1、食管癌个体化放疗食管癌个体化放疗Advance&ChallengeAdvance&Challenge 1 治疗现状治疗现状 Current StatusCurrent Status 21.Jemal A,et al.CA Cancer J Clin 2011;61(2):69-90.2.Zheng R,et al.China Cancer 2012;21(1):1-12.2008年新发中国肿瘤患者占世界肿瘤患者比例020000040000060000080000010000001200000140000016000001800000食道癌胃癌结直肠癌肝癌肺癌乳腺癌中国以外世界中国52.1%58
2、.8%27.0%35.6%51.2%46.5%中国肿瘤发病率占世界肿瘤发病率的比例3 我国乳腺癌的治疗令人鼓舞我国乳腺癌的治疗令人鼓舞GLOBOCAN.2012;GLOBOCAN.2012;中国肿瘤登记年报中国肿瘤登记年报.2012.20124Poly-Targeted Therapy for EPCPoly-Targeted Therapy for EPC 放疗疗效取决于：放疗疗效取决于：1.1.靶区勾画靶区勾画 2.2.射线施照射线施照 3.3.放疗与其它治疗的联合放疗与其它治疗的联合Molecular targetedMolecular targetedtherapytherapyChe
3、motherapyChemotherapyAnti-angiogenesis therapy Radiotherapy RadiotherapyImmuno-targetedImmuno-targeted therapy therapySurgerySurgerySupportive CareSupportive Care5东西方食管癌治疗有明显差异东西方食管癌治疗有明显差异 But As We Know ThatBut As We Know That中国食管癌的治疗原则不可以照搬美国治疗指南中国食管癌的治疗原则不可以照搬美国治疗指南国际指南缺乏包括中国的国际多中心大样本研究国际指南缺乏包括中
4、国的国际多中心大样本研究东西方在流行病学东西方在流行病学 发病特征发病特征 临床疗效临床疗效 治疗耐受等均不同治疗耐受等均不同6 食管癌治疗方案选择食管癌治疗方案选择 Tr Protocle of EPC in ChinaTr Protocle of EPC in ChinaConc.RT+ChTConc.RT+ChTRT+ChT+C225RT+ChT+C225RT AloneRT AloneSurgery AloneSurgery AloneNAT ChT/RT+SNAT ChT/RT+SS+AdJ-ChT&RTS+AdJ-ChT&RTwoperableInoperableOperable7
5、 J Clin Oncol 2006;24:181 中华肿瘤杂志 2006;28:784 2006年美国临床肿瘤学年会做大会报告，Malcolm Moore教授（加拿大国立癌症研究院胃肠肿瘤分会主席）在The Oncology Report 评价:“该研究支持放射治疗可作为手术切除的有效替代手段”手术并发症 吻合口瘘：1.4%吻合口狭窄：25%胃食管返流：40%放疗并发症 III-IV级食管炎：9.0%III级肺炎：4.4%生存时间(月)生存率放疗手术 完成269例食管癌精确放疗与手术随机分组临床研究精确放疗组3年和5年生存率与手术组相近，并发症明显降低 食管癌精确放疗可以替代手术治疗 8放疗
6、与手术对照研究放疗与手术对照研究:ASCO 2006:ASCO 20069术前化疗术前化疗:尚存争议尚存争议qRTOG 8911/INT133:Phase III 467 Pts with T1-2NxM0 RTOG 8911/INT133:Phase III 467 Pts with T1-2NxM0 SCC and adenoSCC and adenoCACA randomized to surgery alone vs.randomized to surgery alone vs.preop chemopreop chemo3c PFsurgery.3c PFsurgery.Pre-op
7、 chemo did not Pre-op chemo did not improve OS improve OS qMeta-analysis(2007)Meta-analysis(2007):Eight randomized studies with:Eight randomized studies with 1,724 Pts evaluating 1,724 Pts evaluating chT+S vs.S alone.Pre-op Chemo chT+S vs.S alone.Pre-op Chemo improved survival in adenoCA,but not in
