1、第一讲第一讲 细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病 1. 细胞通讯（cell communication）：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的 过程。 2. 细胞通讯主要有三种方式： 细胞间隙连接 膜表面分子接触通讯 化学通讯 3. 信号转导（signal transduction）： 指受体或能接受信号的其他成分（离子通道和细胞粘附分子）与信 号作用，影响细胞内信使的变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。 4. 细胞信号转导系统由能接收信号的特定受体、受体后的信号转导通路以及其作用的靶蛋白所组成 5. 6. 信号转导复合物:同一信号通路中的多种蛋白成分通过各
2、种形式结合形成一个复合物。如 Src 同源性 2 域（SH2）磷酸化酪氨酸结合域（PTB） 7. 控制信号转导蛋白活性的方式：1.通过配体调节 2.通过 G 蛋白调节 3.通过可逆磷酸化调节（MAPK 家族酶的激活机制都通过磷酸化的三级酶促级联反应） 8. 信号对靶蛋白的调节：可逆性的磷酸化调节、调节靶蛋白的基因表达 9. CST 的主要通路举例：G 蛋白介导的 CST 通路、酶偶联受体介导的 CST 通路受体、丝氨酸/苏氨酸激 酶 G 蛋白活性调节：G 蛋白是指能结合 GTP 或 GDP，并具有内在 GTP 酶活性的蛋白,包括异三聚体 G 蛋白如 G 蛋白家族等和小分子 G 蛋白如包括 Ra
3、s 家族等。 （1） 通过 Gs，激活 AC，并引发 cAMP-PKA 途径 （2）腺苷酸环化酶(AC)途径 （3）磷脂酶 C(PLC)途径 （4）G 蛋白-其他磷脂酶途径 （5）激活 MAPK 家族成员的信号通路 （6）PI-3K-PKB 通路 （7）离子通道途径 酶偶联受体介导的 CST 通路 受体 TPK 途径 （信号蛋白：与细胞生长、增殖、分化或存活有关）非受体 TPK 途径，又称 JAK 途径 10. GPCR：指配体-受体复合物与靶蛋白的作用要通过与 G 蛋白的偶联在细胞内产生第二信使，从而将胞 外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。 11. G 蛋白介导的 CST 通路: 腺苷酸环
4、化酶(AC)途径、磷脂酰肌醇-3 激酶(PI-3K)途径、离子通道途径等 肿瘤 1.促细胞增殖的信号转导过强 生长因子产生增多：多种肿瘤组织能分泌生长因子 受体的改变 某些生长因子受体表达异常增多： 如多种肿瘤组织中发现有编码EGFR的原癌基因c-erb-B的扩增及EGFR 的过度表达 突变使受体组成型激活：如多种肿瘤组织中证实有 RTK 的组成型激活 细胞内信号转导蛋白的改变：如小 G 蛋白 Ras 的基因突变 使 Ras 自身 GTP 酶活性下降 造成 Ras-Raf-MEK-ERK 通路的过度激活 导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。 2.抑制细胞增殖的信号转导过弱 生长抑制因子受体减少、丧
5、失受体后信号转导通路异常 细胞的生长负调控机制减弱或丧失 第二讲第二讲 细胞增殖和分化异常与疾病细胞增殖和分化异常与疾病 1. 细胞增殖：细胞通过生长和分裂使细胞数目增加,使子细胞获得和母细胞相同遗传特性的过程。 2. 细胞分化：细胞通过分裂增殖产生结构和功能上有特定差异的子代细胞的过程。 3. 细胞增殖分化生物学意义：生命延续的保证、生长发育的基础、维持细胞数量稳态、参与创伤修复。 4. 细胞周期：指细胞从一次分裂结束，到下一次分裂终了的过程或间隔的时间。 5. 细胞周期检查点(checkpoint)：在生物进化过程中，细胞发展出一套保证细胞周期中 DNA 复制和染色体 分配质量的检查机制。
