1、止痛药物的合理应用 药剂科副主任药师 郑仁礼主要内容n一、概述n二、癌痛三阶梯止痛治疗n三、止痛药物的临床应用n四、麻醉药品的处方限量n五、阿片类药物依赖性n六、使用止痛药物存在的误区一、概一、概 述述疼痛疼痛20002000年后疼痛成为第五大生命体征已年后疼痛成为第五大生命体征已经得到世界公认经得到世界公认 全世界每年新发癌症患者1000余万，死亡600万以上 全球每年至少有500万癌症患者在遭受疼痛的折磨新诊断的癌症患者约新诊断的癌症患者约25%25%出现疼痛出现疼痛接受治疗的接受治疗的50%50%癌症患者有不同程度的疼痛癌症患者有不同程度的疼痛70%70%的晚期癌症患者认为癌痛是主要症状
2、，的晚期癌症患者认为癌痛是主要症状，30%30%具有难以忍受具有难以忍受的剧烈疼痛的剧烈疼痛约有约有30%30%的病人的病人,临终前严重的疼痛没有得到缓解临终前严重的疼痛没有得到缓解癌症疼痛的严峻现状癌症疼痛的严峻现状n癌痛对癌症患者及其家属是一种折磨n癌痛得不到有效控制：加速肿瘤的发展n影响睡眠影响睡眠n食欲下降食欲下降n免疫力下降免疫力下降n慢性剧烈疼痛得不到缓解，会发展成为顽固性癌痛，成为一种疾病n导致患者自杀的重要原因之一癌痛对癌症患者的影响癌痛对癌症患者的影响n 按照按照WHOWHO及其它权威协会推荐的公认的疼痛处理原则及其它权威协会推荐的公认的疼痛处理原则及方法，进行癌痛治疗及方法
3、，进行癌痛治疗n 原则原则n早期、持续、有效地消除疼痛早期、持续、有效地消除疼痛n限制药物的不良反应限制药物的不良反应n对疼痛及治疗带来的心理负担降到最低对疼痛及治疗带来的心理负担降到最低n最大限度地提高生活质量最大限度地提高生活质量Good Pain Management,GPMGood Pain Management,GPM癌痛的规范化治疗癌痛的规范化治疗二、癌痛三阶梯止痛治疗二、癌痛三阶梯止痛治疗WHO三阶梯止痛原则回顾1980年年1980年1982年年1984年年1986年年WHO召开专家委员会，寻求简单、有效、科学、确切可行的止痛方案英国NAPP公司研发了以CONTIN技术为基础的美
4、施康定，使吗啡广泛用于止痛成为可能意大利米兰会议制定了WHO三阶梯癌症疼痛治疗方案并提出“2000年在全世界范围使癌症患者基本无痛”的目标在欧洲多个国家进行试点在日内瓦召开“癌症疼痛综合治疗会议”，在世界范围推广“三阶梯止痛原则”WHO正式编辑出版了“癌症疼痛的治疗”，并在全球正式广泛推广三阶梯治疗原则WHO WHO 癌症三阶梯止痛治疗原则癌症三阶梯止痛治疗原则1 12 23 35 5个体化给个体化给药药注意具体细注意具体细节节口服给药口服给药按阶梯按阶梯给药给药按时给按时给药药4 4WHOWHO三阶梯止痛原则三阶梯止痛原则三阶梯治疗原则之一：口服给药n 是主要的、首选的给药途径是主要的、首选
5、的给药途径n 简单、经济、易于接受简单、经济、易于接受n 稳定的血药浓度稳定的血药浓度n 疗效确切，安全性高疗效确切，安全性高n 更易于调整剂量、更有自主性更易于调整剂量、更有自主性n 患者依从性高，利于长期服药患者依从性高，利于长期服药WHO、EAPC推荐口服是癌痛治疗的最佳选口服是癌痛治疗的最佳选择择能口服的患者尽量选择口服能口服的患者尽量选择口服三阶梯治疗原则二：按阶梯给药三阶梯治疗原则二：按阶梯给药原则二：按阶梯给药原则二：按阶梯给药.按阶梯给药按阶梯给药 n 选择镇痛药应从低级向高级顺序提高选择镇痛药应从低级向高级顺序提高 第一阶梯第一阶梯 第二阶梯第二阶梯 第三阶梯第三阶梯n 不同
6、程度的疼痛选择相对应阶梯的药物不同程度的疼痛选择相对应阶梯的药物 n 第一阶梯第一阶梯n 轻度疼痛给予非阿片类轻度疼痛给予非阿片类(非甾类抗炎药非甾类抗炎药)加减辅助加减辅助止痛药。注意：非甾类止痛药存在最大有效剂量止痛药。注意：非甾类止痛药存在最大有效剂量(天花板效应注天花板效应注)的问题。的问题。常用药物包括扑热息痛常用药物包括扑热息痛、阿司匹林、双氯芬酸盐、加合百服宁、阿司匹林、双氯芬酸盐、加合百服宁(酚咖片酚咖片)、布洛芬、芬必得、布洛芬、芬必得(布洛芬缓释胶囊布洛芬缓释胶囊)、消炎痛、消炎痛(吲吲哚美辛哚美辛)、意施丁、意施丁(吲哚美辛控释片吲哚美辛控释片)等等。等等。n 第二阶梯第