8、SCC improved survival in adenoCA,but not in SCC qEsophageal Cancer Working Group(2008):Phase III Esophageal Cancer Working Group(2008):Phase III 802 Pts with SCC&802 Pts with SCC&adenoadeno randomized to surgery alone randomized to surgery alone vs.pre-op chemovs.pre-op chemo2c PFsurgery.2c PFsurger
9、y.Survival advantage Survival advantage was seen in both adeno(17 vs.24%)&SCC(18 vs.23%)was seen in both adeno(17 vs.24%)&SCC(18 vs.23%)10 术前放化疗：术前放化疗：疗效获益疗效获益 食管和胃食管交界癌总生存翻倍食管和胃食管交界癌总生存翻倍Van P,et al.N Engl J Med 2012;366:2074-2084.Roth BJ,et al.J Clin Oncol 2012.结论：对于潜在可根治食管癌或胃食管交界癌患者，术前放化疗显著延长生存期，
10、不良事件率可接受NTR-487HR=0.657;95%CI=0.495-0.871;P=0.0031.000.60.40.20.012243648600.8时间(月)OSCRT+手术(n=178)：中位49.4个月手术(n=188)：中位24.0个月术后放化疗术后放化疗:严格指证严格指证SWOG 9008/INT-0116SWOG 9008/INT-0116qRandomly assigned 556 Pts with resected adenoCA of the Randomly assigned 556 Pts with resected adenoCA of the EGJ to su
11、rgery plus post-op ChT-RT or surgery aloneEGJ to surgery plus post-op ChT-RT or surgery alone Median OS in the surgery only group was 27 months,as compared Median OS in the surgery only group was 27 months,as compared with 36 months in the ChT-RT group with 36 months in the ChT-RT group The ChT-RT g
12、roup had better 3-yr survival rates(50%vs 41%)and The ChT-RT group had better 3-yr survival rates(50%vs 41%)and 3-yr relapse-free survival(RFS)rates(48%vs 31%)than the surgery 3-yr relapse-free survival(RFS)rates(48%vs 31%)than the surgery only group only group qPost-OP ChT-RT significantly improved
13、 OS and RFS for all Post-OP ChT-RT significantly improved OS and RFS for all Pts at high risk for recurrence of adenoCa of the EGJ Pts at high risk for recurrence of adenoCa of the EGJ The results have established post-OP ChT-RT as a The results have established post-OP ChT-RT as a reasonable option
14、 for Pts with EGJ adenoCAreasonable option for Pts with EGJ adenoCA12Potential Benefit from Potential Benefit from Adjuvant RT for EPC Adjuvant RT for EPC Disease free Patients(%)Disease free Patients(%)Pts with residualPts with residual micmets sensitive micmets sensitive to adjuvant Tr to adjuvant
