1、重症患者的凝血功能紊乱重症患者的凝血功能紊乱 n益阳市人民医院重症医学益阳市人民医院重症医学科科n高建辉高建辉脓毒症（）普遍存在凝血功能脓毒症（）普遍存在凝血功能紊乱紊乱 n微血管内存在微血栓是全身炎症反应综合征（）微血管内存在微血栓是全身炎症反应综合征（）的重要特征之一的重要特征之一n凝血系统激活和炎症的交叉是临床的标志，凝血系统激活和炎症的交叉是临床的标志，n n凝血功能紊乱是中的常见病理反应凝血功能紊乱是中的常见病理反应 正常止血、凝血和抗凝机制正常止血、凝血和抗凝机制 n维持循环血液的流动状态是凝血和纤溶之间平维持循环血液的流动状态是凝血和纤溶之间平衡的结果。维持这种平衡依赖几个相关系
2、统的衡的结果。维持这种平衡依赖几个相关系统的功能保持正常。功能保持正常。n、血管内皮细胞、血管内皮细胞 n、血小板、血小板 n、凝血系统、凝血系统 n、抗凝系统、抗凝系统n、纤溶系统、纤溶系统 血管内皮细胞血管内皮细胞n内皮细胞依赖表面的血栓调节蛋白、组织凝血活酶和内皮细胞依赖表面的血栓调节蛋白、组织凝血活酶和组织纤溶酶原激活物的表达，参与调节血栓形成或血组织纤溶酶原激活物的表达，参与调节血栓形成或血栓溶解。内皮细胞光滑面上的糖萼层可排斥凝血因子栓溶解。内皮细胞光滑面上的糖萼层可排斥凝血因子和血小板的接触，防止内凝血系统的激活。血栓调节和血小板的接触，防止内凝血系统的激活。血栓调节蛋白可灭活凝
3、血酶和激活蛋白起抗凝作用。蛋白可灭活凝血酶和激活蛋白起抗凝作用。血小板血小板 n血小板止血的两个阶段血小板止血的两个阶段n初期止血功能：受损部位的血管发生收缩，局部初期止血功能：受损部位的血管发生收缩，局部血流变慢。血小板在血流变慢。血小板在 因子（）的存在下粘附在暴因子（）的存在下粘附在暴露的内皮下组织，为凝血酶或胶原激活分泌释放露的内皮下组织，为凝血酶或胶原激活分泌释放和花生四烯酸代谢产物和花生四烯酸代谢产物引起血小板的聚集，纤引起血小板的聚集，纤维蛋白原也参与其中形成白色血栓。维蛋白原也参与其中形成白色血栓。n二期止血功能：血小板在血液凝固中也起重要作二期止血功能：血小板在血液凝固中也起
4、重要作用如血小板具有用如血小板具有“内源性凝血因子内源性凝血因子”功能；表面磷功能；表面磷脂的促凝活性等。脂的促凝活性等。凝血系统凝血系统 n内凝血系统内凝血系统n各种启动凝血所需因子均存在血液中。各种启动凝血所需因子均存在血液中。n因子因子接触异常表面后被激活。再依次激活因接触异常表面后被激活。再依次激活因子子、。n在因子在因子、磷脂和钙的参予下，因子、磷脂和钙的参予下，因子激活因激活因子子。在因子。在因子、磷脂和钙的参与下，因子、磷脂和钙的参与下，因子将凝血酶原转变成凝血酶。将凝血酶原转变成凝血酶。n凝血酶又将纤维蛋白原转变为纤维蛋白，并激凝血酶又将纤维蛋白原转变为纤维蛋白，并激活因子活因
