1、主要内容COPD和哮喘的不同COPD的治疗噻托溴铵在COPD治疗中多重作用支气管哮喘和COPD的异同点2011GOLD中COPD新定义COPD 是一种可预防和可治疗的常见疾病特征为持续存在的气流受限气流受限呈进行性发展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增加急性加重和合并症影响患者整体疾病的严重程度支气管哮喘和COPD的异同点一、诱发炎症的危险因素不同炎症的累积部位不同过敏哮喘吸烟 感染 过敏 环境污染COPD大气道小气道小气道气道慢性炎症（气道、肺实质、肺血管）支气管哮喘和COPD的异同点二、炎症表达不同哮喘COPD CD8 1型淋巴细胞 CD4CD8 巨噬细胞 中性粒细胞 嗜酸
2、粒细胞（急性加重）IL-8，IL-1，TNF 干扰素 白三烯B4 IL：白介素；MCP-1：单核细胞趋化蛋白1；PANTRS：嗜酸性趋化因子 CD4 TH2淋巴细胞 CD4CD8 肥大细胞 中性粒细胞（重度哮喘）嗜酸粒细胞 IL-4，IL-5，IL-13 RANTES，嗜酸细胞活化趋化因子，MCP-1支气管哮喘和COPD的异同点三、累计范围不同：全身炎症效应咳嗽、咳痰、气促 营养异常、体重下降 骨骼肌功能障碍 心血管疾病 骨质疏松 贫血 精神神经症状COPD支气管哮喘和COPD的异同点四、预后转归不同哮喘与COPD治疗后肺功能变化支气管哮喘和COPD的异同点五、发病机制不同哮喘发病机制炎症氧化
3、-抗氧化失衡蛋白酶-抗蛋白酶失衡胆碱能神经COPD发病机制气道炎症变态反应气道高反应性神经机制支气管哮喘和COPD的异同点哮喘的发病机制 支气管高反应性 平滑肌增生/体积增大 炎症介质释放增多 炎症细胞数增加 黏膜水肿 支气管高反应 气道分泌物增加 上皮损伤 细胞增生（平滑肌细胞、黏液腺）基质蛋白沉积增加 基膜增厚 血管新生平滑肌功能障碍气道炎症气道重塑支气管哮喘和COPD的异同点COPD发病双路径机制 除传统的炎症机制外，COPD发病还存在重要的胆碱能神经通路。支气管哮喘和COPD的异同点COPD发病之传统的炎症途径蛋白酶蛋白酶抑制剂CD8+淋巴细胞吸烟 O2/H2O2/HO肺泡巨噬细胞嗜中
4、性粒细胞化学趋动因子白介素（IL-8）介质（LTB4）嗜中性粒细胞嗜中性细胞弹性蛋白酶组织蛋白酶基质金属蛋白酶-抗胰蛋白酶基质金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)；白细胞蛋白酶抑制因子(SLP1)肺泡壁破坏（肺气肿）粘液分泌亢进（慢性支气管炎）支气管哮喘和COPD的异同点引自:Hansel T/Barnes P.An Atlas of COPD.2004 气道上皮中枢神经系统迷走神经副交感神经节AChAChACh炎症细胞介质粘膜下腺毒蕈碱受体刺激物(如吸烟、细菌、病毒)气道平滑肌收缩粘液分泌过多Barnes PJ.Mechanism in COPD.Chest 2000:117;10s-14sC
5、OPD发病之迷走神经机制支气管哮喘和COPD的异同点胆碱能神经在COPD病理生理中作用胆碱能神经通过释放乙酰胆碱（Ach）参与调控：中央和外周气道平滑肌的收缩支气管内炎症细胞的聚集、粘液的分泌和血浆渗出物运动时肺动态充气过度支气管哮喘和COPD的异同点气道平滑肌迷走神经张力增高可能是COPD发病机制中唯一可逆因素正常气道有一定的胆碱能张力，使得气道处于轻微的收缩状态，且对抗胆碱能药物有轻微反应在COPD，气道狭窄，同样程度的胆碱能张力因几何原因会对气道阻力会产生更大的效应。相对而言，抗胆碱能药物就会产生更大的支气管舒张效果 在COPD，胆碱能张力可能是气道狭窄的唯一可逆因素Barnes PJ(
