1、第三十六章第三十六章抗寄生虫病药抗寄生虫病药1234【学习目标学习目标】识别疟原虫的生活史；识别疟原虫的生活史；抗阿米巴病药甲硝唑的药理作用及临床用途；抗血吸虫病药吡喹酮抗阿米巴病药甲硝唑的药理作用及临床用途；抗血吸虫病药吡喹酮的作用特点；的作用特点；描述其他抗寄生虫药物的作用、用法和不良反应。描述其他抗寄生虫药物的作用、用法和不良反应。领会主要抗疟药氯喹、奎宁、青蒿素、伯氨喹、乙胺嘧啶的抗疟作用环领会主要抗疟药氯喹、奎宁、青蒿素、伯氨喹、乙胺嘧啶的抗疟作用环节，临床用途及主要不良反应；节，临床用途及主要不良反应；疟疾是疟原虫引起的雄性按蚊传播的寄生虫性传染病，临床上以间歇性寒战、高热、出汗和
2、脾肿大、贫血等为特征。用来预防或治疗疟疾的药物称为抗疟药（antimalarial drugs）。临床的抗疟药只针对疟原虫生活史中某一阶段发挥作用。一、疟原虫的生活史及抗疟药的作用环节 致病的疟原虫主要有三种：间日疟、三日疟及恶性疟。前两者又称良性疟。疟原虫的生活史可分为雌性按蚊体内的有性生殖阶段和人体内的无性生殖阶段。(一)疟原虫在人体内的无性生殖阶段 1原发性红细胞外期 受感染的雄性按蚊叮咬人时，将其唾液中的子孢子传入人体，随血液侵入肝细胞，进行发育、繁殖，经过1014天形成大量裂殖子。这一时期不出现症状，为疟疾的潜伏期。乙胺嘧啶对此期裂殖子有杀灭作用，可做病因性预防。2.继发性红细胞外期
3、 间日疟原虫子孢子有两种类型，即速发型和迟发型。速发型子孢子潜伏期短，经1014日在肝细胞内生成大量裂殖体，再分裂成裂殖子；迟发型子孢子潜伏期长（约6个月或以上），在肝细胞内经过一段时间休眠后才开始发育、繁殖成裂殖子，是间日疟复发的根源。伯氨喹对迟发型子孢子有杀灭作用，对间日疟有根治（阻止复发）作用。3红细胞内期 红细胞外期在肝内形成的大量裂殖子，致肝细胞破坏而释出进入血液，侵入红细胞，经滋养体发育为裂殖体，释放出大量裂殖子及其代谢物，这些裂殖子及其代谢物与红细胞破坏产生的变性蛋白，刺激机体引起寒战、高热等临床症状，即疟疾发作。小部分裂殖子再侵入其他正常红细胞继续进行裂体增殖，引起周期性临床症
4、状反复发作。恶性疟的周期为3648小时，间日疟为48小时，三日疟为72小时。能杀灭此期疟原虫的药物有氯喹、奎宁、甲氟喹、青蒿素等药物，能控制疟疾症状的发作。（二）疟原虫在雌按蚊体内的有性生殖阶段红细胞内期疟原虫经几个周期的的裂体增殖后，细胞内裂殖子部分发育成雌、雄配子体。雌按蚊叮咬疟疾病人时，雌、雄配子体随血液进入蚊体胃内进行有性生殖，成为疟疾传播的根源。伯胺喹能杀灭配子体，乙胺嘧啶能抑制配子体在蚊体内的发育，是控制疟疾传播的药物。二、常用抗疟药 （一）主要用于控制症状的药物氯喹(chloroquine)氯喹是人工合成的4-氨喹啉类衍生物。口服吸收快而完全，1-2小时达到高峰。在红细胞内的浓度
5、高于血浆浓度的1020倍，受感染的红细胞内浓度比正常红细胞高约25倍。主要在肝内代谢，从肾脏排泄，酸化尿液可促进其排泄。【药理作用与临床用途】1抗疟作用 氯喹对间日疟、三日疟以及敏感的恶性疟原虫的红细胞内期裂殖体有杀灭作用，具有起效快、疗效高、作用持久的特点，是治疗疟疾急性发作、控制症状的首选药。对红细胞外期无作用，不能做病因性预防和良性疟的根治。2抗肠外阿米巴原虫作用 氯喹在肝中浓度高，对阿米巴肝脓肿有效。在肠道浓度较低，对阿米巴痢疾无效。口服后在肝组织中浓度非常高，临床用于甲硝唑无效或肝脓肿的治疗，须合用抗肠内阿米巴药。3.免疫抑制作用 大剂量氯喹能抑制免疫反应，偶尔用于类风湿关节炎、系统