5、子，后者使纤维蛋白变稳定。，后者使纤维蛋白变稳定。凝血系统凝血系统n外凝血系统外凝血系统 n受损组织释放组织凝血活酶进入血中，激活因受损组织释放组织凝血活酶进入血中，激活因子子。因子。因子又激活因子又激活因子。n进入上述共同途径：因子进入上述共同途径：因子将凝血酶原转变成将凝血酶原转变成凝血酶，凝血酶又将纤维蛋白原转变为纤维蛋凝血酶，凝血酶又将纤维蛋白原转变为纤维蛋白，并激活因子白，并激活因子 凝血过程凝血过程抗凝系统抗凝系统 循环中有三大主要的抗凝系统。抗凝血酶循环中有三大主要的抗凝系统。抗凝血酶（）硫酸肝素系统和蛋白系统以及组织因子途径抑硫酸肝素系统和蛋白系统以及组织因子途径抑制剂（）途径
6、。制剂（）途径。纤溶系统纤溶系统 n纤溶酶原被内皮细胞释放的激活产生纤溶酶，纤溶酶原被内皮细胞释放的激活产生纤溶酶，裂解纤维蛋白而溶解血栓。裂解纤维蛋白而溶解血栓。n抑制的是，抑制纤溶酶的是抑制的是，抑制纤溶酶的是抗纤溶酶等。抗纤溶酶等。(纤纤溶酶原激活物抑制剂）溶酶原激活物抑制剂）凝血和纤溶凝血和纤溶时凝血系统的变化时凝血系统的变化 n全身性感染时凝血系统紊乱非常普遍：促凝活全身性感染时凝血系统紊乱非常普遍：促凝活性增加、抗凝活性减少、纤溶系统受抑制等，性增加、抗凝活性减少、纤溶系统受抑制等，最终导致的发生。最终导致的发生。组织因子在凝血紊乱中的作用组织因子在凝血紊乱中的作用 n许多证据表明
7、引发凝血系统紊乱的主要机制是许多证据表明引发凝血系统紊乱的主要机制是细胞表面表达糖蛋白组织因子。细胞表面表达糖蛋白组织因子。n患者凝血系统的激活是组织因子驱动的，而内患者凝血系统的激活是组织因子驱动的，而内源性凝血途径并不起主要作用。源性凝血途径并不起主要作用。接触系统接触系统n接触系统是由高分子激肽原（）、前激肽释放接触系统是由高分子激肽原（）、前激肽释放酶（）和因子酶（）和因子组成。组成。n激活标志物主要为和激活标志物主要为和接触系统的作用接触系统的作用n调节血管紧张度调节血管紧张度n抑制凝血酶对血小板的活化效应抑制凝血酶对血小板的活化效应n促进纤溶促进纤溶n抑制粘附抑制粘附炎症细胞因子对
8、凝血的影响炎症细胞因子对凝血的影响 n研究最多的是促炎症细胞因子研究最多的是促炎症细胞因子和和抗炎细和和抗炎细胞因子胞因子 。炎症介质的影响炎症介质的影响和对凝血的影响和对凝血的影响 n和通过抑制血栓调节蛋白（）的表达以及活化和通过抑制血栓调节蛋白（）的表达以及活化蛋白（）的生成，解除对凝血反应的抑制。蛋白（）的生成，解除对凝血反应的抑制。n和使内皮细胞组织型纤溶酶原激活物（）的合和使内皮细胞组织型纤溶酶原激活物（）的合成减少，却增加组织型纤溶酶原激活物抑制剂成减少，却增加组织型纤溶酶原激活物抑制剂（）的合成。蛋白（）能抑制的活性。（）的合成。蛋白（）能抑制的活性。对凝血的影响对凝血的影响n能
9、下调诱导的单核细胞组织因子（）的转录、能下调诱导的单核细胞组织因子（）的转录、蛋白质的表达及促凝活性，以限制最初过度的蛋白质的表达及促凝活性，以限制最初过度的炎症反应中的发展。炎症反应中的发展。n同时阻断单核细胞和血小板选择素，将与协同同时阻断单核细胞和血小板选择素，将与协同作用，使的表达降低，从而抑制初期外周血中作用，使的表达降低，从而抑制初期外周血中的作用。的作用。炎症细胞因子对纤溶的影响炎症细胞因子对纤溶的影响 n时纤溶系统的激活至少部分是由介导的。时纤溶系统的激活至少部分是由介导的。n能通过增加血浆和纤溶酶能通过增加血浆和纤溶酶抗纤溶酶激活物（）抗纤溶酶激活物（）的水平，但不改变的浓度
