1、 脂蛋白脂蛋白(a)(a)研究现状研究现状 湖南医科大学附二院湖南医科大学附二院 心内科心内科 赵水平赵水平 1 19 96 63 3年年,B Be er rg g（瑞瑞典典遗遗传传学学家家）在在分分析析兔兔抗抗血血清清与与人人L LD DL L反反应应时时,发发现现了了一一种种新新的的脂脂蛋蛋白白。电电泳泳时时位位于于和和前前脂脂蛋蛋白白之之间间,认认为为是是L LD DL L的的遗遗传传变变异异。B Be er rg g 称称之之l li ip po op pr ro ot te ei in n (a a)L Lp p(a a),脂脂蛋蛋白白(a a)。Lp(a)Lp(a)的结构的结构 L
2、p(a)Lp(a)含有类似于含有类似于 LDLLDL的脂质核心和的脂质核心和 apo B,apo B,此外此外还含有一独特的还含有一独特的 apo(a)apo(a)。a ap po(a)o(a)为高度糖基化的蛋白质为高度糖基化的蛋白质(糖基糖基化程度高达化程度高达28.1%)28.1%);具有相当大的异质性具有相当大的异质性,分子量分子量200200800kDa800kDa不等不等;主要是因主要是因apo(a)apo(a)多肽链的长度不一多肽链的长度不一所致所致,而其长度又明显地受遗传因而其长度又明显地受遗传因素的控制。素的控制。apo(a)apo(a)主要由一种称为主要由一种称为Kringl
3、eKringle的特征性结构所构成。的特征性结构所构成。KringleKringle由由8080114114个氨基酸残基个氨基酸残基组成，含三个内部二硫键而形成三环结组成，含三个内部二硫键而形成三环结构，因类似丹麦蛋糕构，因类似丹麦蛋糕 (Kringle)Kringle)而得而得名。名。KringleKringle有有5 5种，分别命名为种，分别命名为K1K1、K2K2、K3K3、K4K4和和K5K5。19871987年年,McLeanMcLean等首等首次成功地克隆了人次成功地克隆了人apo(a)apo(a)的的DNA,DNA,分析了分析了apo(a)apo(a)的的cDNAcDNA序列序列
4、,并证明并证明apo(a)apo(a)与纤维蛋白溶解酶原有高度与纤维蛋白溶解酶原有高度同源性同源性（约约80%同源）同源）。UtermannUtermann等研究揭示：等研究揭示：血浆血浆Lp(a)Lp(a)水平受常染色体上单个位水平受常染色体上单个位点多等位基因所控制点多等位基因所控制,呈显性遗传。呈显性遗传。根据根据Lp(a)Lp(a)在在SDSSDS凝胶电泳中各异形体凝胶电泳中各异形体的迁移速度分为的迁移速度分为7 7种不同的表型种不同的表型:Lp(a)FLp(a)F、Lp(a)BLp(a)B、Lp(a)S1Lp(a)S1、Lp(a)S2Lp(a)S2、Lp(a)S3Lp(a)S3、Lp
5、(a)S4Lp(a)S4、Lp(a)0Lp(a)0。apo(a)apo(a)的异形体或的异形体或Lp(a)Lp(a)表表型与血浆型与血浆Lp(a)Lp(a)浓度之间存在浓度之间存在一定的关系一定的关系:Lp(a)BLp(a)B、S1S1、S2S2伴有较高的血浆伴有较高的血浆Lp(a)Lp(a)水平水平,而而Lp(a)S3Lp(a)S3和和S4S4则伴有较低的则伴有较低的血浆水平。血浆水平。apo(a)apo(a)基因的多态性可基因的多态性可解释人群中个体间血浆解释人群中个体间血浆Lp(a)Lp(a)水平差异的水平差异的 40-40-90%90%。人群中。人群中,个体的血个体的血浆浆 Lp(a)
