase cyclin cyclin-dependent kinase复合复合 物，物，CDKCDK活化活化 CDKCDK使一些蛋白磷酸化使一些蛋白磷酸化 CDKI CDKI（周期素依赖性激酶周期素依赖性激酶抑制物抑制物）：）：p16 p21 p27 p16 p21 p27 15肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解 c-jun,c-fos,c-mycc-jun,c-fos,c-myc是是转录因子转录因子，促进细胞周期基，
6、促进细胞周期基因的转录因的转录 如如cyclin Dcyclin D，cyclin Ecyclin E，由于由于cyclin Dcyclin D表达增加，表达增加，激活激活CDK4CDK4（细胞周期依赖蛋白激酶）细胞周期依赖蛋白激酶）16肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解 cyclin Dcyclin D表达增加，激活表达增加，激活CDK4CDK4 （细胞周期依赖蛋白激酶）细胞周期依赖蛋白激酶）可以从可以从ATPATP上获取磷酸基因，转移到细胞周期的主要上获取磷酸基因，转移到细胞周期的主要制制动分子动分子RBRB上上，RBRB进入进入高磷酸化高磷酸化，失去失去了制动功能，了制动功能，RBRB失失
7、活，释放大量活，释放大量转录因子转录因子（如（如E2FE2F），），产生多种细胞周期产生多种细胞周期运行需要的运行需要的蛋白质蛋白质，产生，产生 G1G1S S过渡。过渡。E2F E2F cyclin Ecyclin E连接连接17肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解18肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解二、肿瘤发生的分子机制二、肿瘤发生的分子机制（一）癌基因（一）癌基因（oncogeneoncogene）具有潜在的能够引起细胞转化能力的基因。具有潜在的能够引起细胞转化能力的基因。(由原癌基因活化产生由原癌基因活化产生)19肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解 1.1.原癌基因、癌基因原癌基因、癌基因
8、癌基因首先是在癌基因首先是在逆转录病毒逆转录病毒（属属RNARNA病毒病毒）中）中发现，某些发现，某些RNARNA病毒能在病毒能在动物动物迅速诱发肿瘤并迅速诱发肿瘤并能在能在体外转化细胞体外转化细胞，其含有能够转化细胞的，其含有能够转化细胞的RNARNA片断片断称之为病毒癌基因称之为病毒癌基因 （viral oncogene,viral oncogene,V-oncV-onc）20肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解 后来在正常细胞的后来在正常细胞的DNADNA中也发现存在于与病毒中也发现存在于与病毒癌基因癌基因几乎完全相同几乎完全相同的的DNADNA序列序列，称为，称为细胞癌细胞癌基因基因（ce
9、llular oncogene cellular oncogene C-oncC-onc）。）。由于由于细细胞癌基因胞癌基因在正常细胞中以在正常细胞中以非激活非激活的形式存在，的形式存在，故又称为故又称为原癌基因原癌基因。21肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解（1 1）细胞原癌基因是正常细胞增殖的正信号）细胞原癌基因是正常细胞增殖的正信号 细胞原癌基因编码细胞原癌基因编码的旦白大多数是对的旦白大多数是对正常细正常细胞生长胞生长十分重要的细胞十分重要的细胞生长因子和生长因子生长因子和生长因子受体，受体，如血小板源性生长因子如血小板源性生长因子PDGFPDGF，纤维母纤维母细胞生长因子细胞生长因子（
10、FGFFGF），表皮细胞生长因子表皮细胞生长因子受体受体EGFEGFR R，重要的信号重要的信号转导蛋白质转导蛋白质（如酪（如酪AAAA激激E E，以及丝以及丝AAAA苏苏AAAA激激E E）以及以及核调节蛋核调节蛋白质白质。22肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解 （2 2）原癌基因是一种显性基因原癌基因是一种显性基因.两个等位基因两个等位基因中一个发生变化可以使细胞转中一个发生变化可以使细胞转 化。目前有化。目前有5050个显性癌基因个显性癌基因被鉴定。被鉴定。23肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解（3 3）引起原癌基因激活方式）引起原癌基因激活方式 点突变（点突变（point mutation
