1、IPMCH TANG ZHENHUA 妇科肿瘤标志物的临床应用 IPMCH TANG ZHENHUA 肿瘤标志物的定义 肿瘤标志物（tumor markers,TM）是指在肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞合成、释放，或者是宿主对肿瘤反应产生的一类生化物质。在血液、体液及组织中肿瘤标志物的定量或定性检测可以作为肿瘤筛查、鉴别诊断、治疗后病情监测及预后判断的标志与依据。IPMCH TANG ZHENHUA 妇科肿瘤标志物的分类妇科肿瘤标志物的分类 一、按肿瘤标志物的来源与检测：有胎儿胎盘蛋白、糖蛋白相关抗原、激素、激素受体、酶及同工酶、癌基因及其产物等。二、按不同妇科肿瘤相关的肿瘤标志物：如滋养细
2、胞肿瘤、卵巢肿瘤、子宫内膜癌及子宫颈癌等。IPMCH TANG ZHENHUA 胚胎、胎盘性肿瘤标志物 当组织发生癌变后，胚胎或胎盘时产生的物质又可重新表达，故可作为肿瘤标志物。常用的有 甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、绒毛膜促性腺激素(hCG)、妊娠性糖蛋白(SP1)及碱性胎 蛋白(basic fetoprotein,BFP)。AFP是卵巢内胚窦瘤及含有内胚窦瘤成分的生殖细胞肿瘤标 志物。CEA在卵巢粘液性囊腺癌、宫颈粘液性腺癌可以升高。hCG、SP1在滋养叶细胞肿瘤的 诊断、治疗及随访中具有重要意义。hCG还是原发卵巢绒癌以及卵巢混合性生殖细胞肿瘤标 志物。IPMCH TANG Z
3、HENHUA 糖链抗原肿瘤标志物糖链抗原肿瘤标志物 糖链有糖脂及糖蛋白两大类，妇 科常用的糖链抗原为糖蛋白，如CA125、CA19-9、CA54/61、CA15-3、OCA(ovarian cancer antigen)、OCAA(ovarian cystadenocarcinoma ass ociated antigen)、鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCCA)、NB/70K 及 人乳脂球蛋白抗原(human milk fat globin,HMFG2)。IPMCH TANG ZHENHUA 酶及同功酶肿瘤标志物 妇科常用酶标志物有碱性磷酸
4、酶(alkaline phosphatase,ALP)、酸性磷酸 酶(acid phosphatase,ACP)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)、谷胱甘肽转移酶(glutathione s-transferase,GST)、核糖核酸酶(ribonuclease,Rnase)、神经元特异性烯醇 酶(neuron-specific enolase,NSE)等。IPMCH TANG ZHENHUA 激素及激素受体肿瘤标志物激素及激素受体肿瘤标志物 肿瘤分泌的激素有原位激素及异位激素。分 泌原位激素的妇科肿瘤主要有卵巢特异性间质细胞肿瘤，包括分泌雌激素的卵泡膜细胞瘤、
5、颗粒细胞瘤以及分泌雄激素的Sertoli-Leydig细 胞瘤。异位激素主要有宫颈小细胞癌分泌的促肾上腺皮质激素(ACTH)，子宫肌瘤分泌的促红 细胞生成素。IPMCH TANG ZHENHUA 激素受体：激素受体：常用的激素受体有雌激素受体(ER)及孕激素受体(PR)，雌激素受体及孕激素受 体可作为分化好、对激素治疗敏感的子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌的指标。IPMCH TANG ZHENHUA 肿瘤相关物质标志物肿瘤相关物质标志物?脂类唾液酸：可用作卵巢腺癌的标志物，与CA125联合应用效果较好。?组织多肽抗原：是广谱 性的肿瘤增殖标志物，在卵巢癌、乳腺癌、消化道肿瘤、胰腺癌、肺癌均可升高。?