6、Lp(a)浓度与浓度与 apo(a)apo(a)表型相关表型相关,受其等位基因受其等位基因控制。控制。人类人类 Lp(a)Lp(a)代谢的突出特征代谢的突出特征是是,个体间个体间 Lp(a)Lp(a)水平可相水平可相差差100100倍倍,而个体血浆而个体血浆Lp(a)Lp(a)水平在一般情况下的变化则水平在一般情况下的变化则相对较小。但近年来观察相对较小。但近年来观察到，到，Lp(a)Lp(a)是一种应急反应是一种应急反应性血浆蛋白。性血浆蛋白。肝脏是肝脏是apo(a)apo(a)合成的主要埸所。合成的主要埸所。新合成的新合成的apo(apo(a a)转运至肝细胞表面与转运至肝细胞表面与apo
7、B100apoB100进行组装成进行组装成 Lp(a)Lp(a)。Lp(a)Lp(a)与与LDLLDL不一样不一样,并不是由极低密度并不是由极低密度脂蛋白脂蛋白(VLDL)(VLDL)转化而来转化而来,也不能转化为也不能转化为其他脂蛋白其他脂蛋白,系一类独立的脂蛋白。系一类独立的脂蛋白。Lp(a)Lp(a)分解代谢机制了解较分解代谢机制了解较少。在啮齿类动物中，肝脏是少。在啮齿类动物中，肝脏是清除清除Lp(a)Lp(a)的主要场所。的主要场所。在人类，在人类，LDLLDL 受体仅起部分受体仅起部分作用，因为在作用，因为在 FHFH 杂合子和纯合杂合子和纯合子个体中，子个体中，Lp(a)Lp(a
8、)能以正常速能以正常速率代谢。率代谢。由于在肾脏动、静脉之间存由于在肾脏动、静脉之间存在在 Lp(a)Lp(a)浓度差，且肾衰病浓度差，且肾衰病人人 Lp(a)Lp(a)浓度升高，所以研浓度升高，所以研究认为肾脏可能在究认为肾脏可能在 Lp(a)Lp(a)的的清除中起主要作用。清除中起主要作用。在培养的组织细胞中发现在培养的组织细胞中发现VLDLVLDL受体参与并降解受体参与并降解Lp(a)Lp(a)，在在VLDLVLDL受体基因剔除的鼠体受体基因剔除的鼠体内清除内清除Lp(a)Lp(a)速度降低，但速度降低，但人肝脏中人肝脏中VLDLVLDL受体极少。受体极少。人群中血浆人群中血浆Lp(a)
9、Lp(a)浓浓度是呈高度偏态分布度是呈高度偏态分布,无性别和年龄的差异无性别和年龄的差异,但黑种人群除外。但黑种人群除外。FraminghamFramingham子代研究子代研究12841284名男名男性和性和13941394名女性名女性,结果显示结果显示,56%,56%受受试者血浆试者血浆Lp(a)Lp(a)浓度为浓度为0-10mg/dL;0-10mg/dL;平均值男性为平均值男性为14141717mg/dl,mg/dl,女性女性为为151517mg/dl17mg/dl。有人观察日本人群的血浆有人观察日本人群的血浆Lp(a)Lp(a)水平分布和平均值与欧美人群基本水平分布和平均值与欧美人群基
10、本相似。相似。国国内内报报道道的的人人群群中中血血浆浆 L Lp p(a a)浓浓度度较较国国外外偏偏高高。南南京京有有人人对对 1 12 22 26 6 名名 2 2-8 80 0岁岁的的健健康康男男女女两两性性受受试试者者测测定定了了血血浆浆L Lp p(a a)浓浓 度度,其其 平平 均均 值值 是是1 14 4.6 61 10 0.9 9m mg g/d dL L,且且不不受受年年龄龄和和性性别别的的影影响响;但但是是,新新生生儿儿脐脐带带血血中中L Lp p(a a)浓浓度度较较低低,仅仅为为成成人人水水平平的的 1 1/1 10 0,而而在在 2 2 岁岁后后迅迅速速上上升升至至成
