1、PPIPPI的合理应用的合理应用河南省人民医院河南省人民医院方凤琴方凤琴前言前言v 上世纪 80 年代质子泵抑制剂（PPI)的问世，为消化系统酸相关性疾病的治疗带来了里程碑式的进步，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。据统计，PPI在医院消化系统用药约占 75%的份额，并有逐年扩大的趋势。然而，由于其过度使用而带来的一系列不良反应，日渐成为亟待解决的问题。主要内容主要内容lPPI适应症适应症lPPI作用机理作用机理研究研究lPPI临床应用中的问题临床应用中的问题主要内容主要内容lPPI适应症适应症lPPI作用机理作用机理研究研究lPPI临床应用中的问题临床应用中的问题适应症适应症v治疗性
2、用药使用指征治疗性用药使用指征v药物相关性损害的预防药物相关性损害的预防v应激性溃疡（应激性溃疡（SU）的预防）的预防适应症适应症常见疾病治疗性用药指征常见疾病治疗性用药指征v胃食管反流病胃食管反流病v幽门螺旋杆菌感染幽门螺旋杆菌感染v消化性溃疡消化性溃疡v非静脉曲张性上消化道出血非静脉曲张性上消化道出血v急性胰腺炎急性胰腺炎适应症适应症-药物相关性损害预防药物相关性损害预防v抗血小板药物抗血小板药物v非甾体抗炎药非甾体抗炎药v糖皮质激素糖皮质激素适应症适应症-SU预防预防(美国医院药师协会)v具有下列一项高危因素：具有下列一项高危因素：v1.呼吸衰竭（机械通气超过呼吸衰竭（机械通气超过48小
3、时）；小时）；v2.凝血机制障碍；凝血机制障碍；v3.烧伤面积烧伤面积35%；v4.器官移植或部分肝切除；器官移植或部分肝切除；v5.多发伤；多发伤；v6.肾功能不全或肝功能衰竭；肾功能不全或肝功能衰竭；v7.脊髓损伤脊髓损伤 适应症适应症-SU预防预防v同时具有以下两项以上危险因素：同时具有以下两项以上危险因素：v1.败血症；败血症；v2.监护室住院时间监护室住院时间1周；周；v3.潜血持续天数潜血持续天数6天；天；v4.应用大剂量皮质激素应用大剂量皮质激素（剂量相当于（剂量相当于250mg/d以上氢以上氢化可的松化可的松=泼尼泼尼62.5mg/d=甲泼甲泼50mg/d=地塞米松地塞米松9.
4、375mg/d)（美国医院药师协会）适应症适应症-SU预防预防(中华医学会）v(1)高龄高龄(年龄年龄65岁岁);v(2)严重创伤严重创伤(颅脑外伤、烧伤、胸、腹部复杂颅脑外伤、烧伤、胸、腹部复杂,困困v 难大手术等难大手术等);v(3)合并休克或持续低血压合并休克或持续低血压;v(4)严重全身感染严重全身感染;v(5)并发并发MODS、机械通气、机械通气3 d;v(6)重度黄疸重度黄疸;v(7)合并凝血机制障碍合并凝血机制障碍;适应症适应症-应激性溃疡预防应激性溃疡预防v(8)脏器移植术后脏器移植术后;v(9)长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养;v(10)1年内
5、有溃疡病史年内有溃疡病史;v 应激性溃疡防治建议中华医学杂志编辑委员会 2002年围手术期围手术期SU药物预防药物预防v术前预防时机术前预防时机:对拟作重大手术的病人对拟作重大手术的病人,估计术后有并发估计术后有并发SUSU可能者可能者,可在围手术可在围手术前一周内前一周内应用口服抑酸药或抗酸药应用口服抑酸药或抗酸药,以以提高胃内提高胃内pHpH值。值。v疗程：疗程：建议患者出血风险降低、术后可耐受肠道营养、临建议患者出血风险降低、术后可耐受肠道营养、临床症状开始好转或转入普通病房为预防停药时机。但对于床症状开始好转或转入普通病房为预防停药时机。但对于存在高酸分泌情况（头颅手术、严重烧伤）的患