6、免疫抑制酸性蛋白：为卵巢癌及宫颈癌的标志物。IPMCH TANG ZHENHUA 病毒标志物?人乳头瘤病毒（HPV）：HPV与宫颈癌的发生有关，其中以HPV16、18、31、33、35与CIN及宫颈癌的关系最为密切。?疱疹病毒（HSV）?其它病毒 IPMCH TANG ZHENHUA 生长因子生长因子?表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)?转化生长因子(transforming growth factor,TGF)?成纤维细胞生长因子(fibroblastic growth fac tor,FGF)?胰岛素样生长因子(insulin-like growth f
7、actor,IGF)IPMCH TANG ZHENHUA 基因标志物基因标志物 肿瘤的基因标志物包括癌基因、抑癌基因及其表达产物。癌基因只有经过激活以后才变成致癌基因，癌基因的激活方式主要有基因突变、基因扩增和重排。抑癌 基因通过基因缺失、突变而失去正常的抑癌功能。IPMCH TANG ZHENHUA 肿瘤标志物的功能与作用肿瘤标志物的功能与作用 普查 诊断 处理及预后 监测 IPMCH TANG ZHENHUA 普查普查 用于普查的标志物应有癌瘤特异性和高度敏感性及有效的 阳性预测值，并且方法与费用易于被接受和实施。因此一个理想的标志物不仅要表明肿瘤的存在，也能提示其所在部位。然而一般的TM
8、不适宜对无症状的人群进行普查。但某些TM 可用于高危人群的普查。如在乙型肝炎表面抗原(HBsAg)携带者和肝硬化患者中检测甲胎蛋白（AFP）。IPMCH TANG ZHENHUA 用TM进行普查应考虑下列原则 （1）应十分清楚该肿瘤的发病率;（2）该肿瘤标志物应能检测早期肿瘤;（3）该肿瘤的早期治疗应比晚期治疗更经济有效;（4）测定方法的灵敏度、特异性和重复性良好;（5）普查所需费用能被接受。IPMCH TANG ZHENHUA 诊断 一个适用的肿瘤标志物，可以用于解释症状，判断肿瘤的存在，或除外癌瘤及鉴 别诊断。由于 TM 无足够的灵敏度，不能排除假阴性结果，同时还有假阳性的可能，因此，通常
9、不能单凭TM进行确诊。但AFP、-人绒毛膜促性腺激素（HCG）等有助于确诊。IPMCH TANG ZHENHUA 处理及预后 肿瘤标志物作为治疗干预的重要指标，手 术 或放疗、化疗后是否继续治疗，以及亚临床疾病时的治疗选择。也是预测治疗效果的重要 指标。如卵巢癌肿瘤细胞减灭术后4周血清CA125水平下降不满意(不及术前50%)，或 术后2月未降至正常，均提示预后不良。IPMCH TANG ZHENHUA 疗效监测 TM最重要的价值，是能明确手术、放疗或药物治疗是否有效。有的 TM可反映肿瘤残存量，这种定量关系十分重要。用HCG监测绒毛膜癌的疗效、检测抗药性和推断“零肿瘤细胞”(检测极限以下)，
10、以决定何时停止治疗。IPMCH TANG ZHENHUA TM评价疗效的指标评价疗效的指标 Beastall 等提出的方案：无效：TM浓度与治疗前相比下降50%；改善：TM浓度与治疗前相比下降50%；有效：TM浓度与治疗前相比下降90%；显效：TM浓度下降至非恶性肿瘤的参考值内。IPMCH TANG ZHENHUA 肿瘤肿瘤肿瘤标记物肿瘤标记物手术前手术前(3)手术后的第一年手术后的第一年手术后的第二年手术后的第二年手术后手术后35年年乳房CEA,CA153一次每个治疗阶段,然后每季度每季度每年2次,5年后每年1次肺CEA,SCC一次 每个治疗阶段,然后每季度每季度每年2次结肠-直肠-CA19
11、9+CEA-CEA一次手术后一次,每月一次,至6个月,然后每季度每季度第3年2次,以后每年1次胰腺CA199一次每月一次,至6个月,然后每季度每季度每年2次肝AFP一次每月一次,至6个月,然后每季度每季度每年2次胃CA199或CEA一次每个治疗阶段,然后每季度每季度第3年2次,以后每年1次前列腺PSA一次每季度每季度每年1次睾丸AFP+HCG一次第1周每天1次,然后每月1次每季度每年2次子宫颈CEA,SCC一次治疗后,然后每季度每季度第3年2次,以后每年1次卵巢-CEA-CA125-AFP和/或HCG一次每个治疗阶段,然后每季度每季度每年2次甲状腺CEA一次手术后一次,然后每季度每季度第3年2