11、point mutation）碱基在碱基在DNADNA链上的置换，如链上的置换，如rasras的第的第1 1外显子的外显子的第第1212号密码号密码 从从G GG GC C变为变为G GT TC C，相应编码的相应编码的AAAA从从甘甘AAAA变为变为颉颉AAAA，转录转录异常蛋白异常蛋白(ras ras 突变体突变体)。连接连接24肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解染色体易位染色体易位（chromosal translocationchromosal translocation）如伯基特淋巴瘤如伯基特淋巴瘤t（8；14）使使C-myc基因和基因和IgH基因拼接，造成基因拼接，造成C-myc基因
12、的过度表达。基因的过度表达。慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病t（9；22），），ab1和和bcr融合融合.25肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解26肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解基因扩增（基因扩增（gene amplification）神经母细胞瘤神经母细胞瘤N-mycN-myc原癌基因原癌基因可复制成多达可复制成多达几几百个拷贝百个拷贝(overexpression)overexpression)27肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解(4)(4)原癌基因激活结果原癌基因激活结果 生长因子增加；生长因子增加；生长因子受体增加；生长因子受体增加；产生产生突变突变的信号转导蛋白；的信号转导蛋白；产生
13、与产生与DNADNA结合的结合的转录因子转录因子，上述可导致上述可导致细胞增殖和分化异常细胞增殖和分化异常。幻灯片幻灯片 6 6 28肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解表表主要的癌基因，其活化方式和相关的人类肿瘤主要的癌基因，其活化方式和相关的人类肿瘤分类分类原癌基因原癌基因活化机制活化机制相关人类肿瘤相关人类肿瘤生长因子生长因子PDGF-链链sis过度表达过度表达星形细胞瘤，骨肉瘤星形细胞瘤，骨肉瘤纤维母细胞生长因子纤维母细胞生长因子hst-1过度表达过度表达胃癌胃癌int-2扩增扩增膀胱癌，乳腺癌，膀胱癌，乳腺癌，黑色素瘤黑色素瘤生长因子受体生长因子受体EGF受体家族受体家族erb-B1 过
14、度表达过度表达肺鳞癌肺鳞癌erb-B2 扩增扩增乳腺，卵巢，肺和胃癌乳腺，卵巢，肺和胃癌erb-B3 过度表达过度表达乳腺癌乳腺癌集落刺激因子集落刺激因子-1受体受体fms 点突变点突变白血病白血病ret 点突变点突变多发性内分泌肿瘤多发性内分泌肿瘤2A和和B家族性甲状腺髓样癌家族性甲状腺髓样癌重排重排自发性甲状腺乳头状癌自发性甲状腺乳头状癌29肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解表表 主要的癌基因，其活化方式和相关的人类肿瘤主要的癌基因，其活化方式和相关的人类肿瘤分类分类原癌基因原癌基因活化机制活化机制相关人类肿瘤相关人类肿瘤信号转导蛋白信号转导蛋白GTP结合蛋白结合蛋白ras点突变点突变肺，结
15、肠，胰腺癌，肺，结肠，胰腺癌，多种白血病多种白血病酪氨酸激酶酪氨酸激酶 abl易位易位慢性粒细胞白血病，慢性粒细胞白血病，急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病核调节蛋白核调节蛋白转录活化因子转录活化因子myc易位易位伯基特淋巴瘤伯基特淋巴瘤N-myc扩增扩增神经母细胞瘤，神经母细胞瘤，小细胞肺癌小细胞肺癌L-myc 扩增扩增小细胞肺癌小细胞肺癌细胞周期调节蛋白细胞周期调节蛋白周期素周期素cyclin D易位易位套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤 扩增扩增乳腺，肝，食道癌乳腺，肝，食道癌周期素依赖激酶周期素依赖激酶CDK4 扩增扩增胶质母细胞瘤，胶质母细胞瘤，或点突变或点突变黑色素瘤，肉瘤黑色素瘤，肉瘤3