7、二阶梯n 中度疼痛给予弱阿片类加减非甾类抗炎药和辅助中度疼痛给予弱阿片类加减非甾类抗炎药和辅助止痛药。弱阿片类药物也存在天花板效应。常用止痛药。弱阿片类药物也存在天花板效应。常用药物有可待因、强痛定（布桂嗪）、曲马多、奇药物有可待因、强痛定（布桂嗪）、曲马多、奇曼丁曼丁(曲马多缓释片曲马多缓释片)、双克因、双克因(可待因控释片可待因控释片)等等等。等。n 第三阶梯第三阶梯n 重度疼痛给予阿片类加减非甾类抗炎药和辅助止痛药。强重度疼痛给予阿片类加减非甾类抗炎药和辅助止痛药。强阿片类药物无天花板效应，但可产生耐受，需适当增加剂阿片类药物无天花板效应，但可产生耐受，需适当增加剂量以克服耐受现象。以往
8、认为用量以克服耐受现象。以往认为用吗啡吗啡止痛会成瘾，所以不止痛会成瘾，所以不愿给患者用吗啡，现在证明这个观点是错误的愿给患者用吗啡，现在证明这个观点是错误的使用吗啡使用吗啡的的癌痛癌痛患者极少产生成瘾性。此阶梯常用药物有患者极少产生成瘾性。此阶梯常用药物有吗啡吗啡片、片、美菲康美菲康(吗啡缓释片吗啡缓释片)、美施康定、美施康定(吗啡控释片，可直肠给吗啡控释片，可直肠给药药)等等。但是，杜冷丁这一以往常用的止痛药，由于其等等。但是，杜冷丁这一以往常用的止痛药，由于其代谢产物毒性大等因素，未被推荐用于控制代谢产物毒性大等因素，未被推荐用于控制慢性疼痛慢性疼痛。按阶梯给药 根据病人的疼痛程度给予相
9、应阶梯的药物，如果病人就诊时就已经是重度疼痛了，就应该直接使用重度镇痛药。无需从一阶梯开始。第一、第二阶梯药物在使用时，其镇痛作用有一个最高极限，即有天花板效应。因此在这两个阶梯用药时建议使用剂量不要高于包装说明上的限制剂量，如果疼痛仍不能控制，则应选择第三阶梯药物 第三阶梯代表药物为吗啡，此阶梯药物没有“天花板效应”，如果常规剂量控制疼痛效果不佳，可以逐渐增加吗啡剂量，直至完好控制疼痛为止。n按照药物的半衰期及作用时间，定时给药。目的是使按照药物的半衰期及作用时间，定时给药。目的是使疼痛得到持续的缓解疼痛得到持续的缓解n反对单一反对单一按需给药按需给药的的PRNPRN医嘱医嘱n既要有长期医嘱
10、，也要有即刻医嘱既要有长期医嘱，也要有即刻医嘱3 3过量过量镇痛镇痛疼痛疼痛持续预防疼痛疗法持续预防疼痛疗法疼痛病人需要新的药量疼痛病人需要新的药量Tonessen TI:Control of Pain and Other Symptoms in Cancer Patients.New York,Hemisphere Publishing,1990,p 51,adapted from Twycross,1982.时间时间时间时间疼痛发作，需要服疼痛发作，需要服止痛药止痛药PRNPRN给药方案给药方案三阶梯治疗原则之三：按时给药三阶梯治疗原则之三：按时给药三阶梯治疗原则之四:个体化给药 n 对阿
11、片类药物的敏感度个体间差异很大，所以阿片类药物对阿片类药物的敏感度个体间差异很大，所以阿片类药物无理想标准用量，应当根据患者的病情，使用足够剂量的无理想标准用量，应当根据患者的病情，使用足够剂量的药物。药物。n 凡能使疼痛得到缓解并且副反应最低的剂量就是最佳剂量。凡能使疼痛得到缓解并且副反应最低的剂量就是最佳剂量。n 鉴别是否有神经病理性疼痛的性质，考虑联合用药。鉴别是否有神经病理性疼痛的性质，考虑联合用药。三阶梯治疗原则之五：注意具体细节n对用止痛药的患者要注意监护，密切观察其疼痛缓解程度和机体反应。n目的：患者获得最佳疗效而发生的副作用最小，提高患者的生活质量三阶梯止痛方案的疗效n80%以
12、上的癌症患者的疼痛得到有效的缓解n75%以上的晚期癌症患者疼痛得以解除三、止痛药物的合理应用三、止痛药物的合理应用（一）非甾体类抗炎药物（一）非甾体类抗炎药物n 具有解热镇痛作用，只能暂时解除患者痛苦，不能消具有解热镇痛作用，只能暂时解除患者痛苦，不能消除病因，也不能缩短病程，因而是一种对症治疗药物。除病因，也不能缩短病程，因而是一种对症治疗药物。这些药物如应用不当可破坏机体的抗病能力，掩盖病这些药物如应用不当可破坏机体的抗病能力，掩盖病情，延误诊断，导致不良后果。故对一般发热患者不情，延误诊断，导致不良后果。故对一般发热患者不必急于使用解热药，应尽快明确诊断。必急于使用解热药，应尽快明确诊断