12、次,以后每年1次推荐肿瘤病人监测参考时间表 IPMCH TANG ZHENHUA 如何判断一个理想的肿瘤标志物 灵敏度100%；特异性100%；器官特异性；与肿瘤的大小或分期有关；与预后有关；监测肿瘤的复发;可靠的预测价值。然而目前所应用的肿瘤标志物均未达到上述要求，但如正确合理使用，仍有很大临床价值，关键是要正确评价肿瘤标志物检测的临床意义。IPMCH TANG ZHENHUA 理想的肿瘤标志物理想的肿瘤标志物 关键性标准 只从肿瘤组织内释放 能及早检测 具有器官特异性 能特异性给出肿瘤类型(大小/分期)灵敏度 阳性/阴性预见值 特异性 精密度 理想的肿瘤标志物:PSA(Prostate S
13、pecific Antigen)IPMCH TANG ZHENHUA CA125诊断卵巢癌的评价 评价指标 评价参数 35 U/L 65 U/L 194 U/L 敏感性 100%93%80%特异性 60%80%95%阳性预测值 33%48%75%IPMCH TANG ZHENHUA 常用妇科肿瘤标志物 TM 肿瘤组织来源 -hCG 滋养细胞肿瘤，某些生殖细胞肿瘤 AFP 生殖细胞肿瘤，肝癌 estrogen 颗粒细胞、泡膜细胞瘤 testosterone Sertoli-Leyding细胞瘤 CA125、CA15-3 卵巢及其他腺癌，卵巢癌?乳癌?子宫内膜癌 CEA 肠癌 乳癌 卵巢粘液性癌
14、LASA 卵巢癌 子宫颈及子宫内膜癌 SCCA 子宫颈癌 外阴癌 OSA 卵巢癌 IPMCH TANG ZHENHUA 预示无残瘤肿瘤?1.监测卵巢癌病人的治疗。?2.结合其他临床方法，检测病人CA 125 的值，用于监测卵巢癌病人的治疗。的值，用于监测卵巢癌病人的治疗。临床应用:CA125 CUT-OFF value:35 U/mL 预示有残留肿瘤 CA 125 assay values 用于卵巢癌妇女患者进行一线治疗的依据 预示无残瘤肿瘤 IPMCH TANG ZHENHUA CA125是现今研究与应用最多的妇科肿瘤标志物，是卵巢 非粘液性上皮癌的重要标志，敏感性为80%96.7%，特异性
15、为 75%89%。但尚难用于筛查 和 早期诊断，期卵巢癌仅有一半病人不正常。在妇科肿瘤中，子宫内膜癌的敏感性差别较大，从11%到90%，差别与期别、分级的关系尚不明确。此外，子宫内膜异位症患者平均CA125水平在 80kU/L左右。约 1%的健康妇女、3%的良性卵巢疾患、6%的非肿瘤者(早孕、炎症、结核等)均可使血清CA 125升高。IPMCH TANG ZHENHUA 预示有残留分化的肿瘤 CA 15-3 assay values 所测值用于乳腺癌妇女患者一线治疗的情况和监测.预示情况转好或无残留肿瘤 协助管理协助管理 II期期 和和 III 期乳腺癌病人期乳腺癌病人 结结合其他临床方法，检
16、测病人合其他临床方法，检测病人CA 15 3 的值，用于监测乳腺癌病人的治的值，用于监测乳腺癌病人的治疗疗 临床应用:CA15-3 CUT-OFF value:31.33 U/mL IPMCH TANG ZHENHUA 乳腺癌患者30%5015-3增高，出现转移者增高可达80%，CA15-3100 U/ml可认为有转移可能。有报道在120例乳腺癌术后无复发病例中CA15-3真阴性为98%，而进展期乳腺癌CA15-3阳性率为70%。IPMCH TANG ZHENHUA 帮助选择治疗类型:每3个月患者血清 SCC值可帮助决定选择放射疗法或手术治疗 预后价值:在诊断IB和IIA期的肿瘤时，如果SCC
17、 Ag 的值高，那么复发的风险就增高3倍，这和肿瘤的直径、分级和淋巴转移无关.治疗前高SCC值可作为高风险患者选择辅助治疗的依据.监测/复发:血清SCC的值可监测治疗的有效性。2次连续的SCC升高预示76%的肿瘤恶化或复发.SCC是我们所能得到的较少的一种子宫颈癌抗原标志物，37%90%的子宫颈癌患者血清SCC升高，且和癌的分期呈正相关。亦可作为无癌、癌前病变(CIN)及浸润癌判断之参考。临床应用：临床应用：SCC（鳞状细胞癌抗原）（鳞状细胞癌抗原）有80%-90%宫颈癌为鳞状细胞癌 IPMCH TANG ZHENHUA EGTM Guidelines 欧洲 肿瘤标志 物专家 组 对宫颈癌的
18、指南和推荐 EGTM=European Group on Tumor Markers欧州 肿瘤标志 物专家 组 对于鳞状细胞癌，SCC is the marker of choice!Based on currently available evidence,the use of CEA,TPA,CYFRA 21.1,hCG,hCG?cf for cervical cancer is not recommended.IPMCH TANG ZHENHUA 临床应用：HPV?与宫颈癌相关的高危HPV有13中：16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68。?HPV52
