1、2022-11-19生产管理无菌药品生产管理生产管理-无菌药品无菌药品2022-11-19生产管理无菌药品20102010版药品版药品GMPGMP定义定义v 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。无菌原料药。v 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为终灭菌工艺的为最终灭菌产品最终灭菌产品；部分或全；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌非最终灭菌产品产品。2022-11-19生产管理无菌药品无菌药品
2、特性无菌药品特性v 无菌无菌v 无热原或细菌内毒素无热原或细菌内毒素v 无不溶性微粒无不溶性微粒v 高纯度高纯度2022-11-19生产管理无菌药品无菌药品生产管理原则无菌药品生产管理原则 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程
3、进行，产品的无菌或其它质量特性方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。验（包括无菌检查）。2022-11-19生产管理无菌药品最终灭菌产品最终灭菌产品v 常见的有：大容量注射剂、小容量注射剂常见的有：大容量注射剂、小容量注射剂v 产品通常是耐热的，能通过热处理的方式去产品通常是耐热的，能通过热处理的方式去除产品中可能存在的微生物；除产品中可能存在的微生物；v 保证产品无菌性的主要措施是内包装完毕的保证产品无菌性的主要措施是内包装完毕的产品在工艺过程的最终有一个可靠的灭菌措产品在工艺过程的最终有一
4、个可靠的灭菌措施，通常采用湿热灭菌。施，通常采用湿热灭菌。2022-11-19生产管理无菌药品终端灭菌产品终端灭菌产品大容量注射剂大容量注射剂起始物料起始物料制造制造工艺工艺/设备设备注射用水注射用水微生物控制微生物控制API及辅料及辅料受控的生物负荷、受控的生物负荷、内毒素内毒素溶液制备：溶液制备：加入并搅拌至溶解加入并搅拌至溶解为降低生物负荷进行为降低生物负荷进行过滤过滤灌装及加塞灌装及加塞直接接触药品直接接触药品包装材料包装材料无菌无热原无菌无热原放置时间放置时间经确认的经确认的C或或D级环境，级环境，微生物监测（动微生物监测（动 态），态），设备清洁及消毒（灭菌）设备清洁及消毒（灭菌）
5、过滤完成前后的过滤完成前后的过滤器测试过滤器测试经确认的经确认的C级环境，级环境，微生物监测微生物监测制定警戒限和纠偏限2022-11-19生产管理无菌药品终端灭菌产品终端灭菌产品大容量注射剂大容量注射剂起始物料起始物料制造制造工艺工艺/设备设备轧盖轧盖灭菌灭菌目检目检放置时间灭菌前微生物水平监测，灭菌前微生物水平监测，设备及灭菌工艺的确认，设备及灭菌工艺的确认，过程监测过程监测包装包装经确认的经确认的D级环境，级环境，微生物监测微生物监测检漏检漏2022-11-19生产管理无菌药品大容量注射剂检查思路大容量注射剂检查思路大容量大容量注射剂注射剂无菌保证无菌保证灭灭菌前菌前微生微生物污物污染控
6、染控制制人人员员物物料料空空气气设备设备灭菌工艺灭菌工艺验验证证过过程管程管理理验验证状证状态保态保持持灭菌灭菌过程和过程和灭菌后灭菌后混淆、混淆、污染污染控控制方制方法法二二次污次污染染无菌检无菌检查查取取样样培养基培养基异常异常状况处状况处理理灭菌前灭菌前微生物监微生物监测测菌菌种种OOS2022-11-19生产管理无菌药品灭菌前微生物污染控制灭菌前微生物污染控制人员人员现场现场操作操作卫生卫生着装着装培训培训监测监测有调查表明，在大容量注有调查表明，在大容量注射剂生产中，有射剂生产中，有70%的污染的污染是来自于人！是来自于人！人体携带很多的微生物人体携带很多的微生物在没有消毒的情况下，