6、性红斑狼疮、肾病综合症等，毒性大。【不良反应】不良反应少见，可有轻度头痛、头晕、胃肠不适、耳鸣、皮肤瘙痒和烦躁等，停药后可消失。易产生耐药性。长期大剂量使用可引起视力障碍及肝、肾损害。孕妇禁用。奎宁(quinine)奎宁是从金鸡纳树皮中提得的一种生物碱，为奎尼丁的左旋体。奎宁对各种疟原虫的红细胞内期繁殖体有杀灭作用，主要用于耐氯喹或耐多药的恶性疟及严重的脑型疟。常见不良反应有金鸡纳反应（日用量超过1g或长期用药，出现耳鸣、头痛、恶心、呕吐、视力减退及听力减退等）、心血管反应（低血压和心律失常等）、特异质反应（急性溶血、肾功能不全等）及高胰岛素血症和低血糖等，孕妇禁用。甲氟喹（mefloquin
7、e）甲氟喹是4-喹啉-甲醇衍生物。能杀灭红细胞内期裂殖体，特别是对成熟滋养体和裂殖体有强效杀灭作用，对红细胞外期疟原虫和配子体无效。临床主要用于耐氯喹或对多种药物耐药的恶性疟。不良反应常见胃肠道反应和精神反应，有神经精神病史者禁用，孕妇禁用。青蒿素(artemisinine)青蒿素又称黄花蒿素，是菊科植物黄花蒿中提取的一种新型的倍半萜内酯过氧化物，为高效、速效、低毒的抗疟药。对红细胞内期的滋养体有杀灭作用，对红细胞外期无效。控制症状效果显著，主要用于治疗间日疟和恶性疟，特别对耐氯喹虫株感染及抢救脑型疟疾疗效好。不良反应少见，偶见四肢麻木、心动过速、腹痛、腹泻。大剂量可使动物致畸，孕妇慎用。青蒿
8、琥酯(artesunate)青蒿琥酯是青蒿素的水溶性衍生物，静脉注射后血药浓度迅速降低，作用时间短，t12约为30min；体内分布广泛，肝、肾、肠含量高，大部分通过肝代谢，少量从尿粪排出。具有速效、高效、低毒等特点。主要用于耐氯喹恶性疟疾及各种危重疟疾的抢救。木芴醇(benflumetol)木芴醇是我国创制的甲氟喹类新药。口服吸收较慢，作用持久。对间日疟有性体和无性体有明显杀灭作用。对耐氯喹恶性疟的治愈率达95%以上。毒性甚小，少数病人可出现一过性Q-T时间延长。（二）主要用于控制疟疾复发和传播的药物 伯氨喹(primaquine)伯胺喹是人工合成的8氨基喹啉类衍生物。口服易吸收，12小时血药
9、浓度达峰值，主要分布于肝、肺等组织。体内代谢快，经肾排泄。【药理作用和临床应用】伯氨喹能杀灭红细胞外期裂殖体和各种疟原虫的配子体，阻止各型疟疾的传播。对红细胞内期作用弱，对恶性疟红内期无效，不能控制疟疾症状的发作。是根治间日疟和控制疟疾传播最有效的药物，常与氯喹合用。【不良反应】毒性较大，使用时应加注意。治疗量即可引起头晕、恶心、呕吐、腹痛等，停药后可消失。大剂量时（60240mg/d）上述症状加重。严重的是缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶者可发生急性溶血性贫血和高铁血红蛋白血症。有粒细胞缺乏倾向的急性患者、有蚕豆病史及有家族史者禁用。（三）主要用于疟疾病因性预防的药物 乙胺嘧啶(pyrimetha