19、、58在中国妇女的检出率比较高。?高危型引起宫颈癌及宫颈上皮内高度病变。?HPV16型在宫颈鳞状上皮细胞癌（51%）占主要地位；18型在宫颈腺状上皮细胞癌（56）和腺鳞细胞癌（39%）中占主要地位。IPMCH TANG ZHENHUA 肿瘤标志物测定的影响因素 体内因素：肝、肾功能异常和胆汁淤滞等均可造成TM浓度增高，如CEA、AFP。风湿病时CA19-9浓度可增高。强烈的治疗作用(手术、放疗、化疗)和连续的细胞死亡、肿瘤部位供血障碍等均可导致TM浓度变化。某些药物会影响TM的浓度，如前列腺癌抗雄激素治疗可抑制PSA产生。另外，已发现屡次进行直肠检查后，PSA和PAP值可升高，因此采血前不应进
20、行直肠检查。IPMCH TANG ZHENHUA 体外因素：体外因素：血清是测定肿瘤标志物最常用的样品，但由于血液的稀释作用，检测的阳性率有一定的局限性，若能直接收集肿瘤组织或其附近组织分泌的体液进行测定，可提高检测灵敏度和特异性。例如，经内窥镜采集胰液测定CA19-9、CA72-4含量，可明显提高胰腺癌的检出率。同样，如用乳汁作为CA15-3和CEA的测定样品，则乳腺癌的阳性检出率也比用血样品大大提高。IPMCH TANG ZHENHUA 其它因素：其它因素：汗液、唾液和其他体液中均含有鳞状上皮细胞癌抗原(SCC)，因此，检测SCC 抗原时，如污染上述体液可造成假性升高结果。红细胞、浆细胞和
21、血小板中存在神经特异性烯醇化酶(NSE)，因此样本在离心前放置一段时间(6090 min)，血液中NSE浓度可能增高。另外，血清保存于室温中，PAP 可因抗原不稳定而在几小时内降解。有些TM如CA15-3对蛋白酶和神经酰胺酶很敏感，因此，血清样本应避免微生物污染，以免影响测定结果。IPMCH TANG ZHENHUA 肿瘤标志物的合理应用及注意事项肿瘤标志物的合理应用及注意事项?动态记录TM的浓度变化 TM测定的临床价值在于动态观察，有时即使在参考值范围内的浓度变化，可能也是有价值的。某些肿瘤如术后CEA浓度快速增高(每6个月4g/L)表示骨和肝转移，而术后CEA浓度缓慢增加(每6个月24 g
22、/L)表示脑、软组织和皮肤转移。因此，每个患者总有最佳的自身对照。但为了保证结果的可靠性，当测得的TM浓度增加时，应在短期内(1430 d)进行重复测定。IPMCH TANG ZHENHUA?定期测定TM浓度:应根据不同的患者，不同的肿瘤制定应根据不同的患者，不同的肿瘤制定不同的测定时间表。一般而言，治疗前应测定每个患者TM的原始值，治疗后第的原始值，治疗后第12年，应每月测定(测定时间应根据测定时间应根据TM的的半衰期，通常在214 d完成)，至TM浓度明显下降后，每3个月测定1次。第35年，应每年测定12次。第6年起，每年1次。但每次改变治疗之前、TM浓度增加或怀疑复发和转移时，均应及时测
23、定加或怀疑复发和转移时，均应及时测定TM浓度。IPMCH TANG ZHENHUA?合理选用TM：同一肿瘤可含有一种或多种TM，而不同或同种肿瘤的不同组织类型既可有共同的TM，也可有不同的TM。因此，选择一些特异性较高的TM联合测定某一肿瘤，有利于提高检出的阳性率；而且，合理选用TM，常可在临床，常可在临床症状出现之前数月鉴别出复发和转移。IPMCH TANG ZHENHUA?TM组合测定：组合测定：可提高检测的灵敏度，但常导致特异性下降，NPV增高，PPV降低。因此，TM的组合测定应同时考虑灵敏度、特异性、NPV和PPV。Woolas 等单用CA125作为标志物来区分盆腔良性与恶性肿块，其
24、敏感性及特异性分别为78.1%及76.8%。若用5种标志物(CA125、OVX1、LASA、CA15-3及CA72-4)联合检测，并经统计处理，则使其敏感性及特异性分别提高到90.6%及93.2%，大 大提高了判断的准确性。Berek等研究18种肿瘤标志物的合理组合，研究结果显示CA 125与OVX1联合能提高检出卵巢癌的敏感性及特异性。IPMCH TANG ZHENHUA TM的未来的未来 近十多年来 TM大量涌现，但至今并未发现一种标志物为癌细胞所特有，病理诊断仍是肿瘤的最可靠手段。TM虽然目前还不能用于确诊，但在疗效监测、预后、指示复发和高危人群的普查中具有独特的价值。随着对肿瘤发病机理的深入研究和分子生物学技术的不断发展、新抗体的不断出现、以及人染色体基因图工程的完成，有望在分子水平的检测中出现更多、更特异的TM。IPMCH TANG ZHENHUA