13、。n 是癌痛治疗的基本药物，不同非甾体类抗炎药有相似是癌痛治疗的基本药物，不同非甾体类抗炎药有相似的作用机制，常用于缓解轻度疼痛，或与阿片类药物的作用机制，常用于缓解轻度疼痛，或与阿片类药物联合用于缓解中、重度疼痛，只适用于轻、中度的联合用于缓解中、重度疼痛，只适用于轻、中度的慢慢性钝痛性钝痛，如，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛和头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛和月经痛月经痛等。等。n 常用于疼痛治疗的非甾体类抗炎药包括：常用于疼痛治疗的非甾体类抗炎药包括：布洛芬、双氯芬布洛芬、双氯芬酸、对乙酰氨基酚、塞来昔布、吲哚美辛酸、对乙酰氨基酚、塞来昔布、吲哚美辛。n 临床选择镇痛药仍以疗效确
14、切、不良反应轻、价格便宜或临床选择镇痛药仍以疗效确切、不良反应轻、价格便宜或适中的适中的阿司匹林、布洛芬、萘普生及双氯芬酸阿司匹林、布洛芬、萘普生及双氯芬酸为首选药，为首选药，吲哚美辛吲哚美辛虽然抗炎作用强、但副作用亦大，为二线药，作虽然抗炎作用强、但副作用亦大，为二线药，作为重症或其他药物治疗无效时的替代药物。为重症或其他药物治疗无效时的替代药物。非甾体类抗炎药常见的不良反应n 1 消化系统：消化性溃疡消化系统：消化性溃疡 消化道出血消化道出血 n 2 肝肾功能损伤肝肾功能损伤n 3 血液系统：血小板功能障碍血液系统：血小板功能障碍n 4 心血管损害：如可发生高血压、冠心病和心肌梗死等不良反
15、应。心血管损害：如可发生高血压、冠心病和心肌梗死等不良反应。n 5 封顶效应封顶效应n ADR发生机制：与用药剂量及使用持续时间相关。发生机制：与用药剂量及使用持续时间相关。n 1.1.胃肠道损害胃肠道损害n 这是这是NSAIDsNSAIDs最常见的不良反应，可引起消化不良、黏膜糜最常见的不良反应，可引起消化不良、黏膜糜烂、胃及十二指肠溃疡出血、严重者可致穿孔。美国有烂、胃及十二指肠溃疡出血、严重者可致穿孔。美国有14001400万骨万骨关节炎关节炎病人长期服用病人长期服用NSAIDsNSAIDs，每年由，每年由NSAIDsNSAIDs引起引起的胃肠道损害人数占的胃肠道损害人数占2%2%3%3
16、%，每年死于胃肠道损害并发症，每年死于胃肠道损害并发症者约有者约有2 2万余人，仅用于治疗胃损害并发症的费用达万余人，仅用于治疗胃损害并发症的费用达3939亿亿美元。国内美元。国内NSAIDsNSAIDs使用同样十分广泛，加上滥用现象较为使用同样十分广泛，加上滥用现象较为严重，胃肠道损害发生率居高不下。严重，胃肠道损害发生率居高不下。NSAIDsNSAIDs的胃肠道损害的胃肠道损害有三个特点：一早有三个特点：一早早期发生早期发生;二高二高发生率高发生率高;三险三险后果凶险。后果凶险。n 2.2.肾损害肾损害n NSAIDsNSAIDs引起的肾损害表现为急性肾功能不全、间质性肾炎引起的肾损害表现
17、为急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，其发生率占所有能、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，其发生率占所有能引起肾功能不全药物的引起肾功能不全药物的37%37%。n 3.3.肝损害肝损害n 大多数大多数NSAIDsNSAIDs均可导致肝损害，产生黄疸、均可导致肝损害，产生黄疸、肝炎肝炎、粒细胞、粒细胞减少、再生障碍性贫血、转氨酶升高等不良反应，如长期减少、再生障碍性贫血、转氨酶升高等不良反应，如长期大量使用可导致急性中毒性肝坏死，严重者可致昏迷甚至大量使用可导致急性中毒性肝坏死，严重者可致昏迷甚至死亡。死亡。n 4.4.心血管损害心血管损害n COX-2COX-2抑制剂是新
18、型的抑制剂是新型的NSAIDsNSAIDs药物，由于胃肠道不良反应药物，由于胃肠道不良反应较少，自较少，自2020世纪世纪9090年代应用于临床以来，用量不断攀升。年代应用于临床以来，用量不断攀升。但是，但是，20022002年发现年发现COX-2COX-2抑制剂能产生心血管损害，如可抑制剂能产生心血管损害，如可发生高血压、冠心病和心肌梗死等不良反应。美国发生高血压、冠心病和心肌梗死等不良反应。美国FDAFDA要要求一些产品如万络撤回而停止使用，另外一些产品则被要求一些产品如万络撤回而停止使用，另外一些产品则被要求在说明书上特别标明该药具有心血管不良反应的黑框警求在说明书上特别标明该药具有心血
