1、心肌重构机制的研究进展心肌重构机制的研究进展及早期干预研究及早期干预研究邹云增邹云增复旦大学附属中山医院复旦大学附属中山医院上海市心血管病研究所上海市心血管病研究所心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授1心血管事件链的提出心血管事件链的提出成为慢性心衰防治的新理念成为慢性心衰防治的新理念危险因素危险因素高血压高血压糖尿病糖尿病动脉粥样硬化动脉粥样硬化左室肥厚左室肥厚心肌梗死心肌梗死左室重构左室重构心室扩张心室扩张终末期心脏终末期心脏病死亡病死亡充血性充血性心力衰竭心力衰竭 心力衰竭事件链是一系列以病理生理为主线，将心力衰竭危险因子和临床疾病心力衰竭事件链是一系列以病理生理为主线，将心力
2、衰竭危险因子和临床疾病连接而成的链条；高血压、糖尿病等危险因素首先引起血管内皮损伤，动脉粥连接而成的链条；高血压、糖尿病等危险因素首先引起血管内皮损伤，动脉粥样硬化、左室肥厚，继而出现心肌梗死，左室重构，接着发生心室扩张，心力样硬化、左室肥厚，继而出现心肌梗死，左室重构，接着发生心室扩张，心力衰竭，最终导致终末期心脏病甚至死亡。衰竭，最终导致终末期心脏病甚至死亡。心衰发生发展心衰发生发展最基本机制心室重构最基本机制心室重构心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授2生理性因素生理性因素:运动运动妊娠妊娠病理性因素：病理性因素：高血压高血压瓣膜病瓣膜病心肌梗死心肌梗死心肌病心肌病基因突变多态
3、基因突变多态代谢异常代谢异常心肌重构心肌重构心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授3生理性和病理性心肌肥厚生理性和病理性心肌肥厚心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授4病理性心病理性心 肌肌 重重 构构l心肌重构是由于一系列复杂的分子和细胞机制造成心肌结构、功能和表型的变化。其特征为：伴有胚胎基因再表达的病理性心肌细胞肥大，导致心肌细胞收缩力降低，寿命缩短；心肌细胞凋亡，心衰从代偿走向失代偿的转折点；心肌细胞外基质过度纤维化或降解增加。临床上可见心肌肌重和心室容量的增加，以及心室形状的改变，横径增加呈球状中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.慢性心力衰竭诊断和治
4、疗指南.中华心血管病杂志.2007;35(12):1076-95心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授5病理性心肌重构的细胞学基础病理性心肌重构的细胞学基础心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授6从心肌肥厚到心力衰竭的发生机制：从心肌肥厚到心力衰竭的发生机制：n 心肌细胞功能异常：钙稳态心肌细胞功能异常：钙稳态、收缩蛋白收缩蛋白、能量代谢能量代谢n 心肌细胞数量减少：死亡增加（凋亡、自噬）心肌细胞数量减少：死亡增加（凋亡、自噬）n 心肌微血管障碍：血管损伤增加，血管新生减少心肌微血管障碍：血管损伤增加，血管新生减少n 细胞外间质增加细胞外间质增加:细胞外间质、纤维化增加细胞外间
5、质、纤维化增加n 炎症免疫因素：致炎因子炎症免疫因素：致炎因子/抑炎因子失衡，细胞抑炎因子失衡，细胞/体液免疫体液免疫压力超负荷心肌肥厚和心力衰竭压力超负荷心肌肥厚和心力衰竭心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授7从心肌肥厚到心力衰竭的发生机制：从心肌肥厚到心力衰竭的发生机制：n 心肌细胞功能异常：钙稳态心肌细胞功能异常：钙稳态、收缩蛋白收缩蛋白、能量代谢能量代谢n 心肌细胞数量减少：死亡增加（凋亡、自噬）、不增殖心肌细胞数量减少：死亡增加（凋亡、自噬）、不增殖n 心肌微血管障碍：血管损伤增加，血管新生减少心肌微血管障碍：血管损伤增加，血管新生减少n 细胞外间质增加细胞外间质增加:细胞
6、外间质、纤维化增加细胞外间质、纤维化增加n 炎症免疫因素：致炎因子炎症免疫因素：致炎因子/抑炎因子失衡，细胞抑炎因子失衡，细胞/体液免疫体液免疫压力超负荷心肌肥厚和心力衰竭压力超负荷心肌肥厚和心力衰竭心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授8 心肌细胞凋亡是使心肌肥厚从心肌细胞凋亡是使心肌肥厚从“代偿代偿”向向 “失代偿失代偿”转化的关键因素之一；转化的关键因素之一；因凋亡导致的心肌细胞的丧失是心力衰竭因凋亡导致的心肌细胞的丧失是心力衰竭 进行性恶化的重要基础。进行性恶化的重要基础。心肌凋亡和自噬心肌凋亡和自噬 心肌细胞自噬是心肌对压力超负荷的适应性心肌细胞自噬是心肌对压力超负荷的适应性
7、 反应之一；反应之一；自噬反应的异常也是导致心脏功能低下的自噬反应的异常也是导致心脏功能低下的 原因。原因。心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授9自噬自噬凋亡凋亡坏死坏死心肌细胞死亡心肌细胞死亡心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授10心肌凋亡和自噬心肌凋亡和自噬凋亡凋亡自噬自噬心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授11炎症机制炎症机制炎症机制在心肌肥厚的发生发展中的作用炎症机制在心肌肥厚的发生发展中的作用已经成为心脏疾病研究领域的热点已经成为心脏疾病研究领域的热点 炎性因子直接引起心肌肥厚反应炎性因子直接引起心肌肥厚反应:TNF-a a 等等炎性因素参与心肌肥厚的发