15、 Tr Patients with residual micromets Patients with residual micromets resistant to adjuvant RTresistant to adjuvant RT Patients cured with surgical therapy Patients cured with surgical therapy and they don and they dont need RTt need RT yearsyears我们要办法将需要辅助放疗的患者筛选出来我们要办法将需要辅助放疗的患者筛选出来-Personalized-P
16、ersonalized13 勾画靶区勾画靶区T Targeting argeting 14RT Field RT Field MarginsMarginsPhysical or biological Physical or biological necessary marginnecessary marginCertainty of Gross AnatomyCertainty of Gross Anatomy放疗最大并发症不仅是放射损伤而是肿瘤未控和复发放疗最大并发症不仅是放射损伤而是肿瘤未控和复发Target UnderestimatesTarget UnderestimatesTarge
17、t OverestimatesTarget Overestimates至今尚无标准可循至今尚无标准可循靶区勾画靶区勾画15pGTVGTV：包括原发食管肿瘤和转移淋巴结包括原发食管肿瘤和转移淋巴结pCTVCTV：包括亚临床病灶，包括亚临床病灶，头脚方向外放头脚方向外放美国美国MD Anderson GTVMD Anderson GTV外放外放5cm5cm，不缩野不缩野日本食管协会外放日本食管协会外放4cm4cm至至40-46Gy40-46Gy缩至缩至2cm2cm中国外放中国外放3-5cm3-5cm至至40-46Gy40-46Gy缩至缩至2cm2cmp PTVPTV：在在CTVCTV基础上外扩基础
18、上外扩8mm8mm食管癌靶区定义食管癌靶区定义Target Target D Definition of EPCefinition of EPC16多中心灶肿瘤多中心灶肿瘤食管癌临床靶区范围食管癌临床靶区范围-CTVCTV直接侵犯直接侵犯主瘤灶主瘤灶粘膜内侵犯粘膜内侵犯壁内肌间转移壁内肌间转移脉管侵犯脉管侵犯 粘膜层粘膜层粘膜肌层粘膜肌层肌肌 层层粘膜下层粘膜下层17Direct InvasionDirect InvasionPrimary TumorPrimary Tumor18淋巴管内瘤栓淋巴管内瘤栓正常组织正常组织正常组织正常组织重度不典型增生重度不典型增生19Intramural me
19、tastasisIntramural metastasis 壁内肌间转移壁内肌间转移20我们研究我们研究:覆盖覆盖95%CTV95%CTV时头端和胃端分别外扩时头端和胃端分别外扩4.0cm&4.5cm4.0cm&4.5cm 次级肿瘤次级肿瘤 方向方向最大值最大值(mm)(mm)平均值平均值(mm)(mm)多中心起源病灶多中心起源病灶头端头端 8.2 8.2 3.2 3.22.52.5胃端胃端 7.5 7.5 2.8 2.81.71.7不典型增生不典型增生头端头端 5.0 5.0 1.9 1.91.51.5胃端胃端 5.7 5.7 2.3 2.31.91.9直接浸润直接浸润头端头端 1.3 1.
20、3 0.55 0.550.310.31胃端胃端 1.5 1.5 0.52 0.520.380.38壁内转移壁内转移头端头端 5.2 5.2 2.2 2.21.61.6胃端胃端 6.0 6.0 2.8 2.81.31.3脉管受侵脉管受侵头端头端 4.3 4.3 2.0 2.01.71.7胃端胃端 5.1 5.1 2.5 2.51.91.921男性男性67岁岁,PET-CT:SUV-max=19.7病理为中分化鳞病理为中分化鳞,最大镜下浸润范围最大镜下浸润范围 9.5mm PETPET用于用于CTVCTV个体化勾画个体化勾画研究研究 Prospective Study of CTV by Pros
21、pective Study of CTV by FDG-PETFDG-PETPrimary TumorPrimary TumorMicroscopic ExtensionMicroscopic Extension患者患者Mix-ExtMix-Ext平均值为平均值为2.93cm(0.2-8.20cm)2.93cm(0.2-8.20cm)Mix-ExtMix-Ext和和SUVmaxSUVmax具有相关趋势具有相关趋势(P=0.136)(P=0.136)T T分期和分期和SUVmaxSUVmax具有显著相关性具有显著相关性(P0.01)(P0.01)22pButtonButton等对等对145 14
