1、第十章第十章 适应性免疫应答细胞适应性免疫应答细胞:T T淋巴细胞淋巴细胞T lymphocyte derive their name from their site of maturation in the thymus.胸腺2T淋巴细胞的形态3第一节第一节 淋巴细胞的分化发育淋巴细胞的分化发育T细胞抗原受体表达及其细胞抗原受体表达及其基因重排基因重排多样性多样性 (T cell antigen receptor，TCR)CD3的表达的表达辅助受体辅助受体CD4和和CD8的表达的表达T细胞的克隆选择细胞的克隆选择-阳性和阴性选择阳性和阴性选择4场所：胸腺。场所：胸腺。来自骨髓的祖来自骨髓的祖
2、T T细胞在胸腺微环境中发育成熟细胞在胸腺微环境中发育成熟 后到外周淋巴器官定居。后到外周淋巴器官定居。T T细胞的分化发育细胞的分化发育 在发育成熟过程中获得功能性在发育成熟过程中获得功能性TCRTCR的表达、自身的表达、自身MHCMHC限制以及自身耐受限制以及自身耐受5皮质皮质皮髓交界皮髓交界髓质髓质皮质上皮细胞皮质上皮细胞DCDC髓质上皮细胞髓质上皮细胞巨噬细胞巨噬细胞双阴性期双阴性期双阳性期双阳性期单阳性期单阳性期67胸腺中胸腺中T T细胞的阳性选择细胞的阳性选择（positive selectionpositive selection）CD4CD4+CD8CD8+T T细胞细胞与胸腺
3、基质细胞表面的与胸腺基质细胞表面的MHCMHC分子相互结合分子相互结合而被选择继续分化。而被选择继续分化。赋予成熟的赋予成熟的T T细胞在识别抗原时细胞在识别抗原时具有具有MHCMHC限制限制性性.如果与如果与MHC-IMHC-I结合，最终分化为结合，最终分化为CD8CD8+T T细胞细胞，如果与如果与MHC-IIMHC-II结结合则最终分化为合则最终分化为CD4CD4+T T 细胞（细胞（84 84）。）。生理意义生理意义8胸腺中胸腺中T T细胞的阴性选择细胞的阴性选择（negative selectionnegative selection）生理意义生理意义清除自身反应性清除自身反应性T
4、T细胞克隆，获得自细胞克隆，获得自身免疫耐受性身免疫耐受性 经过阳性选择的经过阳性选择的T T细胞，凡是其细胞，凡是其TCRTCR识别识别MHC-MHC-自身抗原肽自身抗原肽并并显示高亲和力结合的显示高亲和力结合的T T细胞克隆将发生凋亡细胞克隆将发生凋亡而被清除或成为而被清除或成为失能（失能（anergyanergy）。）。9 不能识别自身不能识别自身MHC：肽：肽 凋亡凋亡识别自身识别自身MHC：肽：肽 克隆删除免疫耐受克隆删除免疫耐受输向外周输向外周T细胞库细胞库 TN CD3-CD4CD8 链基因链基因 D-J重排重排 DN CD3-CD4CD8 链基因链基因 V-DJ重排重排 DN
5、CD3LOWCD4CD8 链表达链表达 链基因重排链基因重排 DPCD3LOWCD4CD8 链链链表达链表达 TCRLOW SP CD3 CD4CD8 TCRCD3CD4CD8 TCR SP（髓质）（髓质）CD3 CD4CD8 TCR CD3CD4CD8 TCRTCR表达及其基因重排表达及其基因重排 多样性多样性11 V区基因TCR的链 V、D、J基因TCR的链 V、J基因 C区基因 位于V区的下游TCR胚系基因结构及其重排胚系基因结构及其重排1213TCR的功能性基因片段数14 基因重排导致基因重排导致TCR多样性产生的机制多样性产生的机制（了解）（了解）(主要通过重组酶实现主要通过重组酶实
6、现)重组激活酶基因重组激活酶基因 末端脱氧核苷酸转移酶连接造成末端脱氧核苷酸转移酶连接造成N-核苷酸插核苷酸插入入其他其他:如如DNA外切酶、外切酶、DNA合成酶等合成酶等等位基因排斥等位基因排斥15 TCR及及TCR CD复合物复合物 辅助受体辅助受体CD和和CD分子分子MHC-II和和I类分子类分子 协同刺激分子协同刺激分子 CD28 CD80和和CD86（B7-1/B7-2）CTLA-4(CD152)CD80和和CD86（B7-1/B7-2）CD40L(CD154)CD40 第一节第一节 细胞的表面分子及其作用细胞的表面分子及其作用 免疫受体酪氨酸活化基序免疫受体酪氨酸活化基序immun