11、成人人的的水水平平。Lp(a)Lp(a)在一定程度上受激素和其它在一定程度上受激素和其它因素调节，更年期、严重肝脏疾病、因素调节，更年期、严重肝脏疾病、高甘油三酯血症、雌激素、甲亢、高甘油三酯血症、雌激素、甲亢、IGF-1IGF-1、肾移植等均可使、肾移植等均可使Lp(a)Lp(a)的水的水平改变，雌激素减少肝平改变，雌激素减少肝Lp(a)Lp(a)合成速合成速率，而肾病综合症使率，而肾病综合症使Lp(a)Lp(a)产生增产生增多。多。有关有关Lp(a)Lp(a)的生理功能仍的生理功能仍不明确。许多个体的血浆不明确。许多个体的血浆Lp(a)Lp(a)水平为零或很低水平为零或很低,但并但并没有引
12、起任何缺乏症或疾没有引起任何缺乏症或疾病。病。Lp(a)Lp(a)最可能的生理作用是参与伤口最可能的生理作用是参与伤口早期的修过程。在组织损伤时，细胞外早期的修过程。在组织损伤时，细胞外基质暴露于血液中，将基质暴露于血液中，将Lp(a)Lp(a)“捕获”“捕获”至伤口处，另外中性粒细胞可增强至伤口处，另外中性粒细胞可增强Lp(a)Lp(a)对内皮和平滑肌细胞的粘附，对内皮和平滑肌细胞的粘附，Lp(a)Lp(a)既既可为伤口提供修复所需脂质，并可促进可为伤口提供修复所需脂质，并可促进炎症细胞如单核细胞内流。炎症细胞如单核细胞内流。Lp(a)Lp(a)与冠心病与冠心病由于由于 Lp(a)Lp(a)
13、既含有一个完整的既含有一个完整的 LDLLDL 颗颗粒，又有一个与纤溶酶原高度同源粒，又有一个与纤溶酶原高度同源的的 apo(a)apo(a)，因而推测，因而推测 Lp(a)Lp(a)有致动有致动脉粥样硬化和促血栓形成的双重作脉粥样硬化和促血栓形成的双重作用。大量的临床流行病学调查资料用。大量的临床流行病学调查资料提示，血浆提示，血浆 Lp(a)Lp(a)水平升高是冠心病水平升高是冠心病的危险因素，不受传统危险因素存的危险因素，不受传统危险因素存在的影响。在的影响。1 19 97 72 2年年,D Da al lh he em m等等首首先先发发现现许许多多冠冠心心病病患患者者的的血血浆浆脂脂
14、蛋蛋白白谱谱中中有有一一前前-脂脂蛋蛋白白,并并证证实实该该区区带带即即为为L Lp p(a a)。后后来来许许多多研研究究都都证证实实,血血浆浆L Lp p(a a)水水平平升升高高与与动动脉脉粥粥样样硬硬化化和和血血栓栓性性疾疾病病密密切切相相关关。Dahlem(1986)Dahlem(1986)等研究显示等研究显示,血浆血浆Lp(a)Lp(a)浓度浓度 0.0.3g/3g/L L者者,罹患冠心病的危险性较血罹患冠心病的危险性较血浆浆Lp(a)Lp(a)0 0.2 2g g/L L 者者患患冠冠心心病病的的相相对对危危险险性性为为 Lp(a)0.0.365g/365g/L L者冠心病者冠心
15、病的发生率是的发生率是Lp(a)Lp(a)Lp(a)0.0.19g/L19g/L 时时,再狭窄的相再狭窄的相对危险比对危险比(odd ratio,OR)(odd ratio,OR)为为 5.9;5.9;而当血浆而当血浆 Lp(a)Lp(a)0.0.40g/L40g/L 时时,再再狭窄的狭窄的 OROR 值达值达 11.411.4。Lp(a)的危险性临界水平一般的危险性临界水平一般在在0.20-0.3g/L，如超过，如超过0.3g/L则动脉粥样硬化的危险性上则动脉粥样硬化的危险性上升倍，如同时伴有升倍，如同时伴有LDL-C上升，上升，CHD的相对危险上升的相对危险上升倍。且倍。且Lp(a)水平愈
