1、依折麦布与大剂量辛伐他汀联依折麦布与大剂量辛伐他汀联用在改善用在改善IMT方面方面较辛伐他汀单用更有效较辛伐他汀单用更有效Kastelein et al,ENHANCE NEJM 2008;358;1431-43 ENHANCE 研究设计研究设计363 例患者例患者辛伐他汀辛伐他汀 80 mg+安慰剂安慰剂随随机机024月月36912151821随机前阶段随机前阶段FH:LDL-C 210 mg/dL 筛选筛选/贝特类洗脱期贝特类洗脱期安慰剂导入安慰剂导入/药物洗脱药物洗脱期期周周-6-10 to-7357 例患者例患者 辛伐他汀辛伐他汀 80 mg+依折麦布依折麦布 10 mg IMT评估评
2、估1180 ptsMonthsLDL-cholesterolSimvaEze-Simva-4006121824-50-60-700-10-20-3010Percentage change from baselineP0.01-16.5%incremental reductionKastelein et al,ENHANCE NEJM 2008;358;1431-43 ENHANCE:对对 hs-CRP 的疗效的疗效SimvaEze-SimvaMedian percent change from Baselinep 0.0136121824Months10-10-20-30-40-50-60-7
3、0-800-26%incremental reduction Baseline 24 months (mg/L)(mg/L)Simva 1.7(0.8-4.1)1.2(0.6-2.4)Eze-Simva 1.7(0.8-3-9)0.9(0.5-1.9)Kastelein et al,ENHANCE NEJM 2008;358;1431-43 ENHANCEIMT均数均数(mm)辛伐他汀辛伐他汀依折麦布依折麦布-辛伐他汀辛伐他汀61218240.600.700.750.800.65月数月数P=0.88假说不成立假说不成立 药物失败药物失败混杂因素干扰混杂因素干扰受试者选择失败受试者选择失败观察指
4、标有误观察指标有误 ASAPSimva LDLc-40%Atorva LDLc-52%同样的同样的 FH 人群人群基线基线cIMT减少减少25%斑块出现消褪斑块出现消褪!ENHANCESimva LDLc-40%Simva/Eze LDLc-57%斑块逆转斑块逆转斑块进展斑块进展cIMT mmyears0120.800.850.750.900.950.700.65ASAP-1997ENHANCE-2003降脂干预降脂干预(他汀他汀)Lower LDLReduced cardiac outcomesDecrease coronary atherosclerosisIVUSCoronary ang
5、iographyDecrease carotid atherosclerosisCIMTICUSCIMTCIMTWhat does it measure?Atherosclerosis or ageing?Progression of atherosclerosisSignificance to clinical endpoints?cerebral?cardiacCarotid artery different from coronary arteryDifferent size and structureSome correlation between carotid and corona
6、ry atherosclerosis?Similar significance of risk factors?Similar efficacy from interventionCommon CarotidInternal CarotidExternal CarotidFlowDivider10 mmInternal10 mm10 mmBifurcationCommonSkinSurface1=Intima/lumen2=Media/adventia1.61.20.80.40455565年龄（年）年龄（年）黑人女性黑人女性 黑人男性黑人男性 白人女性白人女性 白人男性白人男性IMT(mm)颈
7、总动脉颈总动脉IMT分层分层IMT是动脉老龄化或粥样硬化是动脉老龄化或粥样硬化?Autopsy studiesPasterkamp et al ATVB 1997 CCA and Coronary arteries:5 fold diff.CCA and Femoral:3 fold diff.Coronary and Femoral:1.5 fold diff.Epidemiological studies29/32 studies show a weak relationshipcorrelation coefficient 0.3-0.4 Relationship attenuated
8、when multiple risk factors included in analysisEspeland et al CCTCM 2005Amarenco et al Stroke 20049 studies;r=0.65 p=0.00410%D DLDL D DCIMT 0.73%(0.27-1.19)EnhanceS80E10EnhanceS80MeteorR40MeteorP*1.Poli et al,Atherosclerosis 20(1988),pp.253-2612.Furberg et al Am J Med 86(1989),pp.3739LDL-C(mg/dl)Cha
9、nges in IMT(mm)00.0401101702100.030.020.010-0.011309015019070ENHANCE S80mg-0.02-0.03ENHANCE E10/S80mgASAP Atorvastatin80mgASAP Simvastatin40mgASAP extension Atorvastatin80mgASAP extension simvastatinMETEOR Rosuvastatin 40mgMETEORStatinPlacebo152mg/dl185mg/dl-41.2%150mg/dl-50.5%141mg/dl-55.6%192mg/dl