16、0肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解（二）抑癌基因（二）抑癌基因 与原癌基因编码的蛋白质与原癌基因编码的蛋白质促进细胞生长相反促进细胞生长相反，在正常，在正常情况下存在于细胞内的另一类基因情况下存在于细胞内的另一类基因肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因的的产物产物能能抑制抑制细胞的生长。细胞的生长。其功能的其功能的丧失丧失则可能促进则可能促进细胞的肿瘤性转化。细胞的肿瘤性转化。与原癌基因的与原癌基因的激活激活不同的是，肿不同的是，肿瘤抑制基因的瘤抑制基因的失活失活多数是通过等位基因的多数是通过等位基因的两次突变或两次突变或缺失（纯合子）的方式实现的。缺失（纯合子）的方式实现的。31肿瘤专业知识讲解肿瘤专业
17、知识讲解 抑癌基因是正常细胞增殖的抑癌基因是正常细胞增殖的负信号负信号 抑癌基因是抑癌基因是隐性基因隐性基因，必须是，必须是一对等位基因缺一对等位基因缺失或突变才能使细胞转化。失或突变才能使细胞转化。目前发现的抑癌基因有目前发现的抑癌基因有3030多种。多种。32肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解APCAPC，结肠腺瘤性息肉基因（抑制信号转导结肠腺瘤性息肉基因（抑制信号转导）DCCDCC，结肠癌丢失基因结肠癌丢失基因WT-1WT-1，WilmWilm瘤瘤-1-1（核转录）（核转录）P P1616基因基因RBRB，视网膜母细胞瘤基因（细胞周期）视网膜母细胞瘤基因（细胞周期）33肿瘤专业知识讲解肿瘤
18、专业知识讲解1 1RbRb基因（视网膜母细胞瘤基因）基因（视网膜母细胞瘤基因）RbRb基因定位于染色体基因定位于染色体1313q14q14，编码一种分子量为编码一种分子量为105105KDKD的的核磷蛋白核磷蛋白（pRbpRb）。）。pRbpRb在细胞核中以在细胞核中以活化活化的的低磷酸低磷酸化和化和失活失活的的高磷酸化高磷酸化的形式存在。的形式存在。34肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解 活化的活化的RbRb蛋白对于细胞从蛋白对于细胞从0 0/1 1期进入期有抑制作期进入期有抑制作用用。当细胞受到刺激开始分裂时，。当细胞受到刺激开始分裂时，RbRb蛋白蛋白高磷酸化失高磷酸化失活活，使细胞进入期
19、。当细胞分裂成两个子细胞时，使细胞进入期。当细胞分裂成两个子细胞时，失活的（高磷酸化的）失活的（高磷酸化的）RbRb蛋白通过蛋白通过低磷酸化低磷酸化再生使得再生使得子细胞处于子细胞处于1 1期或期或0 0期的静止状态。期的静止状态。幻灯片幻灯片 12 1235肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解 RbRb蛋白功能丧失蛋白功能丧失的结果是的结果是E2FE2F的转录活性处于的转录活性处于无控状态无控状态。家族性视网膜母细胞瘤家族性视网膜母细胞瘤患儿患儿所有的体细胞都所有的体细胞都继承了一个有缺陷的基因拷贝继承了一个有缺陷的基因拷贝(copy)(copy)，另一个另一个正常的基因正常的基因copycop
20、y再突变失活。再突变失活。一些一些DNADNA病毒产生的病毒产生的癌蛋白癌蛋白也是通过与也是通过与RBRB蛋白蛋白结合抑制结合抑制其功能而致肿瘤的其功能而致肿瘤的36肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解2 2p53p53基因基因 p53p53基因定位于染色体基因定位于染色体1717p13.1p13.1。编码分子量为编码分子量为5353kdkd的正常的正常p53p53蛋白（野生型）。蛋白（野生型）。正常的正常的p53p53蛋白在蛋白在DNADNA损伤或缺氧时活化，细胞在损伤或缺氧时活化，细胞在G G1 1期出现生长停滞，进行期出现生长停滞，进行DNADNA修复修复。如修复成功，细胞进。如修复成功，细
21、胞进入入S S期；如修复失败，则通过活化期；如修复失败，则通过活化baxbax基因基因使细胞进入使细胞进入凋亡。以保证凋亡。以保证基因组的遗传稳定基因组的遗传稳定。因此，正常的。因此，正常的p53p53蛋蛋白又被称为白又被称为“分子警察分子警察”（molecular policemanmolecular policeman）。）。37肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解38肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解 遗传性一个遗传性一个p53p53基因突变的病人，为基因突变的病人，为Li-Li-FraumeniFraumeni综合征，综合征，5050岁时岁时发生发生二次突变二次突变产生恶产生恶性肿瘤可能性高
