1、吴文娟2013.9.61 凝血途径22022-11-15Dunn CJ,et al.Drugs.2000(60)1:203-23732022-11-15正常凝血过程(瀑布学说)PF3(磷脂)凝血酶原凝血酶原(II)(II)凝血酶凝血酶(IIa)(IIa)纤维蛋白原纤维蛋白原(I)(I)可溶性纤维蛋白可溶性纤维蛋白 稳固性纤维蛋白稳固性纤维蛋白 内源性途径内源性途径 胶原等带负电荷表面胶原等带负电荷表面 外源性途径外源性途径 组织损伤释放组织损伤释放组织因子(组织因子()参加因子参加因子:42022-11-15正常抗凝系统 细胞抗凝机制细胞抗凝机制单核单核-巨噬细胞巨噬细胞 肝细胞肝细胞吞吞 噬
2、噬清清 除除凝血过程有关凝血过程有关 物质和产物物质和产物52022-11-1562022-11-15体液抗凝作用 AT-肝素肝素 TFPI a a a a a K a a TF/a 肝素辅因子肝素辅因子 (肝和内皮细胞合成)wTFPI 组织因子途径抑制物组织因子途径抑制物wAT-抗凝血酶抗凝血酶wPc、Ps 蛋白C、SwTM血栓调节蛋白血栓调节蛋白Ca2+PC APC+PSa/TM激活纤溶782022-11-15肝素属于硫酸粘多糖,由二种多糖交替连接而成的多聚体,在体内外都有抗凝血作用。肝素钠是肝素的钠盐,也就是氢被钠取代形成的盐,进入体内后会变为肝素的。与抗凝血酶(AT)作用原理:肝素可以
3、和AT的赖氨酸部位结合,使AT的精氨酸反应中心构象发生改变,AT由慢性凝血酶抑制剂变为快速抑制剂,灭活凝 血因子的速度可以增加10002000倍。肝 素 的 分子结构差异较大,相对分子质量从3000一30000不等,平均15000(约45个单糖结构),肝素需通过包含在戊糖序列中独特的葡糖氨基结合AT,因此只有那些含有特殊戊糖结构的肝素分子才能与AT结合。因此,也有戊糖作为抗凝药物。9肝素钠抗凝机制 抑制凝血酶原激酶的形成:(增强了抗凝血酶活性数百倍)干扰凝血酶的作用:小剂量肝素与AT-结合后即使AT-的反应部位(精氨酸残基)更易与凝血酶的活性中心(丝氨酸残基)结合成稳定的凝血酶抗凝血酶复合物,
4、从而灭活凝血酶,抑制纤维蛋白原转变为纤维蛋白。干扰凝血酶对因子的激活,影响非溶性纤维蛋白的形成;阻止凝血酶对因子和的正常激活。防止血小板的聚集和破坏:肝素能阻止血小板的粘附和聚集,从而防止血小板崩解而释放血小板第3因子及5-羟色胺。肝素的抗凝作用与其分子中具有强阴电荷的硫酸根有关。当硫酸基团被水解或被带有强阳电荷的鱼精蛋白中和后,迅即失去抗凝活力。1011为什么经肝素钠处理后的部分血浆仍有纤维蛋白产生?肝 素 是 一种大分子,有很长的链和含有多种基团的许多侧枝,进入血流后可与多种血浆蛋白结合,生物利用度下降,抗凝活性降低,不同血浆肝素抗凝的剂效反应有很大差异。肝素还可与内皮细胞以及巨噬细胞结合而被灭活,这使其血流动力学变得更为复杂。12 其他抗凝剂:天然抗凝剂(肝素,水蛭素等)Ca+2鳌合剂:EDTA,草酸钠,柠檬酸钠,氟化钾,枸橼酸钠等。13Mackman N.NATURE.2008;451:914-918 14 Ca+2鳌合剂作用原理:Ca2+是凝血因子IV。乙二胺四乙酸(EDTA)盐 EDTA有二钠、二钾和三钾盐。均可与钙离子结全成螯合物,从而阻止血液凝固。草酸钠(sodium oxalate)可与血中钙离子生成草酸钙沉淀,从而阻止血液凝固。枸橼酸钠(trisodium citrate)可与血中钙离子形成可溶性螯合物,从而阻止血液凝固。15