10、mine)乙胺嘧啶属人工合成的非喹啉类抗疟药，是目前用于病因性预防的首选药。口服吸收完全，主要分布于肺、肝、肾、脾等组织。由肾缓慢排泄。【药理作用和临床用途】乙胺嘧啶能杀灭恶性疟和间日疟原发性红外裂殖体，对红内期疟原虫仅抑制未成熟裂殖体，故不能有效控制症状发作。不能直接杀灭配子体，但含药血液随配子体被按蚊吸收后，能阻止疟原虫在蚊体内的有性繁殖，控制传播。【不良反应】常规用药不良反应轻，长期大剂量服用可干扰人体叶酸代谢，引起巨幼红细胞性贫血。本药略有甜味，儿童易误服中毒，表现为恶心、呕吐、发热、发绀、惊厥甚至死亡。第二节 抗阿米巴病药与抗滴虫病药一、抗阿米巴病药 阿米巴病是由溶组织阿米巴原虫感染
11、所引起。溶组织内阿米巴原虫存在滋养体和包囊两种形式，前者为虫体的侵袭形式，后者为传播形式。当包囊经人吞食后，在肠内发育成小滋养体，小滋养体不引起症状，在一定条件下侵入肠壁形成大滋养体，破坏肠粘膜和粘膜下层组织引起急、慢性阿米巴痢疾，称为肠内阿米巴病。大滋养体也可变为小滋养体，再形成新的包囊，随粪便排出，成为传染源。同时大滋养体也可经血流至肝、肺、脑等组织并在其中大量繁殖，引起阿米巴肝炎、肝或肺脓肿，称为肠外阿米巴病。（一）兼有肠道内外抗阿米巴作用的药物 甲硝唑（metronidazole，灭滴灵)甲硝唑是5-硝基咪唑类化合物。【体内过程】口服吸收迅速而完全，血药浓度达峰时间为13小时，分布于全
12、身组织和体液中，包括脑脊液。在肝中代谢，代谢产物和原形大部分由肾排泄，小部分随粪便排泄，也可经乳汁排泄。【药理作用和临床用途】1抗阿米巴作用 对阿米巴原虫的大滋养体均有强大的杀灭作用。是治疗阿米巴病的首选药，对急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴病效果显著。但对肠腔内小滋养体和包囊作用弱，单用治疗肠内阿米巴病复发率高。2抗阴道滴虫作用 对阴道滴虫有直接杀灭作用。是治疗阴道滴虫病的首选药，治愈率高，治疗量对阴道内正常菌群无影响。夫妇同服可提高疗效。3抗贾第鞭毛虫作用 是治疗贾第鞭毛虫感染的有效药物，治愈率可达90%以上。4抗厌氧菌作用 对革兰阴性厌氧杆菌、革兰氏阳性厌氧芽胞杆菌及所有厌氧性球菌均有较强的抗
13、菌作用，尤其对脆弱类杆菌有杀菌作用。主要用于口腔、盆腔和腹腔内的厌氧菌感染性疾病。长期应用不引起二重感染。【不良反应】不良反应少而轻。常见恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。少数出现白细胞减少、过敏反应等。极少数出现头痛、眩晕、肢体麻木、共济失调等神经系统症状，应立即停药。替硝唑（tinidazole）与甲硝唑的作用和用途类似，但t1/2较长，约为1224小时，一次用药，有效血药浓度可维持72小时。毒性较甲硝唑略低。（二）肠道内抗阿米巴作用的药物二氯尼特（diloxanide）二氯尼特口服后大部分在肠腔或肠粘膜内水解，血药浓度1小时达峰值，经尿排泄迅速。是目前有效的杀包囊的药物，口服后未吸收部分能直接杀
14、灭肠内阿米巴原虫的小滋养体，对于无症状或症状轻的排包囊者有良好疗效。但对肠外阿米巴病无效。不良反应轻微，偶见皮疹、呕吐等。（三）肠道外抗阿米巴作用的药物氯喹（chloroquine）氯喹为抗疟药，也能杀灭阿米巴滋养体，对肠外阿米巴病有良好效果。口服后几乎全部从小肠吸收，分布在肠壁组织较少，而分布到肝、肾、脾等浓度比血浆浓度高数百倍，对阿米巴痢疾无效，对阿米巴肝脓肿及肺脓肿有效。二、抗滴虫病药滴虫病主要是由阴道毛滴虫所致滴虫性阴道炎和泌尿道炎症，也可寄生在男性尿道生殖道内。多数为性接触而传播。甲硝唑为最有效的抗阴道滴虫药，如遇抗甲硝唑虫株感染时，可考虑选用乙酰砷胺。乙酰砷胺（acetarsol）