10、来激活纤溶系统。的水平，但不改变的浓度来激活纤溶系统。内毒素在凝血系统紊乱中的作用内毒素在凝血系统紊乱中的作用 n用敏感的实验室检查可以检测到所有革兰氏阴用敏感的实验室检查可以检测到所有革兰氏阴性杆菌感染所致的内毒素血症的患者都有凝血性杆菌感染所致的内毒素血症的患者都有凝血系统的广泛激活，而且在中或系统的广泛激活，而且在中或 中由于肠道粘中由于肠道粘膜屏障受损和免疫功能降低，出现内毒素或菌膜屏障受损和免疫功能降低，出现内毒素或菌群异位造成内毒素血症，最终引发。群异位造成内毒素血症，最终引发。内毒素引起的的发病机制内毒素引起的的发病机制n血管内皮细胞（）作为内毒素（）作用靶细胞血管内皮细胞（）作
11、为内毒素（）作用靶细胞n向促血栓性质转化向促血栓性质转化n神经酰胺介导凋亡神经酰胺介导凋亡 n过氧化亚硝酸盐介导损伤过氧化亚硝酸盐介导损伤n核转录因子核转录因子易位易位磷脂酰氨基酸对凝血系统的影响磷脂酰氨基酸对凝血系统的影响n所有的细胞膜都由磷脂双分子层组成，磷脂酰所有的细胞膜都由磷脂双分子层组成，磷脂酰氨基酸主要分布在磷脂双分子层的内层，磷脂氨基酸主要分布在磷脂双分子层的内层，磷脂酰氨基酸由细胞膜内层转移到外层会激活血管酰氨基酸由细胞膜内层转移到外层会激活血管内凝血系统。内凝血系统。n创伤、缺氧、细菌、病毒等都可以使细胞发生创伤、缺氧、细菌、病毒等都可以使细胞发生破损、细菌细胞壁也会因抗体、
12、抗生素、热损破损、细菌细胞壁也会因抗体、抗生素、热损伤等破损使得磷脂酰氨基酸暴露。伤等破损使得磷脂酰氨基酸暴露。磷脂酰氨基酸对凝血系统的影响磷脂酰氨基酸对凝血系统的影响n教授提出，在发生中，许多原因可以引教授提出，在发生中，许多原因可以引起红细胞、组织细胞、细菌细胞破裂，起红细胞、组织细胞、细菌细胞破裂，细胞膜内层含有致血栓形成的磷脂酰氨细胞膜内层含有致血栓形成的磷脂酰氨基酸，细胞破裂后，这些磷脂酰氨基酸基酸，细胞破裂后，这些磷脂酰氨基酸暴露就引发了。纤维蛋白阻塞器官的微暴露就引发了。纤维蛋白阻塞器官的微循环，发展为或。循环，发展为或。抗凝系统对炎症反应的调节抗凝系统对炎症反应的调节 n的对炎
13、症反应的抑制作用的对炎症反应的抑制作用 n对于凝血过程而言对于凝血过程而言,是一个丝氨酸蛋白是一个丝氨酸蛋白酶抑制物酶抑制物,能够灭活凝血酶能够灭活凝血酶因子因子、因、因子子以及以及.作为抗凝系统最重要的因子作为抗凝系统最重要的因子,同样在患者的发生和发展过程中起着同样在患者的发生和发展过程中起着重要的保护作用重要的保护作用.对炎症反应的抑制机制对炎症反应的抑制机制 n可以灭活靶酶活性中心可以灭活靶酶活性中心,防止参与凝血过防止参与凝血过程的组成成分与活化细胞接触程的组成成分与活化细胞接触,从而限制粘附从而限制粘附分子、细胞因子以及介质如血小板活化因子分子、细胞因子以及介质如血小板活化因子()