22、于性肿瘤可能性高于p53p53基因正常人群的基因正常人群的2525倍倍，主要主要发生肉瘤、乳腺癌、白血病发生肉瘤、乳腺癌、白血病39肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解（三）凋亡调节和（三）凋亡调节和DNADNA修复调节基因修复调节基因凋亡调节基因：凋亡调节基因：bcl-2bcl-2蛋白蛋白 抑制凋亡抑制凋亡baxbax蛋白蛋白促进凋亡促进凋亡正常时正常时bcl-2bcl-2和和baxbax在细胞内保持平衡在细胞内保持平衡如如bcl-2bcl-2蛋白增多，细胞则长寿不死；蛋白增多，细胞则长寿不死；如如baxbax蛋白增多，细胞则进入凋亡。蛋白增多，细胞则进入凋亡。野生型野生型的的p53p53蛋白蛋
23、白可以诱导可以诱导baxbax的合成，而促使的合成，而促使DNADNA受损受损的细胞进入凋亡。的细胞进入凋亡。40肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解 在在8585的滤泡型恶性淋巴瘤，存在的滤泡型恶性淋巴瘤，存在t t（14;1814;18）。）。这一这一染色体染色体易位易位使位于使位于1414号染色体长臂的免疫球蛋白重链号染色体长臂的免疫球蛋白重链基因和位于基因和位于1818号染色体的号染色体的bcl-2bcl-2基因的转录活性位点基因的转录活性位点拼拼接接，造成，造成bcl-2bcl-2基因的过度表达，基因的过度表达，使使B B淋巴细胞免予凋淋巴细胞免予凋亡亡而长期存活，并可能而长期存活，并可
24、能附加附加其他其他基因的突变基因的突变而发展成而发展成淋巴瘤。淋巴瘤。逃避凋亡逃避凋亡41肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解（四）（四）DNADNA修复基因修复基因 轻微的轻微的DNADNA损害，正常细胞内的损害，正常细胞内的DNADNA修复机制可以及时修复机制可以及时的修复。一些有遗传性的修复。一些有遗传性DNADNA修复调节基因有修复调节基因有突变或缺突变或缺失的人中失的人中，肿瘤的发病率极高。肿瘤的发病率极高。42肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解 例如在例如在遗传性非息肉性结、直肠癌综合征，遗传性非息肉性结、直肠癌综合征，病人的病人的DNADNA错配修复基因发生错配修复基因发生缺失缺失。一
25、段单链。一段单链DNADNA在在复制时，复制时，碱基的错配，如正确的碱基的错配，如正确的A A与与T T配对为成配对为成G G与与T T配对配对，通，通常由常由DNADNA错配修复基因更正错配修复基因更正。而在上述病人错配不能。而在上述病人错配不能更正而可更正而可积累积累起来，造成起来，造成原癌基因或者肿瘤抑制基原癌基因或者肿瘤抑制基因的突变，形成结肠癌。因的突变，形成结肠癌。43肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解（五）端粒（五）端粒（telomerestelomeres）和肿瘤和肿瘤 端粒端粒：控制细胞的：控制细胞的复制次数复制次数的位于的位于染色体末端的染色体末端的DNADNA重重复序列。复
26、序列。细胞的生命计时器细胞的生命计时器 （life timer of the celllife timer of the cell）。）。正常细胞分裂一定次数后就进入老化阶段，失去了正常细胞分裂一定次数后就进入老化阶段，失去了复制的能力。现在已知，细胞的复制的能力。现在已知，细胞的复制次数复制次数是由一种位是由一种位于染色体末端的叫做于染色体末端的叫做端粒端粒(telomeres)telomeres)的的DNADNA重复序列重复序列控制的控制的。细胞复制一次，其。细胞复制一次，其端粒端粒就就缩短缩短一点，细胞复一点，细胞复制一定次数后，制一定次数后，端粒缩短端粒缩短使得使得染色体相互融合染色体
27、相互融合，导致，导致细胞死亡。细胞死亡。44肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解n生殖细胞生殖细胞有有端粒酶端粒酶 自我复制能力强自我复制能力强n体细胞体细胞 无无端粒酶端粒酶 复制大约复制大约5050次次n肿瘤细胞肿瘤细胞 端粒酶活性高端粒酶活性高 能够几乎无限制的复制能够几乎无限制的复制因此，端粒的缩短也可以看成是一种因此，端粒的缩短也可以看成是一种肿瘤抑制机制肿瘤抑制机制。对。对于肿瘤细胞的于肿瘤细胞的端粒酶抑制端粒酶抑制的研究可能为肿瘤的治疗开辟的研究可能为肿瘤的治疗开辟一个新的领域。一个新的领域。45肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解三、多步癌变的分子基础三、多步癌变的分子基础 恶性肿瘤的