19、管不良反应的黑框警示。示。n 5.5.封顶效应封顶效应n NSAIDsNSAIDs药物具有封顶效应药物具有封顶效应(极量限制极量限制)，即达到一定剂量后，即达到一定剂量后即使增加药物剂量，不仅其药理作用不增强，其副作用反即使增加药物剂量，不仅其药理作用不增强，其副作用反而增加。而增加。非甾体类抗炎药的天花板效应n 使用非甾体类抗炎药，用药剂量达到一定水平以使用非甾体类抗炎药，用药剂量达到一定水平以上是，增加用药剂量并不能增强其止痛效果，但上是，增加用药剂量并不能增强其止痛效果，但药物毒性反应将明显增加。因此，如果需要长期药物毒性反应将明显增加。因此，如果需要长期使用非甾体类抗炎药，或日用剂量已
20、达到限制性使用非甾体类抗炎药，或日用剂量已达到限制性用量时，应考虑更换为阿片类止痛药；如为联合用量时，应考虑更换为阿片类止痛药；如为联合用药，则只增加阿片类止痛药用药剂量。用药，则只增加阿片类止痛药用药剂量。非甾体抗炎药用药原则n(1)(1)非甾体抗炎药治标不治本非甾体抗炎药治标不治本,所以在应用的同时还应查明所以在应用的同时还应查明病因病因,明确诊断明确诊断,进行病因治疗进行病因治疗,否则会延误疾病。否则会延误疾病。n(2)(2)在使用非甾体抗炎药以前在使用非甾体抗炎药以前,应详细询问病人有无过敏史应详细询问病人有无过敏史,应用时应注意有无白细胞减少的现象应用时应注意有无白细胞减少的现象,以
21、便及时调整用药以便及时调整用药。若病人患有胃病或溃疡出血则不宜应用阿司匹林及其复。若病人患有胃病或溃疡出血则不宜应用阿司匹林及其复方制剂等方制剂等,可选用对胃肠道刺激性较小的其他解热镇痛药可选用对胃肠道刺激性较小的其他解热镇痛药,如消炎痛、复方氨基比林等。此外如消炎痛、复方氨基比林等。此外,解热镇痛药对肝脏和解热镇痛药对肝脏和肾脏均有一定程度的损害作用肾脏均有一定程度的损害作用,对怀孕早期（阿司匹林、对怀孕早期（阿司匹林、水杨酸钠、消炎痛易透过胎盘水杨酸钠、消炎痛易透过胎盘,诱发畸胎）或有严重肝、诱发畸胎）或有严重肝、肾功能损害的病人要严禁使用或慎用。肾功能损害的病人要严禁使用或慎用。非甾体抗
22、炎药用药原则n(3)(3)非甾体抗炎药药用量不能太大。如果用量过大非甾体抗炎药药用量不能太大。如果用量过大,可因大可因大量出汗、体温急剧下降等引起虚脱。年老体弱和不满量出汗、体温急剧下降等引起虚脱。年老体弱和不满3 3个个月的婴儿在用药时更应慎重月的婴儿在用药时更应慎重,对此类病人可先考虑物理降对此类病人可先考虑物理降温。温。n(4)(4)非甾体抗炎药药具有中等程度的止痛作用非甾体抗炎药药具有中等程度的止痛作用,对头痛、牙对头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、神经痛等有慢性镇痛效果痛、肌肉痛、关节痛、神经痛等有慢性镇痛效果,而对创而对创伤性剧烈疼痛几乎无效。伤性剧烈疼痛几乎无效。n(5)(5)老年人及
23、身体虚弱者慎用。由于非甾体抗炎药的退热老年人及身体虚弱者慎用。由于非甾体抗炎药的退热作用较强作用较强,老年人及身体虚弱者应用后可因体温骤降、大老年人及身体虚弱者应用后可因体温骤降、大汗淋漓而引起虚脱。使用此类药物要严格掌握剂量汗淋漓而引起虚脱。使用此类药物要严格掌握剂量,避免避免大剂量服用引起体温过度下降而发生虚脱。大剂量服用引起体温过度下降而发生虚脱。合理规范使用非甾体类抗炎药防范不良反应 1.1.用药剂量因人而异，使用最小有效剂量和最短疗程用药剂量因人而异，使用最小有效剂量和最短疗程n 对于特殊人群应个体化给药，如儿童因心血管比较脆弱，对于特殊人群应个体化给药，如儿童因心血管比较脆弱，应避
24、免或减量使用应避免或减量使用;60;60岁以上老年人，其胃肠道耐受性差岁以上老年人，其胃肠道耐受性差，肝肾功能减退，又是心血管疾病的人群，应在医生严格，肝肾功能减退，又是心血管疾病的人群，应在医生严格指导下使用。尽量避免大剂量、长期应用指导下使用。尽量避免大剂量、长期应用NSAIDsNSAIDs，需长期，需长期用药时，应在医师或药师指导下使用，用药过程中注意监用药时，应在医师或药师指导下使用，用药过程中注意监测可能出现的各系统、器官和组织的损害。在使用时，应测可能出现的各系统、器官和组织的损害。在使用时，应该仔细阅读说明书，严格按照说明书用药。该仔细阅读说明书，严格按照说明书用药。n 2.2.