16、高，发水平愈高，发生生CHD则愈早。则愈早。修饰后的修饰后的 Lp(a)Lp(a)所致动脉粥样硬化的所致动脉粥样硬化的作用和致血栓性均明显增强。我们的作用和致血栓性均明显增强。我们的研究观察到，研究观察到，OXOXLp(a)Lp(a)可诱导血管内可诱导血管内皮细胞分泌皮细胞分泌 P P选择素和血小板源性选择素和血小板源性生长因子明显增加。有文献报道生长因子明显增加。有文献报道,Lp(a)Lp(a)可剌激血管平滑肌细胞生长。可剌激血管平滑肌细胞生长。L Lp p(a a)致致A AS S机机制制：在在早早期期病病损损中中，L Lp p(a a)上上调调粘粘附附分分子子的的表表达达并并促促进进有有
17、关关炎炎性性细细胞胞浸浸润润;在在疾疾病病中中、晚晚期期，L Lp p(a a)竞竞争争性性抑抑制制纤纤溶溶酶酶活活性性，促促进进血血栓栓形形成成。有人观察普伐他丁有人观察普伐他丁(普拉固普拉固)治疗家族性高胆固醇血症患治疗家族性高胆固醇血症患者长达者长达 2 2 年后年后,虽然血浆总虽然血浆总胆固醇和胆固醇和 LDL-CLDL-C 水平降低显水平降低显著著,而血浆而血浆 Lp(a)Lp(a)水平却无水平却无变化。变化。目前研究提示目前研究提示,能降低血浆能降低血浆Lp(a)Lp(a)浓度的药物有烟酸、浓度的药物有烟酸、新霉素和部分甾体类激素。新霉素和部分甾体类激素。GerakarGeraka
18、r等观察到等观察到,单用新霉单用新霉素素(2(2克克,连用连用3 3个月个月)可使血可使血浆浆Lp(a)Lp(a)降低降低24%;24%;若与烟酸若与烟酸合用合用,则可使则可使Lp(a)Lp(a)降低降低45%45%。降低血浆降低血浆Lp(a)Lp(a)措施：措施：迄今尚未找到有效地降低血浆迄今尚未找到有效地降低血浆Lp(a)Lp(a)浓度的方法。几乎所有企图通过改浓度的方法。几乎所有企图通过改变饮食结构来降低血浆变饮食结构来降低血浆Lp(a)Lp(a)浓度的浓度的尝试都未能成功。有人给高血浆尝试都未能成功。有人给高血浆Lp(a)Lp(a)浓度者补充多不饱和脂肪酸浓度者补充多不饱和脂肪酸,结果
19、结果无效。无效。CrookCrook等等(1992)(1992)报道报道,采用蛋采用蛋白合成激素达那唑白合成激素达那唑(danazol)danazol)治疗治疗,虽能使血浆虽能使血浆Lp(a)Lp(a)浓度浓度降低降低80%,80%,但同时也使血浆但同时也使血浆LDL-CLDL-C水平升高水平升高38%,38%,使使HDL-CHDL-C降低降低48%48%。K Ki im m 等等(1 19 99 94 4)报报道道,绝绝经经后后妇妇女女使使用用小小剂剂量量雌雌激激素素(已已烯烯雌雌酚酚0 0.6 62 25 5m mg g/天天,每每月月用用 2 25 5 天天,连连用用 2 2 个个月月)