22、5 例根治性化放疗病人行回顾分析例根治性化放疗病人行回顾分析在在EUS/CTEUS/CT确定的确定的GTVGTVP P上下方向上下方向各各外放外放2cm,2cm,管周外放管周外放 1 cm1 cm不行淋巴引流区预防照射不行淋巴引流区预防照射,D,DT:T:50Gy/2550Gy/25次次/5/5周周治疗后观察结果显示治疗后观察结果显示96%96%的局部失败发生在照射野内的局部失败发生在照射野内pGaoGao等对鳞癌等对鳞癌CTVpCTVp的病理对照研究的病理对照研究，尽管未注明尽管未注明 各次级肿瘤的发生情况各次级肿瘤的发生情况，他们的结论为包括食管他们的结论为包括食管 鳞癌鳞癌9494%的亚
23、临床病灶需要的亚临床病灶需要30mm30mmp研究提示较小外放范围并不会研究提示较小外放范围并不会增加增加局部失败风险局部失败风险 23 CTV CTV勾画共识与展望勾画共识与展望Consensus&Consensus&P Prospect for rospect for CTVCTV p应尽可能覆盖全部亚临床灶。不能因个别次级应尽可能覆盖全部亚临床灶。不能因个别次级肿瘤距主瘤较远行全食管或全纵隔照射；也不肿瘤距主瘤较远行全食管或全纵隔照射；也不能因次级肿瘤距主瘤较近过度缩小外照射边界能因次级肿瘤距主瘤较近过度缩小外照射边界 p可采用较精准的办法可采用较精准的办法PET-CTPET-CT、腔内
24、超声等先进、腔内超声等先进的影像手段对亚临床病灶进行检测与预判的影像手段对亚临床病灶进行检测与预判p根据食管癌病理类型、分化程度、肿瘤长度及根据食管癌病理类型、分化程度、肿瘤长度及浸润深度和淋巴结状态等进行个体化浸润深度和淋巴结状态等进行个体化CTVCTV勾画勾画24l以病理长度为金标准，确定了不同影像学技术勾画靶区的标准和参数l以分子影像监测放疗过程中肿瘤增殖动态变化，指导个体化勾画靶区J Nucl Med 2006;47:1255 J Nucl Med 2007;48:1251 Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73:136 J Nucl Med 2010
25、;51:528 Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76:1235X线CTPET 内镜病理多影像技术确定食管癌靶区勾画的标准约翰霍普金斯大学Wahl教授(美国核医学会前主席)撰文评价:“该研究采用的PET图像最接近食管癌病理靶区，比解剖影像更准确”-Seminars In Nuclear Medicine 2009 封面论文原发灶长度原发灶长度X线线内镜内镜CTPET病理病理均值均值标准差标准差(cm)6.0 2.75.32.85.9 2.45.5 1.85.5 2.0 18F-FLT PET能监测食管癌放疗过程中肿瘤的动态增殖变化，更好区分炎症和肿瘤并能检测食
26、管癌放疗过程中的再增殖克隆源细胞，指导食管癌个体化的生物学靶区勾画。25 比较比较PET Vs CTPET Vs CT技术勾画靶区技术勾画靶区26参数参数TPTPTNTNFPFPFNFN敏感性敏感性%特异性特异性%准确性准确性%NPVNPVPPVPPVFDGFDGSUV2.5SUV2.520202242244 43 386.9686.9698.2598.2597.2197.2198.6898.6875.6275.62FLTFLTSUV1.4SUV1.421212272271 12 291.0391.0399.5699.5698.8098.8099.5699.5690.5990.591414例病
27、人的例病人的251251枚淋巴结分析结果枚淋巴结分析结果FLT VS FDGFLT VS FDG诊断纵隔诊断纵隔LNLN转移转移 TP:真阳性;TN:真阴性；FP:假阳性;FN:假阴性;NPV:阴性预测;PPV:阳性预测27 精确施照精确施照 Accurate RTAccurate RT28放疗技术及临床优点放疗技术及临床优点Precise but not accuratePrecise and accurate IMRT IGRT精确优化物理剂量分布精确优化物理剂量分布准确控制剂量分布位置准确控制剂量分布位置29PTVPTVCBCTCBCT用于食管癌用于食管癌PTVPTV验证验证30椎体标志
28、椎体标志验证靶区验证靶区317野静态调强野静态调强(IMRT)单弧旋转调强单弧旋转调强（RA1）双弧旋转调强双弧旋转调强（RA2）32IMRTRA1RA2IMRTIMRTRA1RA1RA2RA2IMRTRA1RA2双肺双肺V20V20和脊髓和脊髓DmaxDmax：IMRT和RA2均优于RA1，而IMRT与RA2无差异V5:V5:RA1 RA1和和RA2RA2均大于均大于IMRTIMRT；V10V10：IMRTIMRT、RA1RA1和和RA2RA2三者之间无差异三者之间无差异食管癌容积调强和常规调强比较食管癌容积调强和常规调强比较 YinYin Y,Y,J Appl Clin Med Phys.