25、下列情况应禁用或慎用下列情况应禁用或慎用n 活动性消化性溃疡和近期胃肠道出血者，对阿司匹林或其活动性消化性溃疡和近期胃肠道出血者，对阿司匹林或其他他NSAIDsNSAIDs过敏者，肝功能不全者，肾功能不全者，严重高过敏者，肝功能不全者，肾功能不全者，严重高血压和充血性心力衰竭者，血细胞减少者，妊娠和哺乳期血压和充血性心力衰竭者，血细胞减少者，妊娠和哺乳期妇女。妇女。n 3.3.联合用药联合用药n 对于有消化性溃疡，又必须使用消炎镇痛药的患者，可联对于有消化性溃疡，又必须使用消炎镇痛药的患者，可联合使用胃黏膜保护剂（如思密达、硫糖铝等）以减小对胃合使用胃黏膜保护剂（如思密达、硫糖铝等）以减小对胃
26、肠道的损害。用药过程中如出现可疑不良反应时立即停药肠道的损害。用药过程中如出现可疑不良反应时立即停药，咨询医师或药师后决定是否继续用药，必要时对不良反，咨询医师或药师后决定是否继续用药，必要时对不良反应给予适当处理。应给予适当处理。n 4.4.用药期间不宜饮酒，否则会加重对胃肠道黏膜的刺激。用药期间不宜饮酒，否则会加重对胃肠道黏膜的刺激。不宜与抗凝药不宜与抗凝药(如华法林如华法林)合用，否则可能增加出血风险。合用，否则可能增加出血风险。n 5.5.不宜同时使用两种或两种以上不宜同时使用两种或两种以上NSAIDsNSAIDs药物药物n 这会导致不良反应的叠加。特别注意一药多名，同一种化这会导致不
27、良反应的叠加。特别注意一药多名，同一种化学成分的药物可能以不同的商品名出现，应避免重复用药学成分的药物可能以不同的商品名出现，应避免重复用药。如对乙酰氨基酚又称扑热息痛，商品名有百服宁、泰诺。如对乙酰氨基酚又称扑热息痛，商品名有百服宁、泰诺林、必理通等林、必理通等;双氯芬酸又称双氯灭痛，商品名有英太青双氯芬酸又称双氯灭痛，商品名有英太青、扶他林、戴芬、奥贝等。、扶他林、戴芬、奥贝等。n 6.6.不能盲目认为不能盲目认为NSAIDsNSAIDs中新药、进口药、价格高的品种就中新药、进口药、价格高的品种就不存在安全隐患不存在安全隐患n NSAIDsNSAIDs不断有新品种上市，新品种往往是进口药，
28、而且价不断有新品种上市，新品种往往是进口药，而且价格昂贵，但同样存在潜在危险。格昂贵，但同样存在潜在危险。20042004年年1010月全球市场月全球市场万络万络(罗非昔布罗非昔布)的撤回就是一个实例。的撤回就是一个实例。n 7.7.在充分了解在充分了解NSAIDsNSAIDs药物不良反应的基础上，患者也不必药物不良反应的基础上，患者也不必过分担心过分担心n 我国有关不良药物反应报告中，我国有关不良药物反应报告中，NSAIDsNSAIDs所占比例并不大。所占比例并不大。因此，并不是所有使用因此，并不是所有使用NSAIDsNSAIDs的患者，一定会发生上述不的患者，一定会发生上述不良反应。良反应
29、。（二）阿片类药物n 是中、重度疼痛治疗的首选药物。是中、重度疼痛治疗的首选药物。n 目前，临床上常用于癌痛治疗的目前，临床上常用于癌痛治疗的短效短效阿片类药物为吗啡即阿片类药物为吗啡即释片、释片、长效长效阿片类药物为吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬阿片类药物为吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等。太尼透皮贴剂等。n 对于慢性癌痛治疗，推荐选择阿片受体激动剂类药物。长对于慢性癌痛治疗，推荐选择阿片受体激动剂类药物。长期用阿片类止痛药时，首选口服给药途径、有明确指征时期用阿片类止痛药时，首选口服给药途径、有明确指征时可选用透皮吸收途径给药，也可临时皮下注射用药，必要可选用透皮吸收途径给药，也可
30、临时皮下注射用药，必要时可自控镇痛给药。时可自控镇痛给药。常用的阿片类药物n 吗啡是治疗重度癌痛的金标准用药，吗啡的医疗消耗量是衡量一个国吗啡是治疗重度癌痛的金标准用药，吗啡的医疗消耗量是衡量一个国家癌痛控制状况的重要指标。家癌痛控制状况的重要指标。n 吗啡止痛的最大优点：镇痛同时不影响意识和其他感觉，除镇作用外吗啡止痛的最大优点：镇痛同时不影响意识和其他感觉，除镇作用外，还可减轻因疼痛引起的焦虑、紧张等情绪反应。，还可减轻因疼痛引起的焦虑、紧张等情绪反应。n 吗啡缓释、控释片的问世，增加了药物的安全性，使血药浓度持续稳吗啡缓释、控释片的问世，增加了药物的安全性，使血药浓度持续稳定，延长药物有