6、 6. 细胞凋亡与坏死形态学改变的差别 细胞皱缩 出芽 染色质边集 核固缩或碎裂 凋亡小体形成 7. DNA 片段化：DNA 双链在核小体连接区被核酸内切酶切割而断裂成 180-200bp 或其整倍数的片段。 8. 9. 氧化损伤：氧自由基破坏了机体正常的氧化/还原动态平衡，造成生物大分子的氧化损伤，形成严重的 氧化应激状态。 10. 死亡受体（TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等）：是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细 胞膜蛋白。 第三讲第三讲 细胞凋亡细胞凋亡 1. 细胞凋亡 PCD（programmed cell death）：由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的
7、细胞死亡 过程。 2. 细胞坏死 一般过程：因补体反应或烈性病毒感染破坏了质膜，或者能量依赖性离子泵被破坏产生的 钠钾等离子沿着各自的浓度梯度进入细胞，从而导致细胞吸水膨胀，最终破膜而死。 3. 特征：线粒体膨胀，细胞骨架降解，溶酶体释放酶，细胞核内染色质沉淀靠近核膜边，蛋白质合成下 降，由于膜破裂，出现炎症反应 4. 细胞凋亡的生理意义： 确保正常发育、生长 维持内环境稳定 发挥积极的防御功能 5 凋亡信号的转导特点：多样性、偶联性、同一性、多途性 6 细胞凋亡信号的转导：死亡受体介导的凋亡通路、线粒体介导的凋亡通路、内质网介导的凋亡通路 免疫病理生理学免疫病理生理学 1. 机体免疫功能包括
8、免疫防御、免疫自身稳定和免疫监视功能。 2. 免疫自身稳定：指机体免疫系统对自身组织细胞成分处于免疫耐受状态而不发生免疫应答。 3. 但若自身免疫耐受被打破时,则可发生自身免疫性疾病，简称自身免疫病。 4. 自身免疫：机体免疫系统针对自身细胞或自身成分发生的免疫应答。 5. 自身免疫病 AID：是指机体免疫系统对自身成分发生强烈而持续的免疫应答,结果引起组织损伤而导致 的疾病状态。 6. AID 分类(按自身抗原分布范围）1 器官特异性 AID:自身抗原分布局限,病变局限某一特定器官胰 岛素依赖性糖尿病(IDDM）、多发性硬化症(MS） 2 全身性/器官非特异性 AID：自身抗原分布范围广,病
9、变可见于多种器官及组织系统性红斑狼疮 (SLE）、类风湿关节炎(RA） 7. AID 的共同特点： 患者体内可测到高水平/高效价的自身抗体和(或)自身反应性 T 淋巴细胞； 自身抗体和(或)自身应答性 T 淋巴细胞介导对自身细胞或组织成分的特异性/获得性免疫应答，造成损 伤或功能障碍。 疾病转归与自身免疫应答强弱密切相关。 易反复发作，慢性迁延。 有明显的家族倾向性，不少与 HLA 抗原尤其是与 D/DR 基因位点相关，女性多于男性； 8. 肿瘤免疫学：研究肿瘤抗原的种类和性质、机体对肿瘤的免疫监视和免疫应答以及肿瘤的免疫逃逸方 式和机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。 9. 肿瘤抗原：细胞
10、癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质的总称。 10. 肿瘤抗原产生的分子机制 细胞癌变过程中合成的新蛋白质分子 基因突变或重排导致正常蛋白质分子结构改变:如 p53 突变体 糖基化等导致的异常蛋白的特殊降解产物 处于隐蔽状态下的抗原表位的表露 多种膜蛋白分子的异常聚集 胚胎抗原或分化抗原的异常表达:如甲胎蛋白 11. 肿瘤特异性抗原（TSA）：指肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。 因该 TSA 是通过动物肿瘤移植排斥实验所证实,故又称为肿瘤特异性移植抗原(TSTA)或肿瘤排斥抗原 (TRA)。注：移植排斥实验只能检出免疫原强的肿瘤抗原,无法发现虽能诱导特异性