29、2011,12:3343J Appl Clin Med Phys.2011,12:334333RTOG 9405;Minsky,JCO,2002RTOG 9405;Minsky,JCO,200240%31%52%56%食管癌剂量研究食管癌剂量研究:Less is moreLess is more34 分子影像分子影像 引导放疗引导放疗37ABC(A)(A)放疗后放疗后1818F-FDG PET F-FDG PET 示原发食管肿瘤部位高代谢示原发食管肿瘤部位高代谢(B)(B)放疗后放疗后1818F-FLT PET F-FLT PET 示原发食管肿瘤部位和椎体无代谢示原发食管肿瘤部位和椎体无代谢(
30、C)(C)食道镜活检食道镜活检1818F-FDG PETF-FDG PET高代谢区域，病理提示为炎症改变高代谢区域，病理提示为炎症改变与与1818F-FDG PETF-FDG PET相比相比,1818F-FLT PETF-FLT PET可以更好的区别放疗后的肿瘤与炎症可以更好的区别放疗后的肿瘤与炎症连续连续1818F-FLT-PET/CTF-FLT-PET/CT检测食管鳞癌放疗过检测食管鳞癌放疗过程中增殖和预测同步放化疗临床疗效研究程中增殖和预测同步放化疗临床疗效研究38应用应用ROCROC曲线分析放疗剂量达曲线分析放疗剂量达10Gy:10Gy:蓝点曲线蓝点曲线,AUR=0.943,AUR=0
31、.943,p p=0.001=0.001和和20Gy:20Gy:实线实线绿线绿线,AUR=0.886,AUR=0.886,p p=0.005=0.005）增值体积差值变化）增值体积差值变化（pTV)pTV)百分比预测临床疗效的价百分比预测临床疗效的价值；放疗剂量达值；放疗剂量达10Gy10Gy时时pTVpTV下降下降43%43%和放疗剂量达和放疗剂量达20Gy20Gy时时 pTVpTV下降下降85%85%为预测食为预测食管癌同步放化疗临床疗效最佳阈值管癌同步放化疗临床疗效最佳阈值1818F-FLT PET/CT F-FLT PET/CT 可以在放疗开始后一周预测食管癌同步放化疗的临床疗效可以在
32、放疗开始后一周预测食管癌同步放化疗的临床疗效 进而判断哪些患者会从新辅助放化疗中获益进而判断哪些患者会从新辅助放化疗中获益3940q功能影像预测新辅助功能影像预测新辅助放化放化疗后疗效疗后疗效功能影像变化与病理缓解的关系功能影像变化与病理缓解的关系q探讨探讨NCCNNCCN推荐剂量推荐剂量50.450.4GyGy合理的合理的q研究放疗至研究放疗至45-5045-50GyGy 缩野术可行性缩野术可行性研究食管癌在放疗中肿瘤退缩的方式研究食管癌在放疗中肿瘤退缩的方式如果放疗中缩野时如果放疗中缩野时CTVCTV的大小的大小比较比较CTCT、FLTFLT和和FDG PET-CTFDG PET-CT定位
33、缩野的价值定位缩野的价值 主要研究目的主要研究目的41研研究究流流程程适合手术和入组条件患者适合手术和入组条件患者 治疗前行治疗前行FDG&FLT PET-CTFDG&FLT PET-CT检查检查 同步放化疗同步放化疗(RT 45-50Gy;ChT 2(RT 45-50Gy;ChT 2周期周期)术前再行术前再行FDG&FLT PET-CTFDG&FLT PET-CT检查检查 行根治性手术行根治性手术 病理大切片检测病理大切片检测 分子生物学检测分子生物学检测 资料收集建立研究参数数据库资料收集建立研究参数数据库 结果分析结果分析42 放化疗后放化疗后:肿瘤坏死与钙化肿瘤坏死与钙化;pCR=2/
34、21pCR=2/21放化疗后：仍有残存的癌巢放化疗后：仍有残存的癌巢;pPR=19/21pPR=19/2143初步研究结果初步研究结果q共收集有效分析病例共收集有效分析病例2424例例 q放化疗前后放化疗前后FDG PET/CT SUVFDG PET/CT SUVmaxmax 变化不如变化不如FLT FLT SUVSUVmaxmax 变化明显变化明显(P(P0.05)0.05)qNCCNNCCN推荐放化疗同步推荐放化疗同步50.450.4GyGy剂量可能会偏低剂量可能会偏低q放化疗后各种影像测得食管大体肿瘤长度分别放化疗后各种影像测得食管大体肿瘤长度分别肿瘤病理长度：肿瘤病理长度：3.023.