31、效作用时间，改善夜间睡眠。由于血药浓度保持相对定，延长药物有效作用时间，改善夜间睡眠。由于血药浓度保持相对平稳，从而减少了不良反应和药物依赖的发生，有利于长期服药治疗平稳，从而减少了不良反应和药物依赖的发生，有利于长期服药治疗。缓释、控释和即释吗啡对中至重度疼痛患者的疗效无差异，其副作。缓释、控释和即释吗啡对中至重度疼痛患者的疗效无差异，其副作用也可被接受，仅用也可被接受，仅4 4的患者因不能耐受其副作用而终止治疗。因此的患者因不能耐受其副作用而终止治疗。因此，口服缓释、控释吗啡更适合慢性癌痛长期治疗。，口服缓释、控释吗啡更适合慢性癌痛长期治疗。n 口服吗啡在癌痛治疗中有经济方便、疗效确切、易
32、于调整剂量的优点口服吗啡在癌痛治疗中有经济方便、疗效确切、易于调整剂量的优点。其初始剂量的选择应个体化，采用即释吗啡处理爆发痛，缓释、控。其初始剂量的选择应个体化，采用即释吗啡处理爆发痛，缓释、控释吗啡治疗基础疼痛。剂量的选择采用释吗啡治疗基础疼痛。剂量的选择采用“滴定滴定”的方式，从小剂量开的方式，从小剂量开始，逐渐加量，如有必要，每始，逐渐加量，如有必要，每2424小时调整剂量小时调整剂量1 1次，应尽可能提高单次，应尽可能提高单次剂量，而不是增加给药次数。次剂量，而不是增加给药次数。n 羟考酮羟考酮(oxycodone)(oxycodone)作用机制与吗啡相同，但效力是吗啡作用机制与吗啡
33、相同，但效力是吗啡的的2 2倍。口服生物利用度高于吗啡，可在倍。口服生物利用度高于吗啡，可在l l小时内起效，半小时内起效，半衰期短，用药衰期短，用药24243636小时即可达到稳态血药浓度，止痛剂小时即可达到稳态血药浓度，止痛剂量无封顶效应，长期用药无蓄积，其代谢产物无明显活性量无封顶效应，长期用药无蓄积，其代谢产物无明显活性。对于有部分神经病理学改变的疼痛患者，如由累及盆腔。对于有部分神经病理学改变的疼痛患者，如由累及盆腔壁的官颈癌引起下肢疼痛的女性患者，羟考酮比吗啡更有壁的官颈癌引起下肢疼痛的女性患者，羟考酮比吗啡更有效。在上述情况下，可通过使用对乙酰氨基酚、羟考酮以效。在上述情况下，可
34、通过使用对乙酰氨基酚、羟考酮以及导泻剂及导泻剂(可能还有小剂量肾上腺皮质激素可能还有小剂量肾上腺皮质激素)而得良好的止而得良好的止痛效果。痛效果。n 芬太尼在癌痛的治疗中常选用芬太尼透皮贴剂，其镇痛效芬太尼在癌痛的治疗中常选用芬太尼透皮贴剂，其镇痛效果较好，可经黏膜或皮肤给药，尤其是对于不能口服阿片果较好，可经黏膜或皮肤给药，尤其是对于不能口服阿片类药物的患者类药物的患者(如持续呕吐如持续呕吐)，可作为除吗啡注射剂以外的，可作为除吗啡注射剂以外的备选药物。虽然其用法简单，但患者对该药的反应和代谢备选药物。虽然其用法简单，但患者对该药的反应和代谢情况有很大差异，药物的半衰期较短且耐药率较高，临床
35、情况有很大差异，药物的半衰期较短且耐药率较高，临床上经常观察到快速剂量升级现象，费用也因而相应增高。上经常观察到快速剂量升级现象，费用也因而相应增高。鉴于芬太尼透皮贴剂近期有多例致死的严重不良反应病例鉴于芬太尼透皮贴剂近期有多例致死的严重不良反应病例报告，美国报告，美国FDAFDA也曾发出针对该药的安全性通告，因此建也曾发出针对该药的安全性通告，因此建议芬太尼透皮贴剂不作为一线强效阿片类药物，且使用过议芬太尼透皮贴剂不作为一线强效阿片类药物，且使用过程中应注意监测。程中应注意监测。n 美沙酮的优点在于对神经病理性疼痛有较强的作用，并且美沙酮的优点在于对神经病理性疼痛有较强的作用，并且价格便宜。
36、美沙酮的代谢产物无活性，且有多种排泄途径价格便宜。美沙酮的代谢产物无活性，且有多种排泄途径，因此对于肾脏疾病患者而言，美沙酮可能是一种安全有，因此对于肾脏疾病患者而言，美沙酮可能是一种安全有效的镇痛药。需要注意的是美沙酮半衰期很长，药代动力效的镇痛药。需要注意的是美沙酮半衰期很长，药代动力学的个体差异大，存在潜在的迟发性毒性反应，而且用药学的个体差异大，存在潜在的迟发性毒性反应，而且用药间隔、与其他阿片类的剂量转换关系不很明确。因此，在间隔、与其他阿片类的剂量转换关系不很明确。因此，在何情况下开始美沙酮治疗时一定要遵循个体化用药的原则何情况下开始美沙酮治疗时一定要遵循个体化用药的原则，逐步调整
37、剂量，并严密观察。，逐步调整剂量，并严密观察。n 其他阿片类药物其他阿片类药物n 癌痛控制通常不使用哌替啶，因为该药的镇痛作用时问非常短癌痛控制通常不使用哌替啶，因为该药的镇痛作用时问非常短，只有，只有2 23 3小时，很容易快速成瘾，并可以产生一种很危险的小时，很容易快速成瘾，并可以产生一种很危险的神经兴奋性代谢产物神经兴奋性代谢产物-去甲哌替啶，如果每日总剂量接近去甲哌替啶，如果每日总剂量接近lglg时时，则可以引起抽搐。反复注射哌替啶会引起肌肉组织重度纤维，则可以引起抽搐。反复注射哌替啶会引起肌肉组织重度纤维化。基于上述原因，化。基于上述原因，WHOWHO不推荐哌替啶注射剂长期用于癌症疼