20、,无无论论是是否否加加用用孕孕激激素素,均均可可使使血血浆浆 L Lp p(a a)浓浓度度下下降降 2 20 0%左左右右,治治疗疗前前血血浆浆 L Lp p(a a)水水平平较较高高者者降降低低更更为为明明显显。存在的问题：存在的问题：有关有关Lp(a)Lp(a)浓度水平引起的各种疾病、生浓度水平引起的各种疾病、生理紊乱和病理改变的研究结果理紊乱和病理改变的研究结果常有互相矛盾，可能很多因素常有互相矛盾，可能很多因素有关，最为重要的是没有一个有关，最为重要的是没有一个被广泛接受、标准化的被广泛接受、标准化的Lp(a)Lp(a)测定的可行方法。测定的可行方法。现现有有研研究究中中存存在在的的
21、共共同同问问题题：1 1 研研究究样样本本太太小小，不不能能反反映映人人群群中中L Lp p(a a)血血浆浆浓浓度度不不一一致致性性程程度度。2 2不不同同种种族族受受试试者者放放在在一一起起研研究究。3 3没没有有估估计计妇妇女女雌雌激激素素水水平平或或急急性性疾疾病病对对浓浓度度的的影影响响。4 4保保存存血血浆浆（清清）标标本本温温度度太太高高不不能能维维持持a ap po o(a a)位位点点的的完完整整性性。5血标本保存温度血标本保存温度(-20或或-70至至-80）和时间不一，易致检测的误差。）和时间不一，易致检测的误差。6 6用参数而不是非参数统计方法分析用参数而不是非参数统计
22、方法分析非正态分布资料。非正态分布资料。7 7用不规范方法划分用不规范方法划分Lp(a)Lp(a)高或低值。高或低值。8 8选择偏倚。在研究选择偏倚。在研究 Lp(a)Lp(a)与与 ASAS 的关的关系时，避免选择偏倚十分困难，因为这系时，避免选择偏倚十分困难，因为这时个体常来自高度选择的人群，如导管时个体常来自高度选择的人群，如导管室和脂质研究中心。室和脂质研究中心。基于以上原因，在关的流行基于以上原因，在关的流行病学研究中，因为选择偏倚病学研究中，因为选择偏倚或疾病本身影响的研究参或疾病本身影响的研究参数，高血浆数，高血浆 Lp(a)Lp(a)浓度与冠浓度与冠心病的关系在前瞻性研究中心病
23、的关系在前瞻性研究中结果差异常大，产生明显的结果差异常大，产生明显的矛盾。矛盾。一个悬而未决的问题：非洲一个悬而未决的问题：非洲成年人平均成年人平均 Lp(a)Lp(a)水平较白水平较白人高三倍，但未得出同样的人高三倍，但未得出同样的规律。并有人认为，规律。并有人认为，Lp(a)Lp(a)可可能保护人们免受丛林传染病能保护人们免受丛林传染病和环境因素的伤害。和环境因素的伤害。百岁以上老年人研究百岁以上老年人研究 在理论上推测如果心脏病的在理论上推测如果心脏病的危险性与这种致危险性与这种致ASAS脂蛋白的高浓脂蛋白的高浓度有关的话，百岁老人度有关的话，百岁老人Lp(a)Lp(a)血血浆浓度应较低
24、，但在实际研究中浆浓度应较低，但在实际研究中发现其血浆发现其血浆Lp(a)Lp(a)浓度并不比中浓度并不比中年对照组低，提出年对照组低，提出Lp(a)Lp(a)可能有可能有益于个体的生存。益于个体的生存。研究方向：研究方向：1 1找到合适的动物模型以进行研究。找到合适的动物模型以进行研究。2 2找到找到apo(apo(a a)中决定、调节其致中决定、调节其致ASAS性性的序列。的序列。3 3进一步探讨进一步探讨Lp(a)Lp(a)的生理作用。的生理作用。4 4阐明非洲人血浆阐明非洲人血浆Lp(a)Lp(a)偏高的机制，偏高的机制，并决定并决定Lp(a)Lp(a)在这些人中是否具有致在这些人中是否具有致ASAS的特性。的特性。5 5发现一种选择性降低发现一种选择性降低Lp(a)Lp(a)的药物，的药物，使使Lp(a)Lp(a)致致ASAS作用能在临床上得到验证。作用能在临床上得到验证。