28、发生是一个长期的多因素形成的分阶段的过程恶性肿瘤的发生是一个长期的多因素形成的分阶段的过程 单个单个的基因改变的基因改变不能不能造成细胞的完全的恶性转化，而需要造成细胞的完全的恶性转化，而需要多多基因基因的改变，包括的改变，包括几个癌基因几个癌基因的的激活激活，两个或更多肿瘤抑两个或更多肿瘤抑制基因制基因的的失活失活，以及凋亡调节和以及凋亡调节和DNADNA修复基因的改变修复基因的改变。以结肠癌的发生为例，在从结肠上皮过度增生到结肠癌的演以结肠癌的发生为例，在从结肠上皮过度增生到结肠癌的演进过程中，关键性的步骤是癌基因的突变和肿瘤抑制基因进过程中，关键性的步骤是癌基因的突变和肿瘤抑制基因的失活
29、。的失活。46肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解形形态学改变态学改变 分子水平的改变分子水平的改变 正常上皮正常上皮 APCAPC 基因的缺失或突变基因的缺失或突变结肠腺瘤性息肉基因结肠腺瘤性息肉基因 过度增生上皮过度增生上皮 （位于染色体（位于染色体 5q5q）DNADNA 甲基化的丧失甲基化的丧失 早期腺瘤早期腺瘤 rasras 基因的突变基因的突变 中期腺瘤中期腺瘤 （位于染色体（位于染色体 12q12q）DCCDCC 基因的缺失基因的缺失结肠癌丢失基因结肠癌丢失基因 晚期腺瘤晚期腺瘤 （位于染色体（位于染色体 18q18q）p53p53 基因的缺失基因的缺失 结肠癌结肠癌 （位于染色体（
30、位于染色体 17p17p）结直肠癌上皮增生、腺瘤、癌的阶梯性演进结直肠癌上皮增生、腺瘤、癌的阶梯性演进 的分子生物学和形态学改变的关系的分子生物学和形态学改变的关系 47肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解 获得性 DNA 损伤因素(环境因素)：化学物 电离辐射 病毒 正常细胞 遗传性突变出现于：DNA 修复有关基因 细胞生长或凋亡基因 DNA 损伤 DNA 修修复成功复成功 体细胞基因突变 DNA修修复失败复失败 活化调节凋亡 的基因 活化促进生长 的癌基因 灭活肿瘤抑制 基因 基因 异常的基因产物表达 失去调节基因产物 恶性肿瘤形成 克隆性扩增克隆性扩增 附加附加突变突变(演进演进)异质化异质
31、化 48肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解总结 肿瘤从本质上来说是肿瘤从本质上来说是基因病。基因病。各种环境的和遗传的致各种环境的和遗传的致癌因素可能以癌因素可能以协同或贯序协同或贯序的方式引起细胞的方式引起细胞非致死性非致死性的的DNADNA损害，从而损害，从而激活原癌基因激活原癌基因或（和）或（和）灭活肿瘤抑制基灭活肿瘤抑制基因因，加上，加上凋亡调节基因凋亡调节基因和（或）和（或）DNADNA修复基因修复基因的改变，的改变，使细胞发生转化使细胞发生转化。被转化的细胞可先呈被转化的细胞可先呈多克隆性多克隆性的增的增生，经过一个漫长的多阶段的生，经过一个漫长的多阶段的演进演进过程，其中过程，其中
32、一个克一个克隆隆相对无限制的扩增，通过附加突变，选择性地形成相对无限制的扩增，通过附加突变，选择性地形成具有不同特点的亚克隆（具有不同特点的亚克隆（异质化异质化），从而获得浸润和），从而获得浸润和转移的能力转移的能力49肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解50肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解 环境致癌因素及致癌机制环境致癌因素及致癌机制51肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解一、化学致癌一、化学致癌 直接作用直接作用的化学致癌物，如烷化剂的化学致癌物，如烷化剂 间接作用间接作用的化学致癌物或前致癌物的化学致癌物或前致癌物 所有的化学致癌物具有所有的化学致癌物具有亲电子结构亲电子结构的基团。如环的基团。
33、如环氧化物，硫酸酯基团等。它们能与细胞大分子的氧化物，硫酸酯基团等。它们能与细胞大分子的亲核亲核基团基团（如（如DNADNA分子中的鸟嘌呤的分子中的鸟嘌呤的N-7N-7、C-8C-8，腺嘌呤的腺嘌呤的N-N-1 1、N-3N-3，胞嘧啶的胞嘧啶的N-3N-3等）等）共价共价结合，结合，形成加合物形成加合物，导，导致致DNADNA的突变的突变。化学致癌物大多数是化学致癌物大多数是致突变剂致突变剂（mutagensmutagens）52肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解 某些化学致癌物的致癌性可由于其它本身无致癌性的物质某些化学致癌物的致癌性可由于其它本身无致癌性的物质的协同作用而增大。这种的协同作