6、者，则建存在高酸分泌情况（头颅手术、严重烧伤）的患者，则建议至能经口进食满足所需营养时停药。议至能经口进食满足所需营养时停药。适应症适应症-化疗止吐化疗止吐适应症适应症-机械通气机械通气L O G OL O G O主要内容主要内容lPPI的适应症的适应症lPPI作用机理作用机理研究研究lPPI临床应用中的问题临床应用中的问题泌酸机制v 兴奋胃酸分泌包括神经和激素两种途径，在胃粘膜壁细胞底膜表面存在组胺（H2）、乙酰胆碱（M）和胃泌素（G）受体PPIPPI作用的靶位作用的靶位v器官水平：胃v细胞水平：壁细胞v亚细胞水平：分泌小管v分子水平：质子泵(H+K+-ATP酶）v分子基团：半胱氨酸残基(c
7、ys813,cys822)静止期与分泌期壁细胞的超微结构(3)(2)(1)(1)(4)(5)(5)(6)静止期静止期分泌期分泌期PPI的作用模式图PPIPPI作用机理研究作用机理研究活性泵有泌酸功能，位于分泌小管腔内的壁细胞膜上静息泵存在于胃壁细胞胞浆内，无泌酸功能，处于储备状态 当壁细胞处于活性状态(如进食)时，大部分静息泵将转变为活性泵发挥生理功能。PPI对活性泵有 作 用，对 于静 息 泵 无 作 用。PPI为何对胞浆内的静止泵无作用PPIPPI作用机理研究作用机理研究v因为PPI的作用部位在细胞膜细胞膜上，故只对前者产生抑制作用，对位于细胞内的后者无作用起效时间与维持时间起效时间与维持
8、时间v对质子泵的抑制作用具不可逆性，只有当新的酶生成并插入壁细胞膜上时，质子泵泌酸的功能才能得以恢复。质子泵的循环再生过程起效时间起效时间v质子泵再生主要在夜间完成。早 餐 前 服 用PPI，约有75%的质子泵处于激活状态而被抑制，v其余25%未激活泵不被抑制，仍保持酶活性，直至次晨 服 后 再 抑 制 其75%。此 外，每 天 约 有25%质子泵再生v此过程需约2-3天（雷贝拉唑除外）。v王家駹 胃食管反流病与质子泵抑制剂.中华消化杂志,2003,23（3）：176-180维持时间维持时间vPPI作用消退的三种机制作用消退的三种机制v机制1：胞浆内的静止泵补充进入分泌膜v机制2：内源性还原物
9、质(GSH)使PPI-酸泵解离v机制3：重新合成新的质子泵半寿期54hCys 822难以解离 3天达最大效应 PPI H2RA不可逆性抑制PP与活性PP接触的机会一定浓度的持续时间竞争性拮抗H2受体在受体处与His的浓度比浓度作用方式作用方式决定因素决定因素效应依赖于效应依赖于AUC(Area Under Curve)=浓度 时间与药物PP的接触机率呈正比各种各种PPI在在最大抑酸强度最大抑酸强度上没有差别上没有差别但抑酸效应的但抑酸效应的维持时间维持时间有差异有差异从药理学角度影响影响PPI临床疗效的决定因素临床疗效的决定因素抑酸持续时间抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度而不是瞬间抑酸强度优化P
10、PI作用的主要途径延长单次给药的抑酸持续时间抑酸持续时间L O G OL O G O主要内容主要内容lPPI适应症适应症lPPI作用机理研究lPPI临床应用中的问题临床应用中的问题1.PPI1.PPI可否与可否与H H2 2RARA同用同用?2.PPI2.PPI可否与黏膜保护剂同用吗？可否与黏膜保护剂同用吗？3.3.静推与静滴制剂可以互换吗？静推与静滴制剂可以互换吗？4.4.吞咽困难患者如何使用口服吞咽困难患者如何使用口服PPIPPI？5.5.配制注意事项配制注意事项6.6.PPIPPI的给药时间与频数对药效的影响的给药时间与频数对药效的影响L O G OL O G O1.PPI可与可与H2R
11、A合用吗？合用吗？泌酸过程与PPI、H2RA的作用环节PPIsH2RAPPI与H2RA不宜同时用!服用抗酸药服用抗酸药一小时一小时以上再服以上再服 PPI,不影不影响后者的疗效。响后者的疗效。Eur J Drug Metabol Pharmacokin 1991;16:315.关于关于“夜夜 间间 酸酸 突突 破破”v临床及研究发现，服用临床及研究发现，服用PPI 后，夜间会有超过后，夜间会有超过1h的的 时时 间间 胃胃 内内 PH4.0，称，称 为为“夜夜 间间 酸酸 突突 破破”现象（现象（NAB）。）。关于关于“夜夜 间间 酸酸 突突 破破”关于关于“夜夜 间间 酸酸 突突 破破”v研