38、不推荐哌替啶注射剂长期用于癌症疼痛和其他慢性疼痛的治疗，只宜用于急性疼痛的短期治疗。痛和其他慢性疼痛的治疗，只宜用于急性疼痛的短期治疗。n 可待因作为一种弱效阿片类药物，镇痛作用和成瘾性均弱于吗可待因作为一种弱效阿片类药物，镇痛作用和成瘾性均弱于吗啡，可用作中度癌痛的镇痛治疗。啡，可用作中度癌痛的镇痛治疗。n 此外，在三阶梯治疗中，阿片类药物的轮替使用也得到各国专此外，在三阶梯治疗中，阿片类药物的轮替使用也得到各国专家的认可，因为患者对阿片类药物的反应是不同的，药物轮替家的认可，因为患者对阿片类药物的反应是不同的，药物轮替可提高镇痛疗效，减少副作用。通常是用羟考酮或美沙酮等药可提高镇痛疗效，减
39、少副作用。通常是用羟考酮或美沙酮等药物替代吗啡。物替代吗啡。阿片类药物常见的不良反应阿片类药物常见的不良反应恶心、恶心、呕吐呕吐便秘便秘镇静镇静呼吸抑制呼吸抑制胆绞痛、尿潴留，精神错乱胆绞痛、尿潴留，精神错乱和和中枢中枢神经毒性以及药物依赖神经毒性以及药物依赖阿片类药物常见的不良反应及处理n 1 1 恶心和呕吐恶心和呕吐n 在开始使用吗啡时，有在开始使用吗啡时，有2/32/3的患者会出现恶心、呕吐，持的患者会出现恶心、呕吐，持续时问大约为续时问大约为7 7天。因此所有用阿片制剂的患者都应接受天。因此所有用阿片制剂的患者都应接受止吐剂治疗，常用的治疗方案：夜间使用氟哌啶醇止吐剂治疗，常用的治疗方
40、案：夜间使用氟哌啶醇1.51.53.0mg3.0mg；或每隔；或每隔8 8小时使用赛克力嗪小时使用赛克力嗪50mg50mg；或每隔；或每隔6 6小时使小时使用甲氧氯普胺用甲氧氯普胺l0l020mg20mg。在阿片类药物用量趋于稳定后，。在阿片类药物用量趋于稳定后，由阿片类药物引起的恶心、呕吐几乎消失，此时如果患者由阿片类药物引起的恶心、呕吐几乎消失，此时如果患者仍然存在恶心症状，则应查找其他原因。仍然存在恶心症状，则应查找其他原因。n 2 2 便秘便秘n 阿片受体激动剂对受体的亲和性和药理作用呈剂量阿片受体激动剂对受体的亲和性和药理作用呈剂量-效应关系效应关系，即随着剂量的增加，疗效增加，但同
41、时副反应也增加。阿片，即随着剂量的增加，疗效增加，但同时副反应也增加。阿片类药物在胃肠道的分布比例较高，而其作用主要为导致胃肠道类药物在胃肠道的分布比例较高，而其作用主要为导致胃肠道功能紊乱，所以长期口服阿片类药物可引起严重的便秘。便秘功能紊乱，所以长期口服阿片类药物可引起严重的便秘。便秘是使用吗啡后可以预知的一种副作用，在使用吗啡的患者中有是使用吗啡后可以预知的一种副作用，在使用吗啡的患者中有至少至少90%90%会出现便秘。但晚期癌症患者即使不服用阿片类镇痛会出现便秘。但晚期癌症患者即使不服用阿片类镇痛药，其便秘发生率也很高，并需要使用缓泻剂。所以应仔细分药，其便秘发生率也很高，并需要使用缓
42、泻剂。所以应仔细分辨便秘的真正原因，逐一解决。通便药物辨便秘的真正原因，逐一解决。通便药物(主要是缓泻剂主要是缓泻剂)是合是合格的阿片类制剂止痛处方中的必要组成部分。必须在考虑使用格的阿片类制剂止痛处方中的必要组成部分。必须在考虑使用缓泻剂的同时，考虑选择使用引起便秘风险较小的药物。芬太缓泻剂的同时，考虑选择使用引起便秘风险较小的药物。芬太尼透皮贴剂受体选择性高，其胃肠道与中枢神经系统的药物分尼透皮贴剂受体选择性高，其胃肠道与中枢神经系统的药物分布比例远远低于口服吗啡的比例，因而其便秘发生率远远低于布比例远远低于口服吗啡的比例，因而其便秘发生率远远低于口服缓释吗啡、口服缓释羟考酮。因此，对发生
43、便秘风险较高口服缓释吗啡、口服缓释羟考酮。因此，对发生便秘风险较高的癌症患者，可考虑选择芬太尼透皮贴剂治疗慢性癌痛。的癌症患者，可考虑选择芬太尼透皮贴剂治疗慢性癌痛。n 3 3 嗜睡和过度镇静嗜睡和过度镇静n 少数患者在用药的最初几天内可能出现嗜睡等过度镇静的少数患者在用药的最初几天内可能出现嗜睡等过度镇静的不良反应，数日后症状多自行消失。如果患者出现显著的不良反应，数日后症状多自行消失。如果患者出现显著的过度镇静症状，则应减少阿片类药物的剂量。待症状减轻过度镇静症状，则应减少阿片类药物的剂量。待症状减轻后再逐渐调整剂量至满意镇痛。少数情况下，患者的过度后再逐渐调整剂量至满意镇痛。少数情况下，