34、用而增大。这种增加致癌效应增加致癌效应的物质叫做的物质叫做促癌物促癌物（promoterpromoter），），如巴豆油、激素、酚和某些药物。如巴豆油、激素、酚和某些药物。致癌物引发的初始变化称为致癌物引发的初始变化称为激发作用激发作用（initiationinitiation），），而促癌物的协同作用称为而促癌物的协同作用称为促进作用促进作用（promotionpromotion）。）。53肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解CarcinogenExcretionDetoxificationMetabolicactivationElectrophilic intermediatesDetoxif
35、icationBinding to DNA:Adduct formationNormal cellCelldeathDNA repairPermanent DNA lesion:Initiated cellCell proliferation:Altered differentiation Malignant neoplasm preneoplastic cloneProliferactionAdditional mutationsInitiationPromotion54肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解1 1间接作用的化学致癌物间接作用的化学致癌物 多环芳烃多环芳烃：3,4-3,4-苯并芘苯
36、并芘是煤焦油的主要致癌成分，是煤焦油的主要致癌成分，可可由有机物的燃烧产生。由有机物的燃烧产生。它存在于工厂排出的煤烟和它存在于工厂排出的煤烟和烟草点燃后的烟雾中。近几十年来肺癌的发生率日益烟草点燃后的烟雾中。近几十年来肺癌的发生率日益增加，与吸烟和工业城市严重的大气污染有密切关系增加，与吸烟和工业城市严重的大气污染有密切关系.55肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解芳香胺类与氨基偶氮染料：芳香胺类与氨基偶氮染料：氨基偶氮染料（奶油黄、猩红）；氨基偶氮染料（奶油黄、猩红）；芳香胺类（印染厂和橡胶工人）：在肝中形成芳香胺类（印染厂和橡胶工人）：在肝中形成羟胺衍生物，再与葡萄糖醛酸结合，在膀胱中羟胺衍
37、生物，再与葡萄糖醛酸结合，在膀胱中代谢水解出活性羟胺代谢水解出活性羟胺56肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解亚硝胺类：亚硝胺类：动物中诱发各种肿瘤，人：动物中诱发各种肿瘤，人：胃癌胃癌 胃酸使胃酸使亚硝酸盐亚硝酸盐与食物中胺类合成与食物中胺类合成亚硝胺。亚硝胺。体体内羟化而活化。内羟化而活化。河南林县食道癌河南林县食道癌与食物中的亚与食物中的亚硝胺有关。硝胺有关。真菌毒素：黄曲霉毒素真菌毒素：黄曲霉毒素B1B1（aflatoxin B1aflatoxin B1）结构属异环芳烃，在肝中经细胞混合功能氧化结构属异环芳烃，在肝中经细胞混合功能氧化酶氧化成环氧化物而酶氧化成环氧化物而活化活化。（。（P
38、P5353）我国肝癌高我国肝癌高发地区：发地区：黄曲霉毒素黄曲霉毒素B1B1与与HBVHBV感染感染57肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解2 2直接作用的化学致癌物直接作用的化学致癌物 烷化剂与酰化剂：氮芥、苯丁酸氮芥、亚硝基脲等。烷化剂与酰化剂：氮芥、苯丁酸氮芥、亚硝基脲等。化疗后化疗后相当长的时间后相当长的时间后诱发第二种肿瘤诱发第二种肿瘤（卵巢癌化疗后（卵巢癌化疗后白血病）白血病）其它直接致癌物：如镍、铬、镉、铍等（与其它直接致癌物：如镍、铬、镉、铍等（与DNADNA反应）反应）氯乙烯致人肝血管肉瘤氯乙烯致人肝血管肉瘤，苯致白血病苯致白血病58肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解 按对人和动物
39、致癌作用分类按对人和动物致癌作用分类(IARC)IARC)对人类是致癌物，对人类是致癌物，8787种种 对人很有可能致癌或可能致癌，又分为两组：对人很有可能致癌或可能致癌，又分为两组：2 2A A：对人很有可能致癌物，对人很有可能致癌物，6363种种 2 2B B：对人可能致癌物，对人可能致癌物，234234种种对人的致癌性尚无法分类，即对人的致癌性尚无法分类，即可疑致癌物可疑致癌物，493493种种对人可能是非致癌物，对人可能是非致癌物，1 1种种59肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解(二）物理性致癌因素二）物理性致癌因素 已证实的物理性致癌因素主要是已证实的物理性致癌因素主要是离子辐射离子辐