8、生发展：炎性因素参与心肌肥厚的发生发展：IL,TNF-a a,IGF-1等等抗炎治疗对心肌肥厚的效果：他汀等抗炎治疗对心肌肥厚的效果：他汀等心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授12Kai H et al.Circ J 2009心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授13生理性心肌肥厚生理性心肌肥厚:运动员的心脏运动员的心脏UCG的结果:左室腔增大 左房不大 心功能正常Basavarajaiah S,et al.JACC 2008:51左室肥厚的比例心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授14慢性运动后心肌组织的基因芯片分析慢性运动后心肌组织的基因芯片分析Sakamoto
9、M,et al.Circ Res 2006:99心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授15HSF1HSF1敲除小鼠运动后心肌肥厚敲除小鼠运动后心肌肥厚:心功能低下心功能低下Sakamoto M,et al.Circ Res 2006:99心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授16Chronic ExerciseChronic ExerciseHSF1/HSPsHSF1/HSPs生理性心肌肥厚生理性心肌肥厚生理性心肌肥厚的机制生理性心肌肥厚的机制心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授17心肌细胞增殖与生理性肥厚心肌细胞增殖与生理性肥厚Bostrom P et al.Cel
10、l 2010Science 2009Ki67心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授18Chronic ExerciseChronic ExerciseHSF1/HSPsHSF1/HSPs生理性心肌肥厚生理性心肌肥厚心肌细胞增殖心肌细胞增殖生理性心肌肥厚的机制生理性心肌肥厚的机制心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授19慢性心力衰竭治疗模式的历史沿革慢性心力衰竭治疗模式的历史沿革l40-6040-60年代年代心肾模式心肾模式强心、利尿强心、利尿l60-7060-70年代年代血流动力学血流动力学强心、利尿、扩血管强心、利尿、扩血管受体激动剂受体激动剂l8080年代以后年代以后心室重
11、构心室重构阻滞神经体液因子和细胞因子的激活阻滞神经体液因子和细胞因子的激活ACEIACEI受体阻滞剂受体阻滞剂醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂l现在现在器械及辅助装置器械及辅助装置ICDICDCRT/CRTDCRT/CRTDLVADLVAD其它其它l将来将来基因治疗基因治疗 ;细胞植入细胞植入/再生再生 ;异种移植？异种移植？心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授20多环节、多途径、多方位的治疗优势：多环节、多途径、多方位的治疗优势：强心、利尿、扩血管作用强心、利尿、扩血管作用 抑制神经内分泌系统激活抑制神经内分泌系统激活 抑制炎症反应抑制炎症反应治疗慢性心衰的中药：芪苈强心治疗慢性心
12、衰的中药：芪苈强心芪苈强心不仅能强心、利尿、扩血管，改善血流动力学，显著缓解芪苈强心不仅能强心、利尿、扩血管，改善血流动力学，显著缓解心衰症状；又能干预神经内分泌过度激活、抑制炎症反应、减少心心衰症状；又能干预神经内分泌过度激活、抑制炎症反应、减少心室重构，改善慢性心衰发生的生物学基础，有助于改善心衰患者长室重构，改善慢性心衰发生的生物学基础，有助于改善心衰患者长期预后，期预后，显示出芪苈强心标本兼治慢性心衰的特色优势。显示出芪苈强心标本兼治慢性心衰的特色优势。心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授21多环节、多途径、多方位的治疗优势：多环节、多途径、多方位的治疗优势：强心、利尿、扩血
13、管作用强心、利尿、扩血管作用 抑制神经内分泌系统激活抑制神经内分泌系统激活 抑制炎症反应抑制炎症反应心力衰竭的早期干预效果？心力衰竭的早期干预效果？治疗慢性心衰的中药：芪苈强心治疗慢性心衰的中药：芪苈强心心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授22芪苈强心早期干预研究设想芪苈强心早期干预研究设想JCVP-11-250In revision心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授23小动物专用超声仪研究方法研究方法动物模型：小鼠压力超负荷（TAC）：压力升高50mmHg 2周:心肌肥厚；4周：心力衰竭干预方法：芪苈强心灌胃：中等剂量（0.6g/Kg/D）阳性对照：血管紧张素II受体阻