44、患者的过度镇静症状持续加重，此时应警惕出现药物过量中毒及呼吸镇静症状持续加重，此时应警惕出现药物过量中毒及呼吸抑制等严重不良反应。患者出现嗜睡及过度镇静时应注意抑制等严重不良反应。患者出现嗜睡及过度镇静时应注意排除引起嗜睡及意识障碍的其他原因，如使用其他中枢镇排除引起嗜睡及意识障碍的其他原因，如使用其他中枢镇静药、高钙血症等。静药、高钙血症等。n 4 4 其他不良反应及处理其他不良反应及处理n 阿片类药物的其他不良反应主要有阿片类药物的其他不良反应主要有胆绞痛、尿潴留，精神胆绞痛、尿潴留，精神错乱错乱和和中枢神经毒性以及药物依赖中枢神经毒性以及药物依赖等。等。n 阿片类药物用于胆绞痛患者的镇痛
45、，疼痛可能加重而不是阿片类药物用于胆绞痛患者的镇痛，疼痛可能加重而不是缓解。舌下给予硝酸甘油可降低升高的胆内压。缓解。舌下给予硝酸甘油可降低升高的胆内压。n 吗啡引起膀胱括约肌痉挛导致尿潴留的发生率吗啡引起膀胱括约肌痉挛导致尿潴留的发生率55 。但。但在同时使用镇静药的患者中，尿潴留的发生率可能高达在同时使用镇静药的患者中，尿潴留的发生率可能高达2020。处理尿潴留的方法：避免膀胱过度充盈，给患者良好。处理尿潴留的方法：避免膀胱过度充盈，给患者良好的排尿时间和空间；避免同时使用镇静药；可以采取流水的排尿时间和空间；避免同时使用镇静药；可以采取流水诱导法、热水冲会阴部法和诱导法、热水冲会阴部法和
46、(或或)膀胱区按摩法诱导自行排膀胱区按摩法诱导自行排尿，效果不理想者可给予人工导尿。尿，效果不理想者可给予人工导尿。n 阿片类药物引起阿片类药物引起精神错乱精神错乱罕见，主要出现于老年患者及肾功能罕见，主要出现于老年患者及肾功能不全的患者，使用哌替啶的患者易出现中枢神经毒性反应，处不全的患者，使用哌替啶的患者易出现中枢神经毒性反应，处理方法：合用辅助性药物，以减低阿片类药物剂量，可给予氟理方法：合用辅助性药物，以减低阿片类药物剂量，可给予氟哌啶醇哌啶醇0.50.52.0mg2.0mg口服，每口服，每4 46 6小时小时1 1次。腰椎管内给药时，可伍次。腰椎管内给药时，可伍用氟哌利多或布比卡因等
47、。应避免使用哌替啶治疗慢性癌痛。用氟哌利多或布比卡因等。应避免使用哌替啶治疗慢性癌痛。n 阿片类药物过量和阿片类药物过量和中毒中毒时，可引起呼吸抑制。应对症处理并使时，可引起呼吸抑制。应对症处理并使用拮抗药纳洛酮，必要时采用气管插管、机械通气控制呼吸。用拮抗药纳洛酮，必要时采用气管插管、机械通气控制呼吸。n 癌性疼痛通常需要长时间高剂量的阿片类药物的治疗，会导致癌性疼痛通常需要长时间高剂量的阿片类药物的治疗，会导致耐受和依赖耐受和依赖。耐受和依赖的存在以及对于耐受和依赖可能发生。耐受和依赖的存在以及对于耐受和依赖可能发生的恐惧，都不应该干扰阿片类药物的正确应用，一旦患者不需的恐惧，都不应该干扰
48、阿片类药物的正确应用，一旦患者不需要镇痛药而又未发生撤药症状，就可以停用阿片类药物。要镇痛药而又未发生撤药症状，就可以停用阿片类药物。n 吗啡制剂常见不良反应处理方法吗啡制剂常见不良反应处理方法n 如果确定是吗啡引起的不良反应，首先可以降低吗啡剂量，降如果确定是吗啡引起的不良反应，首先可以降低吗啡剂量，降低吗啡剂量通常可减轻与剂量相关的一些不良反应。如果不良低吗啡剂量通常可减轻与剂量相关的一些不良反应。如果不良反应程度为轻中度，可将吗啡剂量降低反应程度为轻中度，可将吗啡剂量降低2525 5050。如果减少。如果减少剂量后止痛效果不剂量后止痛效果不 满意，就需要在减少吗啡剂量的同时加用满意，就需
49、要在减少吗啡剂量的同时加用其他协同方法，如：其他协同方法，如：加用非阿片类止痛剂；加用非阿片类止痛剂；加用适当的针加用适当的针对疼痛综合征和疼痛机制的辅助药物，如抗抑郁药、抗惊厥药对疼痛综合征和疼痛机制的辅助药物，如抗抑郁药、抗惊厥药、肾上腺皮质激素、神经安定类药物等，需要注意的是，辅助、肾上腺皮质激素、神经安定类药物等，需要注意的是，辅助药物不能常规给予，应视需要而定；药物不能常规给予，应视需要而定；针对疼痛原因进行治疗针对疼痛原因进行治疗，如放疗、化疗等；，如放疗、化疗等；局部麻醉也可作为协同方法之一。如果局部麻醉也可作为协同方法之一。如果仍有部分患者的不良反应没有得到满意控制，可以考虑换
50、用其仍有部分患者的不良反应没有得到满意控制，可以考虑换用其他阿片类药物或改变给药途径，如可以通过改用直肠或皮下注他阿片类药物或改变给药途径，如可以通过改用直肠或皮下注射吗啡的方法，使恶心、呕吐症状得到改善。射吗啡的方法，使恶心、呕吐症状得到改善。阿片类止痛药的特殊优势 l止痛作用强止痛作用强阿片类药物的止痛作用明显超过其他非阿片类药物的止痛作用明显超过其他非阿片类止痛药。与非阿片类止痛药相比较，阿片类止痛阿片类止痛药。与非阿片类止痛药相比较，阿片类止痛药几乎只作用于中枢神经系统药几乎只作用于中枢神经系统-大脑和脊髓，能在很大大脑和脊髓，能在很大范围和程度上阻断和限制疼痛信号的传递，从而获得强范