35、022.65 cm2.65 cmFLT PET/CTFLT PET/CT长度长度 ：3.02 3.02 3.20 cm 3.20 cm FDG PET/CT FDG PET/CT 长度：长度：5.385.383.78 cm,3.78 cm,（P P0.001)0.001)44初程放疗后初程放疗后-向心性回缩向心性回缩初程放疗后初程放疗后-网状回缩网状回缩 初程放疗前初程放疗前肿瘤的状况肿瘤的状况 治疗后可以治疗后可以 保留器官或缩野保留器官或缩野 治疗后不可治疗后不可 保留器官或缩野保留器官或缩野我们食管癌研究我们食管癌研究该回缩该回缩2020%放疗前肿瘤放疗前肿瘤-粘膜下浸润粘膜下浸润FDG
36、&FLT PETFDG&FLT PET指导指导Nad CT/RTNad CT/RT后后TargetingTargeting45不建议不建议FDG-PETFDG-PET指导指导EPCEPC放疗缩野放疗缩野FDG PET-CT Overestimated GTVFDG PET-CT Overestimated GTV 结论结论1.FLT1.FLT可以更准确预测放化疗疗效和指导放疗中缩野可以更准确预测放化疗疗效和指导放疗中缩野结论结论2.2.FDG PET-CT FDG PET-CT用于放疗中缩野时容易导致靶区过大用于放疗中缩野时容易导致靶区过大46 解剖与功能影像引导放疗的解剖与功能影像引导放疗的
37、比较比较GTVPTVAnatomical Image Guided IMRT or IGRT Biological Image Guided RT=BGRT,Dose PaintingDose PaintingPTV-Low Dose GTV-Conventional Dose hGTV-Higher DoseDose Dose homogeneity homogeneity preferredpreferredWhole organWhole organirradiationirradiation required required Dose inhomogeneity preferred
38、ProliferatingTV,PGTVDose in the target is uniformedDose in the target is uniformedProliferationAppotosisCellular ImageCellular ImageMolecular Molecular ImageImageEGFR,P53,VEGF Hypoxia Cell Density Tissue ImageTissue ImageTissue ImageTissue ImageMolecular ImageMolecular Image47华盛顿大学Mankoff教授(美国实验影像学会
39、主席)评述为：“突破性的影像技术和创新，可以改进疾病疗效监测、优化患者选择”靶区精确勾画研究内容获得2009年国家科技进步二等奖上述联合解剖与功能分子影像引导靶区精确勾画系列研究，确定常见肿瘤放疗靶区勾画标准，为精确放疗提供了理论基础和实用技术密西根大学讲学靶区勾画研究获国际同行认可靶区勾画研究获国际同行认可48Blood Oxygenated Hypoxic NecrosisVessel Cells Cells ApoptosisoxygenThomlinson and Gray-1953 Tumor HypoxiaAdapted from Van der KogelprobeIHCPET4