7、orecepter tyrosine-based activation motif，ITAM （一）（一）TCR-CD3复合物：复合物：17TCR-CD3TCR-CD3复合物复合物接受特异性抗原信号接受特异性抗原信号转导特异性抗原信号转导特异性抗原信号抗原肽抗原肽18-S-S-Va aCa aVb bCb bg ge ed d-S-S-TCR-ababCD3 complexz zh hz zz z-S-S-e eITAMTCR-CD3 complexITAM:Immunoreceptor tyrosine-based activation motifs19 TCRTCR类型：类型：TCRaba
8、b、TCRgdgd功能：功能：特异识别特异识别MHC分子提呈的分子提呈的Ag肽肽 CD3CD3 构型：构型：gedezzgedezz和和gedezhgedezh免疫受体酪氨酸活化基序（免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）功能：转导功能：转导T细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号TCR-CD3TCR-CD3复合物复合物：是是T T细胞抗原受体与一组细胞抗原受体与一组CD3CD3分子以非共价键分子以非共价键结合成的复合物，是结合成的复合物，是T T细胞识别抗原和转导信号的主要单位。细胞识别抗原和转导信号的主要单位。TCRTCR特异识别由特异识别由MHCMHC分子提呈的抗原肽，而分子提呈的抗原肽，而C
9、D3CD3转导转导T T细胞活化细胞活化的第一信号。的第一信号。20TCR-CD3TCR-CD3复合物生物学功能复合物生物学功能 TCRTCR：特异性识别：特异性识别AgAg 必须同时识别必须同时识别AgAg肽肽-MHC-MHC复合物复合物自身自身MHCMHC限制性限制性 CD3CD3：稳定稳定TCRTCR的结构的结构 转导转导TCRTCR识别抗原的活化信号识别抗原的活化信号21（二）（二）CD4CD4和和CD8 CD8 分子（分子（T T细胞辅助受体）细胞辅助受体）CD4CD4与MHCII类分子b2非多态区结合与HIVgp120结合CD4+T细胞为辅助性T细胞（T h）CD8 与MHC I类
10、分子a3非多态区结合CD8+T细胞：细胞毒性T细胞（CTL）22232425（三）协同刺激分子受体（三）协同刺激分子受体 初始初始T T细胞完全活化需双信号：细胞完全活化需双信号：第一信号第一信号：TCRTCR识别识别APCAPC或靶细胞提呈的或靶细胞提呈的Ag Ag 肽肽-MHC-MHC分子分子 复合物，复合物，CD3CD3向胞内转导信号。向胞内转导信号。第二信号第二信号：协同刺激信号协同刺激信号 协同刺激分子的配对结合协同刺激分子的配对结合 T T APCAPC CD28 B7 CD2 LFA-3 CD2 LFA-3 ICAM-1 LFA-1 ICAM-1 LFA-1 26协同信号分子27
11、28291、CD28 CD28：同源二聚体同源二聚体 表达：表达：90%CD4+T细胞、细胞、50%CD8+T细胞细胞 配体：配体：B7-1（CD80）和）和B7-2（CD86）2、CTLA-4（CD152）表达：活化的表达：活化的T细胞细胞 配体：配体：B7分子，亲和力显著高于分子，亲和力显著高于CD28 胞浆区含有胞浆区含有ITIM基序，与基序，与B7分子结合分子结合抑制抑制T细胞活化细胞活化信号转导信号转导3031 3、CD40L(CD154)表达：活化的表达：活化的CD4+T细胞细胞 配体：配体：CD40 作用：促进作用：促进APC的活化；促进的活化；促进T细胞的活化细胞的活化 4、L