11、肿瘤免疫但不足以 排斥肿瘤的免疫原性较弱的肿瘤抗原。 12. 肿瘤相关抗原（TAA）：指非肿瘤细胞所特有的、正常细胞和其它组织细胞上也存在的抗原，只是其 含量在细胞癌变时明显增高（只有量的变化而无严格的肿瘤特异性），如胚胎性抗原,分化抗原。 13. 病毒诱发的肿瘤抗原，称为病毒 TAA：病毒 DNA 或 RNA 整合到宿主基因组 DNA 中细胞恶变/表达 突变基因产物。 14. 自发性肿瘤的抗原：自发性肿瘤指一些无明确诱发因素的肿瘤，人类肿瘤大多数属于此类。 15. 有的属于 TSA,其抗原特点类似于化学因素诱发的肿瘤抗原,各自具有独特的抗原特异性。 有些类似 于病毒诱发的肿瘤抗原,具有共同的
12、抗原特异性。 16. 胚胎抗原：胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分， 在胚胎后期减少， 出生后逐渐消失或含量极微； 但当细胞癌变时，胚胎抗原编码基因脱阻遏而活化，此类抗原可重新合成，含量明显增高。如甲胎蛋 白（AFP）、癌胚抗原（CEA）等 特点：为胚胎期正常成分，机体已对其形成免疫耐受,故对患者通常无免疫原性（突变的 CEA 例外） 17. 分化抗原：存在于正常细胞表面,为特定组织或该组织正常分化的特定阶段所特有,也称为组织特异性抗 原.某种组织产生的肿瘤异常表达该组织的分化抗原.如淋巴瘤及白血病细胞. 18. 肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变 19. 抗原缺失：瘤细胞不表达与正常抗原有质或量
13、差别的抗原（即不表达肿瘤抗原） 20. 抗原调变：因宿主免疫系统的攻击，瘤细胞表面抗原表位减少或丢失，从而避免杀伤。 21. 肿瘤细胞的漏逸：指肿瘤细胞生长迅速，超越了机体抗肿瘤免疫效应，而不能有效地清除大量生长的 肿瘤细胞。 22. 主动免疫：接种瘤苗（细胞类、蛋白类、多肽类及基因修饰瘤苗等），对于手术后清除微小的转移瘤 灶和隐匿瘤，预防肿瘤复发与转移有较好疗效。 23. 过继免疫治疗：取自体淋巴细胞经体外激活、增殖后回输患者， 直接杀伤肿瘤或激发抗肿瘤免疫应答。 如 TIL、LAK 细胞。 24. 移植(transplantation)指应用自体或异体的正常细胞、组织或器官，置换病变或丧失
14、功能的细胞、组织或 器官，以维持或重建机体生理功能的一类治疗方法；包括细胞移植(如干细胞移植) 、组织移植(如植皮) 及器官移植(如肾移植)。 25. 移植排斥反应：指移植后, 受者免疫系统识别移植抗原后产生免疫应答(IR)，进而破坏移植物的过程; 或者移植物中免疫细胞(来源于供者)针对受者组织抗原发生 IR,导致受者组织损伤。 前者称为宿主抗移植物反应(HVGR)，后者称为移植物抗宿主反应(GVHR)。 26. 主要组织相容性抗原(MHC 抗原)：指引起强烈排斥反应的移植抗原,人类主要是 HLA 系统（HLA-类 和类抗原） 27. 次要组织相容性抗原(mH 抗原)：表达组织细胞表面，由某些
15、多态性基因编码，可被 MHC 分子提呈。 HLA 完全相同的供、受者间的移植排斥反应（尤其是 GVHR）主要由 mH 抗原所致。 28. 组织特异性抗原：指表达于某一器官、组织或细胞表面的抗原，如血管内皮细胞抗原和皮肤抗原等。* 不同组织器官的组织特异性抗原的免疫原性不同，移植后发生排斥反应的强度亦各异。如皮肤、肾、 肝脏依次减弱。 29. 超急性排斥反应：移植物血液循环恢复后数分钟或数小时（也可在 2448 小时）内发生的排斥反应， 由体液免疫介导。 30. 正常个体接受同种异体移植术后，其免疫系统将会对移植物发动免疫攻击，发生宿主抗移植物反应。 31. 免疫功能严重低下的个体接受含有大量免疫细胞的异体移植物（如骨髓）后，移植物中的免疫细胞可 被受者的组织相容性抗原激活，产生针对受者组织器官的免疫应答，导致受者组织损伤，即移植物抗 宿主反应(graft versus host reaction , GVHR )。