40、9 FDG&Fetnim PET/CTFDG&Fetnim PET/CT显像引导的放疗显像引导的放疗PTV 59.4GyhGTV 72.6Gy50GTVCT-PGTVhCTCT模拟机定位图像模拟机定位图像FETNIM PET/CTFETNIM PET/CT图像图像GTVhGTVCT-PFETNIM PET/CTPET图像GTVCT-PGTVhGTVhGTVhGTVGTVPTVPTVGTVhGTVhGTVPTVPTVGTVGTVhPTVGTVhGTVGTVhPTVPTVGTVh51经验医学经验医学个体医学个体医学循证医学循证医学治疗治疗疗效重复性差疗效重复性差与循证医学相依赖与循证医学相依赖解决
41、解决治疗标准化治疗标准化但循证不能教条但循证不能教条解决解决治疗之优化治疗之优化与循证医学依赖与循证医学依赖食管癌治疗模式转化食管癌治疗模式转化Advances of EPC TherapyAdvances of EPC Therapy52 Arm1 （5-FU5-FU+顺铂顺铂+50.4Gy50.4Gy）中位生存期中位生存期12.912.9个月个月 5 5年生存率为年生存率为27%27%局部失败率为局部失败率为17%17%远处转移率为远处转移率为8%8%Arm2 RT alone(64Gy)RT alone(64Gy)中位生存期中位生存期8.98.9个月个月5 5年生存率为年生存率为0 0局
42、部失败率为局部失败率为24%24%远处转移率为远处转移率为16%16%胸段食管癌患者胸段食管癌患者RTOG 8501RTOG 8501同步放化疗能够降低食管癌局部区域同步放化疗能够降低食管癌局部区域复发率和远处转移率以及提高生存率复发率和远处转移率以及提高生存率 Capecitabine(625mg/m2 d1-21)Cisplatin(60mg/m2d1)2 CirclesADC/SCC/Undifferentiated (stage I-III期期)SCOPE-I:SCOPE-I:临床研究临床研究卡培他滨卡培他滨/顺铂顺铂+放疗放疗(50Gy/25f）C225(N=129）（N=129）卡
43、培他滨卡培他滨/顺铂顺铂+放疗（放疗（50Gy/25f）Overall SurvivalOverall SurvivalP=0.035 西妥昔单抗西妥昔单抗 +紫杉醇紫杉醇+顺铂顺铂+同步放疗同步放疗(400/250mg/m400/250mg/m2 2)(50mg/m)(50mg/m2 2)(25mg/m(25mg/m2 2)()(50.4Gy)50.4Gy)非手术食管癌非手术食管癌T1N1M0T1N1M0T2-4AnyNM0T2-4AnyNM0AnyT/N M1AAnyT/N M1AN=420(328)N=420(328)RTOG 0436RTOG 0436:试验设计试验设计p主要评价指标：
44、生存期主要评价指标：生存期p次要评价指标：临床缓解率、无进展生存期次要评价指标：临床缓解率、无进展生存期 紫杉醇紫杉醇+顺铂顺铂+同步放疗（对照组）同步放疗（对照组）(50mg/m(50mg/m2 2)(25mg/m(25mg/m2 2)()(50.4Gy)50.4Gy)初初 步步 结结 果果研究参数研究参数实验组实验组对照组对照组3 3级不良反应级不良反应45%45%49%49%4 4级不良反应级不良反应22%22%17%17%5 5级不良反应级不良反应4%4%1%1%完全缓解率完全缓解率56%56%59%59%1 1年生存期年生存期64%64%65%65%2 2年生存期年生存期44%44%
45、42%42%鳞癌鳞癌1 1年生存期年生存期65%65%64%64%鳞癌鳞癌2 2年生存期年生存期40%40%41%41%腺癌腺癌1 1年生存期年生存期62%62%61%61%腺癌腺癌2 2年生存期年生存期46%46%43%43%西妥昔单抗西妥昔单抗 +紫杉醇紫杉醇+顺铂顺铂+同步放疗同步放疗(400/250mg/m2)(45mg/m2)(20mg/m2)(59.4Gy)颈颈/胸中上段非手胸中上段非手术食管鳞癌患者术食管鳞癌患者 (stage II-III(stage II-III期期)EXCEL 0901EXCEL 0901q 主要评价指标主要评价指标:临床缓解率（临床缓解率（CR+PRCR+