14、断剂（Losartan）评价方法：超声，心导管，组织学，分子生物学心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授24中等剂量芪苈强心对小鼠生理中等剂量芪苈强心对小鼠生理参数的影响参数的影响心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授25中等剂量芪苈强心对压力的影响中等剂量芪苈强心对压力的影响心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授26超声心动图评价超声心动图评价中等剂量芪苈强心对心肌肥厚中等剂量芪苈强心对心肌肥厚和心脏功能的作用和心脏功能的作用-心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授27中等剂量芪苈强心对心脏重量中等剂量芪苈强心对心脏重量和心肌肥厚的作用和心肌肥厚的作用-组织和
15、形态学评价组织和形态学评价心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授28心肌纤维化检测心肌纤维化检测中等剂量芪苈强心对心肌重构中等剂量芪苈强心对心肌重构的作用的作用-心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授29In SituIn Situ Apoptosis Detection TUNEL Apoptosis Detection TUNEL中等剂量芪苈强心对心肌细胞中等剂量芪苈强心对心肌细胞凋亡的作用凋亡的作用心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授30免疫组化免疫组化:Anti-LC3b:Anti-LC3b中等剂量芪苈强心对心肌细胞中等剂量芪苈强心对心肌细胞自噬的作用自噬的作
16、用心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授31炎症因子基因和蛋白表达检测炎症因子基因和蛋白表达检测中等剂量芪苈强心对心肌炎症中等剂量芪苈强心对心肌炎症的作用的作用-心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授32心肌细胞增殖因子心肌细胞增殖因子Bostrom P et al.Cell 2010慢性运动慢性运动生理性心肌肥厚生理性心肌肥厚C/EBPC/EBPb b/CITED4CITED4 心肌细胞增殖心肌细胞增殖 心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授33TAC4周心肌细胞核分裂标记蛋白周心肌细胞核分裂标记蛋白Ki-67染色染色心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授34
17、 芪苈强心对心肌细胞增殖相关分子芪苈强心对心肌细胞增殖相关分子C/EBPb b和和CITED4表达的影响表达的影响心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授35芪苈强心降低心肌血管紧张素芪苈强心降低心肌血管紧张素II II的表达水平，的表达水平，对于血管紧张素对于血管紧张素II II受体（受体（AT1AT1受体）的影响？受体）的影响？芪苈强心促进心肌细胞分裂的芪苈强心促进心肌细胞分裂的作用机制：作用机制：ErbB2/ErbB4?ErbB2/ErbB4?心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授36芪苈强心对心肌组织芪苈强心对心肌组织AT1受体受体表达的影响表达的影响心肌重构机制的研究进
18、展及早期干预研究邹云增教授37芪苈强心对心肌组织细胞增殖相关芪苈强心对心肌组织细胞增殖相关受体活性的影响受体活性的影响心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授38总总 结结芪苈强心胶囊：延缓压力超负荷后心室重构的发生；保护压力超负荷后的心脏收缩功能；减少压力超负荷晚期的心肌细胞凋亡和自噬；调节压力超负荷引起的炎症反应；促进压力超负荷后的心肌细胞增殖反应。心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授39芪苈强心作用模式图芪苈强心作用模式图高血压高血压心肌肥厚心肌肥厚心力衰竭心力衰竭心肌重构心肌重构芪苈强心胶囊芪苈强心胶囊ERKs,TNFERKs,TNFa a/IGF-1,ANP,etc./IGF-1,ANP,etc.C/EBPC/EBPb/b/CITED4,etc.CITED4,etc.心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡/自噬自噬/纤维化纤维化AngII/AT1-RAngII/AT1-RErbB2/4 ErbB2/4 心肌细胞增殖心肌细胞增殖心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授40心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授41心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增教授42