10、-39.1%All FH patientsSimon T et al.,Fundamental&Clinical Pharmacology 18(2004)131138 andPfizer PhRMA Web Synopsis Protocol A2581051 29 October 2007 Final ReportP=NS for all.Pfizer PhRMA Web Synopsis Protocol A2581051 29 October 2007 Final ReportIMT 均值均值(mm)安慰剂安慰剂80 mg 阿托伐他汀阿托伐他汀120.600.700.750.800.6
11、5MonthsP=0.288Pfizer PhRMA Web Synopsis Protocol A2581051 29 October 2007 Final Report+0.014 mm+0.0114 mmP=nsTNT:TNT:N N EnglEngl J Med 2005;352.J Med 2005;352.PCI=经皮冠脉介入术经皮冠脉介入术CHF=充血性心力衰竭充血性心力衰竭CABG=冠脉旁路移植术冠脉旁路移植术意向治疗人群意向治疗人群00.511.522.533.544.555.5年年0255075100125150均值均值(mg/dL)标准差标准差依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛
12、伐他汀10/40 mg安慰剂安慰剂意向治疗人群意向治疗人群012345研究年数研究年数01020304050至少出现至少出现1次事件的次事件的患者百分比患者百分比依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀10/40 mg安慰剂安慰剂PlaceboEZ/Simva 10/40 mgNo.at Risk比值比比值比:0.96,p=0.591 906 817 713 618 53 884 791 696 586 56 研究年数研究年数PlaceboEZ/Simva 10/40 mgNo.at Risk914 836 732 635 55 895 814 725 611 58 意向治疗人群意向治疗人群依折麦布
13、依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀10/40 mg安慰剂安慰剂01234501020304050比值比比值比:0.97,p=0.732至少出现至少出现1次事件的次事件的患者百分比患者百分比Placebo896 816 728 618 61 50意向治疗人群意向治疗人群012345研究年数研究年数010203040EZ/Simva 10/40 mgNo.at risk比值比比值比:1.00,p=0.968915 837 734 640 55 至少出现至少出现1次事件的次事件的患者百分比患者百分比依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀10/40 mg安慰剂安慰剂PlaceboEZ/Simva 10/40 mg
14、No.at risk917 898 867 838 823 788 769 729 76 76 至少出现至少出现1次事件的次事件的患者百分比患者百分比意向治疗人群意向治疗人群研究年数研究年数比值比比值比:0.78,p=0.024依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀10/40 mg安慰剂安慰剂012345010203030研究年数研究年数PlaceboEZ/Simva 10/40 mgNo.at risk925 909 887 862 848 819 797 761 80 80 至少出现至少出现1次事件的次事件的患者百分比患者百分比意向治疗人群意向治疗人群比值比比值比:0.68,p=0.015依折
15、麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀 10/40 mg安慰剂安慰剂01234501020PlaceboEZ/Simva 10/40 mgNo.at risk930 916 912 890 884 865 855 835 89 94 P=0.05 未校正未校正P=0.06 采用采用 Log-rank连续校正连续校正012345研究年数研究年数05101520比值比比值比:1.67死于癌症的患者百分比死于癌症的患者百分比依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀 10/40 mg安慰剂安慰剂意向治疗人群意向治疗人群n=23(2.5%)n=39(4.1%)所有差异均无显著性所有差异均无显著性所有患者均接受了双盲治
16、疗所有患者均接受了双盲治疗3年前发表的年前发表的RCT（小样本）阿托伐他汀（小样本）阿托伐他汀80g(与与安慰剂对照安慰剂对照)治疗主动脉瓣狭窄治疗主动脉瓣狭窄3年，所获结果极为年，所获结果极为类似类似N Engl J Med 2005;352:2389-97.他汀研究荟萃分析（他汀研究荟萃分析（2005）N Engl J Med 2008;359.依折麦布相关研究荟萃分析（依折麦布相关研究荟萃分析（2008）ENHANCE是一项失败的研究，而非失是一项失败的研究，而非失败的药物。败的药物。SEAS表明降低胆固醇不能阻断主动脉表明降低胆固醇不能阻断主动脉瓣狭窄的进展。瓣狭窄的进展。降降LDL-C治疗可显著降低心血管事件。治疗可显著降低心血管事件。降脂治疗不会增加癌症发生的风险降脂治疗不会增加癌症发生的风险。