14、的表达。的表达。n与葡胺聚糖结合与葡胺聚糖结合,可诱导形成增加可诱导形成增加,可抑制可抑制细胞因子的合成细胞因子的合成,抑制白细胞与内皮细胞之间抑制白细胞与内皮细胞之间的相互作用的相互作用,包括白细胞的粘附、改变血管壁包括白细胞的粘附、改变血管壁的通透性。的通透性。对炎症反应的抑制机制对炎症反应的抑制机制n与某些细菌毒素与某些细菌毒素(如内毒素如内毒素)均可与细胞表均可与细胞表面葡胺聚糖结合面葡胺聚糖结合,故可通过竞争作用减轻细菌故可通过竞争作用减轻细菌毒素的细胞反应毒素的细胞反应.n是一个潜在的溶酶体蛋白酶抑制剂是一个潜在的溶酶体蛋白酶抑制剂,这些这些溶酶体蛋白酶在时血浆浓度明显增高溶酶体蛋
15、白酶在时血浆浓度明显增高.活化蛋白的抗炎作用活化蛋白的抗炎作用 n的输入能阻断大肠杆菌性败血症中的致死性作的输入能阻断大肠杆菌性败血症中的致死性作用用.n和内皮细胞蛋白受体形成的复合物还可抑制一和内皮细胞蛋白受体形成的复合物还可抑制一系列细胞反应系列细胞反应.对炎症的抑制作用对炎症的抑制作用 n是一种重要的生理性外源性凝血途径抑制物是一种重要的生理性外源性凝血途径抑制物.n通过抑制白细胞的激活通过抑制白细胞的激活,来减轻中血管的损伤来减轻中血管的损伤以及凝血功能的异常。以及凝血功能的异常。凝血紊乱的促炎凝血紊乱的促炎发病机制示意图发病机制示意图凝血功能紊乱的监测凝血功能紊乱的监测 n实验室检查
16、实验室检查n初步检查可检查血小板计数、凝血时间（）、初步检查可检查血小板计数、凝血时间（）、凝血酶原时间（）、活化部分凝血活酶时间凝血酶原时间（）、活化部分凝血活酶时间（）、凝血酶时间（）和试验等。（）、凝血酶时间（）和试验等。n根据需要进一步检查血小板功能、凝血因子促根据需要进一步检查血小板功能、凝血因子促凝活性、凝活性、纤溶酶原、和循环抗凝物质的测、纤溶酶原、和循环抗凝物质的测定等。定等。凝血以及纤溶系统分子标记物的研究进展凝血以及纤溶系统分子标记物的研究进展 n凝血酶抗凝血酶原复合物（）凝血酶抗凝血酶原复合物（）n间接测定凝血酶的激活状态及其血浆水间接测定凝血酶的激活状态及其血浆水平。平
17、。n凝血酶碎片（）凝血酶碎片（）n（）是在凝血酶的生成过程中，凝血酶（）是在凝血酶的生成过程中，凝血酶原分子在精氨酸苏氨酸键处被因子原分子在精氨酸苏氨酸键处被因子裂裂解释放的源于分子氨基端区的片段，故解释放的源于分子氨基端区的片段，故其水平直接反映凝血酶的激活水平，可其水平直接反映凝血酶的激活水平，可作为体内凝血途径激活状态的分子标志作为体内凝血途径激活状态的分子标志物。物。凝血以及纤溶系统分子标记物的研究进展凝血以及纤溶系统分子标记物的研究进展 n纤维蛋白肽（）纤维蛋白肽（）n 是纤维蛋白原在凝血酶作用下转变为纤维蛋是纤维蛋白原在凝血酶作用下转变为纤维蛋白过程中最先释放出的肽链片段，裂解纤维