46、PR）q 次次要评价指标:安全性、生存率、无进展生存、安全性、生存率、无进展生存、K-rasK-ras状态状态 筛筛 选选 标标 准准 59W 2W 3 Cetuximab(400mg/250mg/m2)W 4W 5W 6W 7W 1 Cisplatin(20mg/m2)3DCRT(1.8 Gy X 33 fractions)P a c l i t a x e l(45mg/m2)苯海拉明苯海拉明(50 mg)地塞米松地塞米松 (5-10 mg)W 860OSOS Proportion2-year OS rate 80.00%(45 pts)Proportion2-yr PFS rate 74
47、.87%(45 pts)PFSPFS2-yr OS:36%RTOG 8501(1998)2-yr OS:40%RTOG 9405(2002)105110115120ESTACGACTCAGATCGTAGG/GG/G51015p采用焦磷酸测序技术对采用焦磷酸测序技术对K-ras基因第基因第12和和13密码子的突变情况进行检测密码子的突变情况进行检测p2个检测点均为个检测点均为G/GG/G是野生型是野生型，检测点为其它的碱基检测点为其它的碱基(A、C或或T)是突变型是突变型p收集收集55例患者，共检测例患者，共检测52例标本，例标本，K-ras基因均为野生型基因均为野生型110120130140E
48、STACGACTCAGATCGTAGG/GG/A51015K-RASK-RAS基因检测情况基因检测情况62p实验证明三者同步联合毒性可耐受实验证明三者同步联合毒性可耐受p全部病人全部病人K K-rasras标本检测均为野生型标本检测均为野生型p独立评估结果独立评估结果显示临床缓解率满意显示临床缓解率满意总有效率为：总有效率为：97.78%97.78%完全缓解率完全缓解率64.44%64.44%;部分缓解率部分缓解率33.33%33.33%2 2年年OSOS为为80%80%，是美国，是美国RTOGRTOG研究的两倍研究的两倍 初步试验结果及意义初步试验结果及意义 Preliminary Resu
49、ltsPreliminary Results63The Journal of Nuclear Medicine.Vol.52,No.10,October 2011 尼妥珠单抗尼妥珠单抗+紫杉醇紫杉醇+顺铂顺铂+同步放疗同步放疗 (400mg400mg )(45mg/m)(45mg/m2 2)(20mg/m(20mg/m2 2)()(59.4Gy)59.4Gy)颈胸段非手术颈胸段非手术食管鳞癌患者食管鳞癌患者 (stage II-III(stage II-III期期)NXCEL Phase III TrialNXCEL Phase III Trial:OngoingOngoing主要评价指标：生
50、存期主要评价指标：生存期次要评价指标：临床缓解率、无进展生存期、次要评价指标：临床缓解率、无进展生存期、EGFREGFR表达表达 紫杉醇紫杉醇 +顺铂顺铂+同步放疗同步放疗 +安慰剂安慰剂 (45mg/m2)(45mg/m2)(20mg/m2)(59.4Gy)(20mg/m2)(59.4Gy)临床试验结果思考临床试验结果思考Challenge of Clinical TrialsChallenge of Clinical Trialsq不同病理类型与治疗方式思考鳞癌鳞癌腺癌腺癌q不同照射剂量和治疗方式影响50-50.4Gy60-65Gyq东西方种族差异等因素的影响基因水平突变基因水平突变肿瘤的