12、研 究究 显显 示，在奥美拉唑治疗失败的示，在奥美拉唑治疗失败的GERD患者患者中有中有75%存在存在NAB.v其夜其夜 间间 PH4的的 时时 间间 仅仅 占占51%，而，而 睡睡 前前 加加 服服H2RA可提高到可提高到96%.v可能跟奥美拉唑的代谢、基因多态性也有一定关可能跟奥美拉唑的代谢、基因多态性也有一定关系，强代谢型的患者发生的比率较高系，强代谢型的患者发生的比率较高 v睡前加服睡前加服H2受体阻滞剂，可使受体阻滞剂，可使NAB发生率降低。发生率降低。v严厚文.奥美拉唑的临床合理应用.中国医刊，2004,39(9):47-482.PPI可与黏膜保护剂同用吗？可与黏膜保护剂同用吗？v
13、质子泵抑制剂不宜与铋剂或铝剂合用。v铋剂或铝剂需要在胃酸的作用下，以盐的形式沉积于胃黏膜，保护溃疡面，应错开服药时间。该患者胃液PH测定3.两种静脉制剂可以互换吗两种静脉制剂可以互换吗?vPPI水溶性差、性质不稳定水溶性差、性质不稳定 酸性溶液：水溶性好但极不稳定，数分钟降解；酸性溶液：水溶性好但极不稳定，数分钟降解；碱性溶液碱性溶液:水溶性好，稳定性可适应临床应用；水溶性好，稳定性可适应临床应用；对策对策：改变溶液：改变溶液pH、加入稳定剂；、加入稳定剂；v推注制剂推注制剂(水针水针):专用溶剂，专用溶剂，pH9.0，尽早使用，尽早使用;v输注制剂输注制剂(粉针粉针):5%GS或或NS 10
14、0 ml,pH10,数小时数小时;v不宜不宜相互替代：相互替代：水针过度稀释水针过度稀释pH近中性近中性,降解降解;粉针快速推注粉针快速推注pH 11,静脉炎。静脉炎。PPI的作用部位是胃粘膜壁细胞，但不能直接和的作用部位是胃粘膜壁细胞，但不能直接和胃发挥作用，无论口服还是静脉，都需要经过血液胃发挥作用，无论口服还是静脉，都需要经过血液循环，到达壁细胞，进入细胞才能发挥抑酸作用，循环，到达壁细胞，进入细胞才能发挥抑酸作用，但但PPI为碱性药物，对酸不稳定，直接口服会被胃为碱性药物，对酸不稳定，直接口服会被胃酸破坏，因此均设计为酸破坏，因此均设计为肠溶制剂肠溶制剂，使药物在肠道崩，使药物在肠道崩
15、解后保持分子状态利于进入细胞内。解后保持分子状态利于进入细胞内。PPI均为肠溶制剂均为肠溶制剂 2001年年,Astraze neca公司推出了奥美拉唑的新剂型公司推出了奥美拉唑的新剂型MUPS,它是由它是由1000 多个肠溶微囊压制成的片剂多个肠溶微囊压制成的片剂,在胃在胃内崩解内崩解,肠内吸收肠内吸收,使给药的可靠性有了很大的提高使给药的可靠性有了很大的提高;肠溶微囊的颗粒小、稳定性好肠溶微囊的颗粒小、稳定性好,可制成混悬液饮服或可制成混悬液饮服或通过鼻饲给药通过鼻饲给药,使给药的灵活性也有很大提高，使给药的灵活性也有很大提高，L O G OL O G O哪些口服哪些口服PPI可否制成混悬
16、液饮服可否制成混悬液饮服?洛赛克洛赛克（奥美拉唑）（奥美拉唑）和和耐信耐信（埃索美拉唑）（埃索美拉唑）可以饮服。可以饮服。而而Pant（泮托）（泮托）和和 Rab（雷贝）（雷贝）等单一肠溶制剂不等单一肠溶制剂不可裂解用药。可裂解用药。配制鼻饲混悬液注意事项配制鼻饲混悬液注意事项可将其分散于水或微酸液体中(如果汁)分散液必须在30分钟内服用，微丸决不应被嚼碎或压破。通过胃管给药：1.将片剂放入合适的注射器，并加入约25ml水及5ml空气。有时需要50ml水，以防止管子被微丸堵塞。2.立即振摇注射器约2分钟使片剂溶解。3.使注射器尖端朝上，检查尖端未被堵塞。4.将注射器插入管，并保持此位置。5.振
17、摇注射器，使尖端朝下。立即注射5-10ml入管。注射后翻转注射器并振摇。(注射器必须保持尖端朝上，以免尖端堵塞)。6.使注射器尖端朝下，立即再向管中注射5-10ml，重复此步骤，直到注射器中无液体。7.如需要洗下注射器剩余的残留物，重复步骤。5.配制问题配制问题v溶媒选择：溶媒选择：v所有所有 PPI都有水溶性差、对酸不稳定的特点，常都有水溶性差、对酸不稳定的特点，常见的见的PPI注射剂中均含有调节注射剂中均含有调节pH的氢氧化钠，以的氢氧化钠，以保证稀释后溶液呈碱性。保证稀释后溶液呈碱性。v不同溶媒的不同溶媒的pH值范围不同：值范围不同：0.9氯化钠注射液氯化钠注射液pH值为值为4.57.0