7、手部大约有在没有消毒的情况下，手部大约有1000-6000个微生物个微生物/cm2一个喷嚏可以射出一个喷嚏可以射出100,000-1,000,000个个微生物微生物健康人群也向环境中散布颗粒（例如人健康人群也向环境中散布颗粒（例如人体的脱落物：）体的脱落物：）站着不动也可以每分钟散布站着不动也可以每分钟散布100,000个颗个颗粒，移动时数量会猛增粒，移动时数量会猛增2022-11-19生产管理无菌药品灭菌前微生物污染控制灭菌前微生物污染控制确确认验认验证证日日常监常监测测结结果分果分析析注射用水是大容量注射注射用水是大容量注射剂主要的原材料剂主要的原材料水中主要为革兰氏阴水中主要为革兰氏阴性
8、菌，其细胞壁上的脂性菌，其细胞壁上的脂多糖，是细菌类毒素的多糖，是细菌类毒素的主要来源主要来源注射用注射用水水在在线线离离线线温度温度电导率电导率TOC取样点取样点取样频取样频率率取样方法取样方法2022-11-19生产管理无菌药品灭菌前微生物污染控制灭菌前微生物污染控制空气空气洁净度洁净度OOS监监测测验验证证大容量注射剂在灌装过程是大容量注射剂在灌装过程是暴露在空气中的，有些配制暴露在空气中的，有些配制过程也不是在密闭容器中进过程也不是在密闭容器中进行的。行的。空气中大多为革兰氏阳性菌空气中大多为革兰氏阳性菌，这种菌容易形成孢子，孢子，这种菌容易形成孢子，孢子一旦和尘埃结合，其耐热程度一旦
9、和尘埃结合，其耐热程度就会增加。就会增加。2022-11-19生产管理无菌药品小结小结v 以大容量注射剂为例介绍基于风险进行检以大容量注射剂为例介绍基于风险进行检查的方法查的方法v 针对不同产品、不同剂型、不同工艺等检针对不同产品、不同剂型、不同工艺等检查的重点也有所不同查的重点也有所不同2022-11-19生产管理无菌药品非最终灭菌药品非最终灭菌药品v 常见的有：冻干粉针剂、部分小容量注射常见的有：冻干粉针剂、部分小容量注射剂剂v 制品通常是不耐热的，不能通过最终热处制品通常是不耐热的，不能通过最终热处理的方式去除制品中可能存在的微生物；理的方式去除制品中可能存在的微生物；v 保证产品无菌性
10、主要是通过对生产的每个保证产品无菌性主要是通过对生产的每个阶段微生物污染的控制。阶段微生物污染的控制。2022-11-19生产管理无菌药品非最终灭菌产品非最终灭菌产品冻干制剂冻干制剂起始物料起始物料制造制造工艺工艺/设备设备注射用水注射用水微生物控制微生物控制API及辅料及辅料受控的生物负荷、受控的生物负荷、内毒素内毒素溶液制备：溶液制备：加入并搅拌至溶解加入并搅拌至溶解无菌过滤（无菌过滤（2级柱式级柱式过滤器，过滤器，0.2m）灌装及加塞灌装及加塞直接接触药品直接接触药品包装材料包装材料无菌无热原无菌无热原放置时间放置时间经确认的经确认的C级环境，级环境，微生物监测，微生物监测，设备清洁及消
11、毒（灭菌）设备清洁及消毒（灭菌）经验证的无菌过滤；经验证的无菌过滤；过滤器试验：过滤器试验：无菌过滤器在滤前滤后无菌过滤器在滤前滤后预过滤器在过滤后预过滤器在过滤后经确认的经确认的B级背景下的级背景下的A级级微生物监测微生物监测放置时间2022-11-19生产管理无菌药品非最终灭菌产品非最终灭菌产品冻干制剂冻干制剂起始物料起始物料制造制造工艺工艺/设备设备使用灭菌的盖子使用灭菌的盖子冻干冻干加盖及轧盖加盖及轧盖目检目检放置时间在经确认的在经确认的A级环境中级环境中运送，装载及卸载，运送，装载及卸载，对微生物进行检测对微生物进行检测加盖及轧盖需在加盖及轧盖需在A级级环境下或环境下或A级送风级送风