40、射，包括射，包括射线、线、射线、亚原子射线、亚原子微粒微粒（粒子、质子、中子或粒子、质子、中子或粒子）的辐射以及粒子）的辐射以及紫外线照射紫外线照射。辐射能使辐射能使染色体断裂、易位和发生点突变染色体断裂、易位和发生点突变，因而，因而激活激活癌基因或者灭活肿瘤抑制基因。癌基因或者灭活肿瘤抑制基因。先天性先天性DNADNA修复酶缺乏修复酶缺乏着色性干皮病着色性干皮病（xeroderma xeroderma pigmentosumpigmentosum），），易患皮肤癌易患皮肤癌 日本二战后（日本二战后（4-84-8年）慢性粒细胞性白血病、甲状腺癌、年）慢性粒细胞性白血病、甲状腺癌、乳腺癌增加乳腺
41、癌增加60肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解61肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解62肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解（三）病毒和细菌致癌（三）病毒和细菌致癌1.1.RNARNA致瘤病毒致瘤病毒机制：遗传物质整合到宿主的机制：遗传物质整合到宿主的DNADNA中。中。急性转化病毒急性转化病毒：有有病毒癌基因病毒癌基因，使细胞转化，使细胞转化 慢性转化病毒慢性转化病毒：不含癌基因不含癌基因，但有促进基因转，但有促进基因转录的录的启动子启动子，逆转录后的逆转录后的DNADNA片段插入到宿主片段插入到宿主原癌基因附近原癌基因附近，引起正常或突变的引起正常或突变的原癌基因原癌基因过过度表达度表达，使细胞转化
42、，使细胞转化63肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解举例：举例：人类人类细胞白血病细胞白血病/淋巴瘤病毒淋巴瘤病毒 1 1（日本地区）日本地区）（human T-cell leukemia/lymphoma virus Ihuman T-cell leukemia/lymphoma virus I，HTLV-1HTLV-1）与与AIDSAIDS病毒一样，病毒一样，转化转化CD4CD4+的的T T细胞细胞 通过性交、血液制品、哺乳传播，通过性交、血液制品、哺乳传播，受染人群受染人群1%1%白白血病血病 taxtax基因有关。其基因有关。其产物激活产物激活T T细胞增生基因的转细胞增生基因的转录。录。
43、64肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解2 2DNADNA致瘤病毒致瘤病毒DNADNA病毒致癌的机制病毒致癌的机制如病毒如病毒DNADNA未能未能被整合到宿主的基因组中，病毒复制，被整合到宿主的基因组中，病毒复制，大量的病毒复制最终使细胞死亡，不会致癌；大量的病毒复制最终使细胞死亡，不会致癌；要引起要引起细胞的转化细胞的转化，病毒基因必需病毒基因必需整合整合到宿主的到宿主的DNADNA中中并且作为细胞的基因加以表达。并且作为细胞的基因加以表达。病毒不能复制，宿病毒不能复制，宿主处于潜伏状态主处于潜伏状态65肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解与人类肿瘤发生密切有关的与人类肿瘤发生密切有关的DNADNA
44、病毒有病毒有 人类乳头状瘤病毒人类乳头状瘤病毒（human papilloma virushuman papilloma virus，HPVHPV）：与人类与人类上皮性肿瘤上皮性肿瘤，主要是与，主要是与子宫颈和肛门子宫颈和肛门生生殖器区域殖器区域的的鳞状细胞癌鳞状细胞癌有密切关系。在约有密切关系。在约85%85%的的宫颈癌以及其前期病变（宫颈癌以及其前期病变（重度不典型增生和原重度不典型增生和原位癌位癌）病例中发现）病例中发现HPVHPV的的1616、1818型型的的DNADNA序列。序列。HPV HPV的的1616、1818型的型的E6E6和和E7E7蛋白与蛋白与P53P53和和RbRb结合
45、结合66肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解Epstein-BarrEpstein-Barr病毒（病毒（EBVEBV）EBEB病毒是一种病毒是一种疱疹病毒，疱疹病毒，有关的人类肿瘤有关的人类肿瘤有伯基特有伯基特淋巴瘤、鼻咽癌淋巴瘤、鼻咽癌、某些霍奇金淋巴瘤和免疫抑制病、某些霍奇金淋巴瘤和免疫抑制病人（如人（如HIVHIV感染或者器官移植后）发生的感染或者器官移植后）发生的B B细胞淋巴细胞淋巴瘤。瘤。EB EB病毒感染人类病毒感染人类口咽上皮和口咽上皮和B B细胞细胞。在。在B B细胞内细胞内EBVEBV潜伏感染。潜伏感染。潜伏膜蛋白基因潜伏膜蛋白基因LMP-1LMP-1导入宿主导入宿主DNADN