6、1999)正常COPD迷走张力迷走神经乙酰胆碱抗胆碱能药物气道阻力 L/半径4支气管哮喘和COPD的异同点COPD发病机制小结COPD发病是双路径：除传统的“炎症通路”外，还有一个非常重要的“迷走神经通路”胆碱能神经参与调控气道平滑肌的收缩，炎症细胞的聚集、粘液的分泌和血浆渗出物，运动时肺动态充气过度。气道平滑肌迷走神经张力增高可能是COPD发病机制中唯一可逆因素支气管哮喘和COPD的异同点 COPD与哮喘虽都为气道炎症，但在诱发炎症的危险因素、炎症的累积部位、炎症表达、炎症累积范围，发病机制和预后转归都有所不同。通过发病机制来看，COPD治疗应对抗“抗炎通路”和“迷走神经通路”治疗为主。支气
7、管哮喘和COPD的异同点主要内容COPD和哮喘的不同COPD的治疗噻托溴铵在COPD治疗中多重作用支气管哮喘和COPD的异同点 COPD中炎症控制固然重要，但COPD与哮喘炎症性质不同，最有效的抗炎药物糖皮质激素在COPD患者中的获益不如在哮喘中明显！姚婉贞，徐永健，主编。慢性阻塞性肺疾病，北京大学医学出版社，2007年，第一版支气管哮喘和COPD的异同点糖皮质激素对COPD病人效果不显著原因 糖皮质激素通常对中性粒细胞无效，且通过延长细胞凋亡延长了中性粒细胞的生存期，也不能抑制COPD诱导痰中IL-8、TNF-、水平的升高。所以COPD炎症是糖皮质激素抵抗的。大量糖皮质激素对重症患者发生急性
8、加重的频率有一定的降低作用，这显示在恶化过程中，可能有嗜酸粒细胞导致的炎症。姚婉贞，徐永健，主编。慢性阻塞性肺疾病，北京大学医学出版社，2007年，第一版支气管哮喘和COPD的异同点糖皮质激素是否能够抑制COPD患者的肺部炎症和全身炎症存在争议 治疗稳定期COPD患者，吸入糖皮质激素（ICS）局限应用于有一定指征的患者，对FEV1%60%的患者，规律使用ICS治疗可以改善症状、肺功能和生活质量，降低急性加重的频率，但在某些患者中突然停用ICS可能导致急性加重。规律使用ICS治疗,不会改变FEV1长期下降的趋势，也不能降低COPD患者的死亡率。2011GOLD支气管哮喘和COPD的异同点 中央和
9、外周气道平滑肌 的收缩 支气管内炎症细胞的聚集、粘液的分泌和血浆渗出物 运动时肺动态充气过度 不可逆因素气道纤维化性狭窄 肺泡破坏使弹性回缩力减弱肺泡支撑破坏使小气道关闭 COPD治疗主要针对可逆因素姚婉贞，徐永健，主编。慢性阻塞性肺疾病，北京大学医学出版社，2007年，第一版 可逆因素支气管哮喘和COPD的异同点扩张气道 缓解气体陷闭 改善预后是COPD治疗的核心呼出气流受限气体陷闭呼吸困难呼吸困难活动减退活动减退健康相关生活质量变差健康相关生活质量变差生理机能失调生理机能失调致残致残疾病进展疾病进展死亡死亡运动能力降低运动能力降低急性加重急性加重HRQoL呼吸困难好转呼吸困难好转活动增加活
10、动增加健康相关生活质量变差健康相关生活质量变差纠正生理机能失调纠正生理机能失调运动能力改善运动能力改善减少急性加重减少急性加重HRQoL扩张气道缓解气体陷闭COPD治疗的核心支气管哮喘和COPD的异同点主要内容COPD和哮喘的不同COPD的治疗噻托溴铵在COPD治疗中多重作用支气管哮喘和COPD的异同点噻托溴铵是最新一代抗胆碱药 抗胆碱药是在M受体部位与Ach竞争，使Ach不能与M受体结合，不能引起气道平滑肌收缩与粘液分泌增加，抗胆碱药是M受体阻断药支气管哮喘和COPD的异同点三种M受体亚型的分布位置及作用M1 Ach R促进神经传递M3 Ach R位于平滑肌促进其收缩M2 Ach R位于平滑