12、环境中进行环境中进行包装包装检漏检漏2022-11-19生产管理无菌药品v 培养基模拟灌装试验是评价一个无菌工艺培养基模拟灌装试验是评价一个无菌工艺操作能力的最有用方法之一。操作能力的最有用方法之一。v 通过模拟灌装试验，可以证明：通过模拟灌装试验，可以证明：采用无菌工艺生产无菌药品的能力采用无菌工艺生产无菌药品的能力 无菌工艺人员的资格无菌工艺人员的资格 符合现行的符合现行的GMP要求要求培养基模拟灌装试验培养基模拟灌装试验2022-11-19生产管理无菌药品 培养基模拟灌装试验应当尽可能培养基模拟灌装试验应当尽可能模拟常规的模拟常规的无菌生产工艺无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响，包括
13、所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。和最差条件。重点关注企业模拟灌装试验设计：重点关注企业模拟灌装试验设计：v 是否能体现生产线上产生的污染危险因子是否能体现生产线上产生的污染危险因子v 是否能够准确评价生产过程控制状况是否能够准确评价生产过程控制状况v 是否采用是否采用“最差条件最差条件”有意对工艺、系统、设备在更高条有意对工艺、系统、设备在更高条 件下进行挑战。件下进行挑战。2022-11-19生产管理无菌药品培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行进行3 3次合格试
14、验。空气净化系统、设备、生产工艺次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行每班次半年进行1 1次，每次至少一批。次，每次至少一批。验证频率验证频率 首次验证首次验证 变更后验证变更后验证 周期性验证周期性验证2022-11-19生产管理无菌药品v 培养基灌装容器的数量应当培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性足以保证评价的有效性。批量较小。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基的
15、产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的模拟灌装试验的目标是零污染目标是零污染，应当遵循以下要求：，应当遵循以下要求：v（一）灌装数量少于（一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。支时，不得检出污染品。v（二）灌装数量在（二）灌装数量在5000至至10000支时：支时：v 1.有有1支污染，需调查，可考虑重复试验；支污染，需调查，可考虑重复试验；v 2.有有2支污染，需调查后，进行再验证。支污染，需调查后，进行再验证。v（三）灌装数量超过（三）灌装数量超过10000支时：支时：v 1.有有1支污染，需调查；支污染，需调查；v 2.有有2支污染，需调查后，进行再验
16、证。支污染，需调查后，进行再验证。v（四）（四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。发生任何微生物污染时，均应当进行调查。灌装数量及试验可接受标准灌装数量及试验可接受标准2022-11-19生产管理无菌药品冻干工艺冻干工艺v 冻干：又称冷冻干燥，是将含有大冻干：又称冷冻干燥，是将含有大量水分的物质在共晶点温度以下冻量水分的物质在共晶点温度以下冻结，使水分变成固态的冰，然后在结，使水分变成固态的冰，然后在适当的真空度下，使冰直接升华为适当的真空度下，使冰直接升华为水蒸汽，再用真空系统中的冷凝器水蒸汽，再用真空系统中的冷凝器将水蒸汽冷凝，从而获得干燥制品将水蒸汽冷凝，从而获得干燥制品的技术。的技