46、A中，潜伏膜蛋白中，潜伏膜蛋白上调上调bcl-2bcl-2而使受感染的而使受感染的细胞细胞不凋亡。同时使细胞增生。不凋亡。同时使细胞增生。67肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解3 3幽门螺杆菌幽门螺杆菌 （Helicobacter pyloriHelicobacter pylori）幽门螺杆菌性幽门螺杆菌性慢性胃炎慢性胃炎与胃低度恶性与胃低度恶性B B细胞性淋巴瘤的细胞性淋巴瘤的发生有关发生有关 绝大多数的胃淋巴瘤伴有幽门螺杆菌的感染，绝大多数的胃淋巴瘤伴有幽门螺杆菌的感染，胃淋巴瘤抗菌素治疗对部分胃淋巴瘤病人有效胃淋巴瘤抗菌素治疗对部分胃淋巴瘤病人有效 机制：机制：幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染
47、T T细胞增生细胞增生T T细胞分泌淋细胞分泌淋巴因子巴因子多克隆性的多克隆性的B B细胞增生细胞增生单克隆性增生单克隆性增生69肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用 70肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解一、遗传因素1.1.呈常染色体显性遗传的肿瘤呈常染色体显性遗传的肿瘤（autosomal dominantautosomal dominant）家族性家族性视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma)Retinoblastoma)家族性腺瘤性息肉病家族性腺瘤性息肉病 神经纤维瘤病神经纤维瘤病I I和和IIII型
48、型 单基因遗传，有明显的家族史单基因遗传，有明显的家族史 肿瘤抑制基因有突变或缺失（肿瘤抑制基因有突变或缺失（Rb,APC,NF-IRb,APC,NF-I）71肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解RetinoblastomaRetinoblastomaFamilial formSporadic formTwo hits theory(by Knudson,1974)Somaticcells Germ cellsZygoteRetinal cellsRb gene72肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解2.2.呈常染色体隐性遗传的遗传综合征呈常染色体隐性遗传的遗传综合征 （autosomal reces
49、siveautosomal recessive）患患BloomBloom综合征（综合征（先天性毛细血管扩张性红斑及生长发先天性毛细血管扩张性红斑及生长发育障碍）育障碍）时易发生白血病及其他恶性肿瘤，毛细血管时易发生白血病及其他恶性肿瘤，毛细血管扩张性共济失调患者多发生白血病和淋巴瘤，着色性扩张性共济失调患者多发生白血病和淋巴瘤，着色性干皮病患皮肤癌干皮病患皮肤癌 DNADNA修复基因异常修复基因异常73肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解3.3.遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协同作用，遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协同作用，而环境因素更为重要而环境因素更为重要 74肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识
50、讲解 真正直接遗传的只是少数不常见的肿瘤。真正直接遗传的只是少数不常见的肿瘤。遗传因素在大多数肿瘤发生中的作用是对致癌遗传因素在大多数肿瘤发生中的作用是对致癌因子的易感性因子的易感性75肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解二、肿瘤免疫二、肿瘤免疫 恶性转化是由于恶性转化是由于遗传基因的改变遗传基因的改变引起的。有些引起的。有些异常基因表达的异常基因表达的蛋白蛋白可以引起免疫系统的反应，可以引起免疫系统的反应，从而使机体能消灭这些从而使机体能消灭这些“非己非己”的转化细胞。的转化细胞。如果没有这种如果没有这种免疫监视免疫监视机制，肿瘤的发生要比机制，肿瘤的发生要比实际上出现的多得多。在此，实际上出现