18、，5%葡萄糖注射液葡萄糖注射液pH值为值为3.25.5。v加入加入PPI后溶液的后溶液的pH有差异，稳定性也不同。有差异，稳定性也不同。5.配制问题配制问题v稀释后保存时间：稀释后保存时间：v稀释后可室温保存，但应稀释后可室温保存，但应避光避光，同时应注意稀释，同时应注意稀释后的保存时间不同。后的保存时间不同。v奥美拉唑奥美拉唑(国产品牌国产品牌)4h，奥美拉唑，奥美拉唑(洛赛克洛赛克)12h，泮托拉唑泮托拉唑4h，兰索拉唑，兰索拉唑24h(为国外数据溶于生理为国外数据溶于生理盐水中，国内未提供该项数据盐水中，国内未提供该项数据)，埃索美拉唑，埃索美拉唑12h我院质子泵抑制剂用药说明对比我院质
19、子泵抑制剂用药说明对比最好用最好用生理盐水生理盐水100ml稀释，配制稀释，配制后后4h内使用。内使用。6.PPI的给药时间与频数的给药时间与频数对药效有影响吗？对药效有影响吗？6.PPI的给药时间与频数的给药时间与频数v研究表明，用药时间对其研究表明，用药时间对其 持续抑酸有显著持续抑酸有显著影响影响:晨起服用奥美拉唑晨起服用奥美拉唑(20mg)，胃内，胃内PH3的持续时间约为的持续时间约为14h;夜间服用同样剂夜间服用同样剂量的奥美拉唑胃内量的奥美拉唑胃内PH 达到同样水平的时间达到同样水平的时间只持续只持续9h。6.PPI的给药时间与频数的给药时间与频数v因为质子泵再生主要在夜间完成，处
20、于更因为质子泵再生主要在夜间完成，处于更新阶段的质子泵中激活的数量减少，大多新阶段的质子泵中激活的数量减少，大多处于不能被处于不能被 抑制的静止状态，因此，睡前抑制的静止状态，因此，睡前服用的作用不明显服用的作用不明显;而早晨是壁细胞兴奋而早晨是壁细胞兴奋期，此时产生大量活性泵期，此时产生大量活性泵.v故故早晨餐前早晨餐前服用服用 抑酸作用最强。抑酸作用最强。优化给药时机优化给药时机vPPIsPPIs均为短半衰期药物，消除快；均为短半衰期药物，消除快；v食物刺激使贮备食物刺激使贮备PPPP进入分泌膜激活，这一进入分泌膜激活，这一过程若与过程若与PPIsPPIs的吸收达峰相平行，则抑酸的吸收达峰
21、相平行，则抑酸效果最好；效果最好；服药过早服药过早PPPP激活时已大部消除；激活时已大部消除；服药过晚服药过晚PPPP激活时尚未充分吸收；激活时尚未充分吸收；v最佳时间：早餐最佳时间：早餐前前 15-30 min15-30 min早餐服药优于不进早餐服药早餐服药优于不进早餐服药02020404060608080100100早餐后早餐后15min15min不进早餐不进早餐pH4时时间间%OMP 20mg qd 1wk或或 LAN 30mg qd 1wk相差相差25%P=0.01Hatlebak K,et al.Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1267.给药频度的影响
22、给药频度的影响v一定程度上增量的效果弱于增加给药频度一定程度上增量的效果弱于增加给药频度v20mg bid 40 mg qdv静滴静滴静推静推分次用药增加了分次用药增加了PPI“捕获捕获”活性质子泵的机率活性质子泵的机率药效学角度药效学角度小结小结v1.质子泵与抑酸药间隔质子泵与抑酸药间隔1小时以上服用；小时以上服用；v2.PPI禁止压碎，吞咽困难患者口服禁止压碎，吞咽困难患者口服PPI需选需选择合适剂型饮服；择合适剂型饮服；v3.不同剂型不能相互替换使用；不同剂型不能相互替换使用；v4.最好用最好用100ml生理盐水稀释；生理盐水稀释；v5.微量泵入注意泵注时间；微量泵入注意泵注时间；v6.早餐前半小时服用效果佳。早餐前半小时服用效果佳。谢谢 谢谢！谢谢！谢谢！