17、术。2022-11-19生产管理无菌药品冻干步骤冻干步骤预预冻冻升华干燥升华干燥解吸干燥解吸干燥全压全压塞塞半压胶塞半压胶塞溶液溶液冻结体冻结体水蒸水蒸气通道气通道干燥干燥体体冻结冻结体体干燥体干燥体搁搁板板2022-11-19生产管理无菌药品冻干步骤冻干步骤v 预冻：将溶液中的自由水固化，赋予冻干预冻：将溶液中的自由水固化，赋予冻干后产品与干燥前相同的形态，防止干燥时后产品与干燥前相同的形态，防止干燥时起泡、浓缩、收缩等不可逆变化发生。起泡、浓缩、收缩等不可逆变化发生。v关键参数关键参数预冻温度预冻温度预冻速率预冻速率预冻时间预冻时间2022-11-19生产管理无菌药品冻干步骤冻干步骤v 升
18、华干燥：将完全冻结的产品置于一个密升华干燥：将完全冻结的产品置于一个密闭的真空容器中加热，冰晶升华成水蒸汽闭的真空容器中加热，冰晶升华成水蒸汽逸出，使产品脱水干燥。逸出，使产品脱水干燥。v关键参数关键参数升华温度升华温度真空度真空度冷凝器温度冷凝器温度2022-11-19生产管理无菌药品冻干步骤冻干步骤v 解吸干燥：搁板提供给药品更高的温解吸干燥：搁板提供给药品更高的温度，使吸附水在高能量解吸逸出，从度，使吸附水在高能量解吸逸出，从而使药品达到所规定的含水量。而使药品达到所规定的含水量。v关键参数关键参数解吸温度解吸温度干燥时间干燥时间真空度真空度冷凝器温度冷凝器温度2022-11-19生产管
19、理无菌药品几个关键概念几个关键概念v 共晶点：溶液中的全部物质凝固的温度。为冻干过程中共晶点：溶液中的全部物质凝固的温度。为冻干过程中预冻应达到的最高温度，一般预冻过程应低于其共晶温预冻应达到的最高温度，一般预冻过程应低于其共晶温度度10-20。升华干燥温度也不能高于此温度。升华干燥温度也不能高于此温度。v 塌陷温度：冻干时物料中的冰晶消失，原先为冰晶所占塌陷温度：冻干时物料中的冰晶消失，原先为冰晶所占据的空间成为空穴，因此冻干层呈多孔蜂窝状海绵体结据的空间成为空穴，因此冻干层呈多孔蜂窝状海绵体结构。当蜂窝状结构体的固体基质温度较高时，其刚性降构。当蜂窝状结构体的固体基质温度较高时，其刚性降低
20、。当温度达到某一临界值时，固体基质的刚性不足以低。当温度达到某一临界值时，固体基质的刚性不足以维持蜂窝状结构，空穴的固形物基质壁将发生塌陷，原维持蜂窝状结构，空穴的固形物基质壁将发生塌陷，原先蒸汽扩散的通道被封闭，此临界温度称为冻干先蒸汽扩散的通道被封闭，此临界温度称为冻干 物料的物料的崩溃温度或塌陷温度。崩溃温度或塌陷温度。2022-11-19生产管理无菌药品几个关键概念几个关键概念v 冻干保护剂：为了使某些制品能成功地进行冷冻干燥，改冻干保护剂：为了使某些制品能成功地进行冷冻干燥，改善冻干产品的溶解性和稳定性，或使冻干产品有美观的外善冻干产品的溶解性和稳定性，或使冻干产品有美观的外形，需要
21、在制品中加入一些附加物质，这些物质就是冻干形，需要在制品中加入一些附加物质，这些物质就是冻干保护剂。保护剂对于冻干制品必须是化学惰性的。保护剂。保护剂对于冻干制品必须是化学惰性的。v 冻干曲线：在冻干过程中，把产品和板层的温度、冷凝器冻干曲线：在冻干过程中，把产品和板层的温度、冷凝器温度和真空度对照时间划成曲线，叫做冻干曲线。一般以温度和真空度对照时间划成曲线，叫做冻干曲线。一般以温度为纵坐标，时间为横坐标。温度为纵坐标，时间为横坐标。2022-11-19生产管理无菌药品冻干引起的产品缺陷冻干引起的产品缺陷v含水量超标含水量超标v 装入容器的药液过多，药液层过厚；装入容器的药液过多，药液层过厚