11、肌对抗平滑肌松弛M2 Ach R抑制Ach过多释放Belmonte Proc AmThorac Soc 2005;2:298支气管哮喘和COPD的异同点噻托溴铵对M受体亚型的高选择性异丙托溴铵 0.11 0.035 0.26噻托溴铵噻托溴铵 14.60 3.600 34.70中国仓鼠卵细胞上人毒蕈碱受体解离半衰期(小时)M1 M2 M3 Disse B et al.Life Sci(1999)支气管哮喘和COPD的异同点COPD患者中噻托溴铵的支扩作用较LABA强因为：1、COPD的支气管收缩主要由胆碱能神经张力增加所致2、COPD患者多半是中老年人，气道2受体减少。3、噻托溴铵的支扩作用不受
12、2受体变异的影响支气管哮喘和COPD的异同点噻托溴铵的疗效不仅仅是支扩作用抗炎作用抗纤维细胞增生作用,保护气道重塑对金属蛋白酶有抑制作用抑制呼吸合胞病毒（RSV）繁殖可降低痰、血与尿液中的锁链素支气管哮喘和COPD的异同点噻托溴铵的抗炎作用非神经元性胆碱系统乙酰胆碱巨噬细胞多核中性粒细胞T淋巴细胞气道上皮细胞肺纤维细胞LT B4抑制中性粒细胞趋化、募集抑制其凋亡，延长生存期抑制其异常增殖抑制其凋亡促进NO合成抑制炎症介质释放导致的（GM-CSF,LTB4,PGE2)异常增殖抑制其异常增殖、纤维化Pharmacol Ther 2007;115:208支气管哮喘和COPD的异同点噻托溴铵具有抗纤维
13、细胞增生作用 乙酰胆碱能诱导成纤维细胞与肌原纤维细胞增生，促进气道重塑，刺激胆碱能神经或激动M胆碱受体，也能诱导成纤维细胞与肌原纤维细胞增生，并能促进胶元合成增加。应用噻托嗅铵能阻断上述反应，对气道重塑起到保护作用。支气管哮喘和COPD的异同点 噻托溴铵对金属蛋白酶(MMPs)的抑制作用 人肺或纤维细胞培养，以TNF 诱导细胞MMP活性增强，加入噻托溴铵在15pg/ml浓度即能抑制MMP活性，同时培养液中转录因子蛋白的水平也下降。提示：噻托溴铵通过抑制MMP可保持细胞基质稳定。Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2008;3:781 支气管哮喘和COPD的异同点噻托
14、溴铵治疗COPD的结论对肺功能的潜在长期疗效研究，5593例中重度COPD患者为期4年临床研究证实：1、显著推迟患者首次急性加重的发生时间2、减少每年急性加重的次数3、降低急性加重的住院风险和治疗期间死亡的风险4、持续显著提高患者的健康相关生活质量5、降低呼吸道和心脏合并症发生率，具有良好安全性。支气管哮喘和COPD的异同点小结 对于COPD患者，噻托溴铵的支扩作用强于LABA。噻托溴铵按不仅仅有支扩作用，还有抗炎、抗纤维细胞增生、抗气道重塑等作用。抗胆碱能药物是治疗COPD的一线选择 噻托溴铵是高度特异性的长效M3受体阻滞剂，只需一天一次，就可以24小时持续扩张气道、减少粘液分泌，保持气流通畅。支气管哮喘和COPD的异同点总结：在COPD治疗中噻托溴铵的重要作用 COPD与哮喘诱发炎症的主要危险因素不同炎症累及部位、范围不同；炎症表达不同、发病机制不同；预后转归不同 抗胆碱能药物全面干预COPD治疗的可逆部分，可明显改善肺功能与症状，是治疗COPD的一线选择 噻托溴铵（天晴速乐）是高度特异性的长效M3受体阻滞剂，只需一天一次就可以24小时持续扩张气道、减少粘液分泌，保持气流通畅，性价比最高、国家医保用药支气管哮喘和COPD的异同点谢谢！