12、FA-1和和ICAM-1：相互作用，介导粘附：相互作用，介导粘附32 根据活化阶段分根据活化阶段分 根据根据TCR分分 根据根据CD分分 根据免疫效应功能分根据免疫效应功能分第三节第三节 T T细胞的亚群细胞的亚群33 一、根据活化阶段分一、根据活化阶段分初始初始T细胞细胞 （naive T cell ）表达：表达：CD45RA等等 作用：作用：参与淋巴参与淋巴C C再循环；主要功能是识别再循环；主要功能是识别AgAg 效应效应T细胞细胞 （effector T cell）表达表达 ：高亲和力高亲和力IL-2R、AM AM、CD45RO等黏附分子等黏附分子 作用作用 ：向外周炎症部位或某些器官
13、组织迁移，发挥细胞免疫向外周炎症部位或某些器官组织迁移，发挥细胞免疫记忆性记忆性T T细胞细胞 （memory T cell）表达：表达：CD45RO等等作用：介导再次细胞免疫应答作用：介导再次细胞免疫应答二、根据二、根据TCR分分abab T细胞和细胞和gdgdT细胞细胞35 两者通常是针对两者通常是针对TCRTTCRT细胞细胞而言而言1.CD41.CD4+T T细胞细胞约占约占60606565受受MHCMHC类分子限制类分子限制主要分化为主要分化为ThTh2.CD82.CD8+T T细胞细胞约占约占30303535受受MHCMHC类分子限制类分子限制主要分化为主要分化为CTLCTL三、三、
14、根据根据CD4和和CD8分分36 四、根据免疫效应功能分 辅助性T细胞(help T cell，Th)细胞毒性T细胞(cytotoxic T cell，CTL或Tc)调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)371、辅助性T细胞（CD4+Th细胞）Th1细胞：细胞：分泌分泌IL-2、IFN-、TNF等等 Th2细胞：细胞：分泌分泌IL-4、5、6、10等等 Th17细胞：细胞：分泌分泌IL-17参与固有免疫和某些炎症的发生参与固有免疫和某些炎症的发生 Th3细胞细胞 ：分泌分泌TGF-Tr1细胞细胞 ：分泌分泌IL-10392 2、细胞毒性、细胞毒性T细胞细胞 （cytoto
15、xic T cell，CTL或Tc）Tc1：分泌类似Th1的CK，IFN-r和IL-12促进其生成。Tc2：分泌类似Th2的CK，IL-4促进其生成。40、调节性、调节性T细胞细胞 （regulatory T cell，Tr）一些一些CDCD4 4+T T细胞中，细胞中，高表达高表达IL-2Ra a链（链（CD25），），在免疫应答的负调节及自身免疫耐受中发挥作用。在免疫应答的负调节及自身免疫耐受中发挥作用。故又称故又称CD4+CD25+调节性调节性T细胞细胞41 一、一、CD4+Th细胞细胞 Th1细胞：细胞：分泌分泌IL-2、IFN-、TNF等增等增强吞噬细胞介导的抗胞内菌感染。强吞噬细胞
16、介导的抗胞内菌感染。Th2细胞：细胞：分泌分泌IL-4、5、6、10等辅助等辅助B细胞发挥体液免疫应答。细胞发挥体液免疫应答。Th3细胞细胞 ：分泌分泌TGF-抑制免疫应答。抑制免疫应答。Tr1细胞细胞 ：分泌分泌IL-10抑制抑制M 第四节第四节 细胞的功能细胞的功能4243 CD4+CTL 主要发挥旁观者杀伤效应细胞毒作用 主要参与清除活化的APC和活化 的T细胞下调免疫应答作用机制 通过Fas/FasL途径诱导细胞凋亡最新发现最新发现44 二、CD8+CTL 特异性直接杀伤靶细胞 1.直接杀伤靶细胞 释放穿孔素 perforin、颗粒酶 granzyme、颗粒溶解素 granulysin及淋巴毒素 LTa.靶细胞凋亡 通过Fas/FasL途径诱导4547多聚穿孔素的形成多聚穿孔素的形成484950小结小结细胞的个体发育细胞的个体发育细胞表面的分子及其作用细胞表面的分子及其作用细胞的亚群细胞的亚群细胞的功能细胞的功能