22、；v 干燥过程中供热不足，使其蒸发量减少；干燥过程中供热不足，使其蒸发量减少；v 真空度不够，水蒸气不能顺利排出；真空度不够，水蒸气不能顺利排出；v 冷凝室温度偏高，不能有效地将水蒸气捕集下来；冷凝室温度偏高，不能有效地将水蒸气捕集下来；v 冻干时间较短；冻干时间较短；v 真空干燥箱的空气湿度高；真空干燥箱的空气湿度高；v 出箱时制品温度低于室温而出现制品吸湿等出箱时制品温度低于室温而出现制品吸湿等2022-11-19生产管理无菌药品冻干引起的产品缺陷冻干引起的产品缺陷v喷瓶喷瓶v 预冻时温度没有达到制品共熔点以下，制品冻结不实；预冻时温度没有达到制品共熔点以下，制品冻结不实；v 升华干燥时升
23、温过快，局部过热，部分制品溶化成液体，升华干燥时升温过快，局部过热，部分制品溶化成液体，在高真空度条件下，少量液体从已干燥固体表面穿过孔隙在高真空度条件下，少量液体从已干燥固体表面穿过孔隙喷出喷出v外观不合格外观不合格v 溶液重量浓度过高或过低；溶液重量浓度过高或过低；v 药液厚度过大；药液厚度过大；v 预冻速度不合适预冻速度不合适2022-11-19生产管理无菌药品冻干引起的产品缺陷冻干引起的产品缺陷v污染污染v 制品进出冻干柜过程；制品进出冻干柜过程；v 冻干机清洁、灭菌不彻底；冻干机清洁、灭菌不彻底；v 使用的气体不清洁；使用的气体不清洁；v 冻干机有泄漏等冻干机有泄漏等2022-11-
24、19生产管理无菌药品关注点：关注点：v 产品浓度与装量产品浓度与装量v 包装材料（容器、胶塞）包装材料（容器、胶塞）v 冻干机装量与装载方式冻干机装量与装载方式v 冻干机的性能冻干机的性能v 冻干曲线冻干曲线v 冻干机的清洁与灭菌冻干机的清洁与灭菌v 制品进出柜方式制品进出柜方式v 使用气体的处理方式使用气体的处理方式2022-11-19生产管理无菌药品讨论：讨论：v1.浮游菌和沉降菌是否要求静态监测，标准是什么？（在厂房确认时要做，浮游菌和沉降菌是否要求静态监测，标准是什么？（在厂房确认时要做，在出现了微生物偏差时，分析时要作，标准不能低于动态标准，企业通过分在出现了微生物偏差时，分析时要作
25、，标准不能低于动态标准，企业通过分析来定）析来定）v2.最终灭菌产品分次分柜灭菌，每次最终灭菌产品分次分柜灭菌，每次/每柜取样量为多少？（？）每柜取样量为多少？（？）v3.非最终灭菌产品除菌过滤用过滤器使用时限的规定如何理解？非最终灭菌产品除菌过滤用过滤器使用时限的规定如何理解？附录附录1第第75条（五）条（五）（经过验证，确定使用次数和使用时限）（经过验证，确定使用次数和使用时限）v4.如果一个企业注射用水微生物限度检测结果长期为如果一个企业注射用水微生物限度检测结果长期为0，如何看待这个问题？，如何看待这个问题？v无菌药品检查过程中发现的问题以及如何判定？无菌药品检查过程中发现的问题以及如
26、何判定？2022-11-19生产管理无菌药品参考文献参考文献v 2010版药品版药品GMP附录一附录一“无菌药品无菌药品”,SFDAv Technical Report No.22 Process Simulation Testing for Aseptically Filled Products,PDAv 无菌药品的无菌药品的cGMP,FDA v GMP Annex 1 Manufacture of sterile medicinal products,PIC/Sv Technical Report No.1 Validation of Moist Heat Sterilization Processes:Cycle Design,Development,Qualification and Ongoing Control(Revised 2007),PDA2022-11-19生产管理无菌药品