18、蛋白过程中最先释放出的肽链片段，裂解纤维蛋白原分子中条白原分子中条链的氨基端精氨酶甘氨酶键。链的氨基端精氨酶甘氨酶键。其在血（尿）中水平增高，可间接反映凝血酶其在血（尿）中水平增高，可间接反映凝血酶活性增高及凝血激活过程的启动。活性增高及凝血激活过程的启动。凝血以及纤溶系统分子标记物的研究进展凝血以及纤溶系统分子标记物的研究进展n二聚体二聚体n 是纤溶酶被激活后，降解交联纤维蛋白多聚是纤溶酶被激活后，降解交联纤维蛋白多聚体（）的释放产物，其免疫活性片段能反映血体（）的释放产物，其免疫活性片段能反映血浆浓度。当纤维蛋白单体形成交联纤维蛋白时，浆浓度。当纤维蛋白单体形成交联纤维蛋白时，由于纤溶酶降
19、解由于纤溶酶降解而释放，故既能反映凝而释放，故既能反映凝血过程，又能反映纤溶亢进，是反映凝血和纤血过程，又能反映纤溶亢进，是反映凝血和纤溶功能的理想的分子标志物。溶功能的理想的分子标志物。凝血以及纤溶系统分子标记物的研究进展凝血以及纤溶系统分子标记物的研究进展n凝血酶调节蛋白（）凝血酶调节蛋白（）n 由内皮细胞合成，是反映抗凝血系统被激活由内皮细胞合成，是反映抗凝血系统被激活和内皮细胞损伤的分子标志物。与凝血酶结合和内皮细胞损伤的分子标志物。与凝血酶结合后可加速蛋白（）的活化，活化蛋白（）在磷后可加速蛋白（）的活化，活化蛋白（）在磷脂和钙的参与下，抑制凝血系统，激活纤溶系脂和钙的参与下，抑制凝
20、血系统，激活纤溶系统，增强统，增强与凝血酶的结合，从而影响血栓的与凝血酶的结合，从而影响血栓的形成。形成。凝血以及纤溶系统分子标记物的研究进展凝血以及纤溶系统分子标记物的研究进展n内皮素（）内皮素（）n 主要是血管内皮合成的一种具有强烈收缩血主要是血管内皮合成的一种具有强烈收缩血管及调节凝血及纤溶的生物活性物质，在血管管及调节凝血及纤溶的生物活性物质，在血管内皮细胞损伤时释放入血，血浆内皮细胞损伤时释放入血，血浆 升高，可敏升高，可敏感而特异的反映内皮细胞合成的能力及内皮损感而特异的反映内皮细胞合成的能力及内皮损伤的程度。伤的程度。针对凝血系统紊乱的治疗针对凝血系统紊乱的治疗 n凝血级联接触系
21、统的激活和吞噬细胞的活化使凝血级联接触系统的激活和吞噬细胞的活化使机体产生了相同的炎症反应机体产生了相同的炎症反应,而且两者相互作而且两者相互作用用,互为因果互为因果,形成恶性循环形成恶性循环,显然补充抗凝物质显然补充抗凝物质既可重新恢复凝血平衡既可重新恢复凝血平衡,又能终止失控的全身又能终止失控的全身性炎症反应性炎症反应,是有效治疗的新方法是有效治疗的新方法.肝素肝素 n理论上肝素诱导的理论上肝素诱导的活性增加可以抑制凝血级活性增加可以抑制凝血级联的所有的丝氨酸蛋白酶凝血因子联的所有的丝氨酸蛋白酶凝血因子,防止凝血防止凝血系统激活进展为或的进一步发展。但患者的系统激活进展为或的进一步发展。但
22、患者的明显下降明显下降,限制了这种方法的治疗效果限制了这种方法的治疗效果.n 尽管输注低剂量或低分子肝素对患者有一定尽管输注低剂量或低分子肝素对患者有一定好处好处,但支持其应用的客观临床资料还很少但支持其应用的客观临床资料还很少.浓缩制剂浓缩制剂 n使用使用浓缩制剂治疗和患者可以提高生存浓缩制剂治疗和患者可以提高生存率率n由于基础疾病复杂多样由于基础疾病复杂多样,凝血系统异常只是凝血系统异常只是的紊乱之一的紊乱之一,所以不同研究的结果差异较大所以不同研究的结果差异较大.实际上实际上.在某些医院在某些医院(尤其在德国尤其在德国),浓缩浓缩制剂已是治疗的常规用药制剂已是治疗的常规用药.蛋白蛋白n临