15、乙酰砷胺为五价砷剂，对滴虫有直接杀灭作用，其复方制剂为滴维净。用药局部有轻度刺激作用，使阴道分泌物增多。第三节 抗血吸虫病药与抗丝虫病药一、抗血吸虫病药我国流行的血吸虫病主要是由日本血吸虫所致。主要分布在长江流域及以南地区的省、市和自治区。新中国成立后，党和政府大力开展血吸虫病的防治工作，取得了显著成效。但目前还有很多县、市流行血吸虫病，因此，血吸虫病的防治工作仍然十分艰巨。吡喹酮（praziquantel）为吡嗪异喹啉的衍生物，是广谱抗吸虫药，对血吸虫作用强。【体内过程】口服吸收迅速而完全，血药浓度12小时达峰值，首关消除强。经肝脏代谢，原药及代谢物主要由肾脏排泄，体内无蓄积作用。【药理作用
16、与临床应用】1.抗血吸虫作用 吡喹酮对多种血吸虫具有明显杀灭作用，对日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫单一或混合感染均有良好疗效，对成虫作用强而迅速，对幼虫的杀虫作用弱。是目前广泛应用的一种高效、低毒、口服应用的新型广谱抗血吸虫病药物。临床上主要应用于慢性血吸虫病和急性血吸虫病，能迅速退热和改善全身症状。【不良反应】不良反应轻微、短暂，主要有胃肠道反应（如腹痛、恶心等）和神经肌肉反应（如头昏、头痛、乏力、肌肉酸痛、肌束颤动等），少数患者有心电图改变，冠心病和心肌炎患者慎用。二、抗丝虫病药丝虫病是由丝状线虫所引起的一种流行性寄生虫病。我国流行的丝虫有班氏丝虫和马来丝虫，蚊子为传播媒介。丝虫病在感
17、染早期表现为急性淋巴管炎、淋巴结炎及丹毒样皮炎等，晚期为淋巴管阻塞性病变，如象皮肿、睾丸鞘膜积液及乳糜尿等。乙胺嗪（diethylcarbamazine，海群生）口服吸收迅速，血药浓度12小时达峰值，能广泛分布于全身组织和体液。其代谢迅速，t1/2约为8.5小时。碱化尿液可使药物排泄量减少。【药理作用及临床应用】乙胺嗪在体外并无杀灭班氏丝虫、马来丝虫微丝蚴或成虫的作用，而在体内均有杀灭作用，是临床抗丝虫病的首选药。将本品掺拌于食盐中制成药盐，以作流行区全民防治用。【不良反应】药物本身引起的毒性较低，可引起恶心、呕吐、食欲不振、头昏、头痛等，用药数日后可消失。但因杀死的丝虫释放出大量异性蛋白，可
18、引起的过敏反应，表现为皮疹、寒战、发热、血管神经性水肿、哮喘等。第四节 抗蠕虫病药 肠蠕虫包括钩虫、绦虫、蛔虫、蛲虫、姜片虫和鞭虫等。抗肠蠕虫药是驱除或杀灭肠道蠕虫类药物。它们对药物的敏感性不同，因此，必须针对不同的蠕虫感染正确选择药物。甲苯达唑（mebendazole）甲苯达唑为苯并咪唑类广谱抗肠蠕虫药。口服吸收很少，肠腔浓度很高，有利于驱除肠道蠕虫。主要以原形药物随胆汁和粪便排出。【药理作用及临床应用】甲苯达唑是一高效、广谱驱肠蠕虫药，对蛔虫、蛲虫、钩虫、鞭虫、绦虫和圆线虫等均有效。显效缓慢，给药数日才能排尽虫体。【不良反应】不良反应少见，可见腹泻、腹痛及腹部不适等胃肠道反应；偶见剥脱性皮炎、全身性脱毛症等过敏反应。2岁以下的儿童及孕妇禁用。首选药物次选药物蛔虫感染甲苯达唑、阿苯达唑噻嘧啶、哌嗪、左旋咪唑蛲虫感染甲苯达唑、阿苯达唑噻嘧啶、哌嗪钩虫感染甲苯达唑、阿苯达唑噻嘧啶鞭虫感染甲苯达唑姜片虫感染吡喹酮绦虫感染吡喹酮氯硝柳胺思考1.如何用药可根治间日疟？为什么？2.简述氯喹、奎宁、青蒿素、伯氨喹和乙胺嘧啶的抗疟作用环节及临床用途。3.甲硝唑和二氯尼特有哪些药理作用和临床用途？4.吡喹酮有哪些临床用途？