23、床实验结果显示使用重组人活化蛋白临床实验结果显示使用重组人活化蛋白()治疗治疗重症的重症的期临床结果令人鼓舞期临床结果令人鼓舞.重组人类活化蛋白（）作用重组人类活化蛋白（）作用 n抗血栓预防凝血和溶解微血栓。抗血栓预防凝血和溶解微血栓。n抑制凝血酶产生间接抗炎，防止凝血酶放大抑制凝血酶产生间接抗炎，防止凝血酶放大炎症反应。炎症反应。n调节炎症介质和抑制核因子调节炎症介质和抑制核因子途径改善基本途径改善基本炎症反应发挥直接抗炎作用。炎症反应发挥直接抗炎作用。n调节凋亡和生存途径，保护内皮功能免受炎调节凋亡和生存途径，保护内皮功能免受炎症介质诱导的细胞凋亡的损害。症介质诱导的细胞凋亡的损害。抗组织
24、因子以及重组抗组织因子以及重组n重组有稳膜作用。重组有稳膜作用。n重组不但能增加心输出量重组不但能增加心输出量,还能弱化性血压下降还能弱化性血压下降.但是增加水平可能引起内皮细胞的损伤。但是增加水平可能引起内皮细胞的损伤。n目前重组治疗重症的目前重组治疗重症的期临床实验正在进行中期临床实验正在进行中.纤溶治疗纤溶治疗 n局部或全身促凝效应的增加是中普遍存在的问局部或全身促凝效应的增加是中普遍存在的问题题.n期间期间,虽然应该考虑引起的出血虽然应该考虑引起的出血,但同时出现的但同时出现的微血管血栓或终末器官衰竭的损害可能对治疗微血管血栓或终末器官衰竭的损害可能对治疗效果的影响更重要效果的影响更重
25、要.可以使用纤溶酶原激活剂可以使用纤溶酶原激活剂溶解器官内的微血栓溶解器官内的微血栓.三代溶栓剂三代溶栓剂 n第一代溶栓剂针对底物特异性较宽，对纤维蛋第一代溶栓剂针对底物特异性较宽，对纤维蛋白的选择性较低，如尿激酶（）、链激酶（）、白的选择性较低，如尿激酶（）、链激酶（）、尿激酶型纤溶酶原激活物（）等。尿激酶型纤溶酶原激活物（）等。n其中用尿激酶治疗的其中用尿激酶治疗的期临床实验非常安全，期临床实验非常安全，目前尿激酶只能用于手术或创伤后天的病人，目前尿激酶只能用于手术或创伤后天的病人，但脑外伤或中风时禁用。但脑外伤或中风时禁用。三代溶栓剂三代溶栓剂n第二代溶栓剂具有较高的纤维蛋白选择性，如第二代溶栓剂具有较高的纤维蛋白选择性，如组织型纤溶酶原激活物（）和尿激酶原（）等。组织型纤溶酶原激活物（）和尿激酶原（）等。n第三代是利用基因工程和单克隆抗体技术对第第三代是利用基因工程和单克隆抗体技术对第二代溶栓剂进行改造，包括突变体、重组组织二代溶栓剂进行改造，包括突变体、重组组织型纤溶酶原激活剂（）、突变体等。型纤溶酶原激活剂（）、突变体等。n关于第二代和三代溶栓剂在或中的实验和临床关于第二代和三代溶栓剂在或中的实验和临床研究还很少。有待更多更广泛的进一步研究。研究还很少。有待更多更广泛的进一步研究。谢谢大家nTHANK YOU
