1、免疫抑制剂的临床应用及其作用机免疫抑制剂的临床应用及其作用机理理前 言“免疫”是人体极其重要的自卫功能。人体依靠自身的免疫力，能抵御种类庞大的的各种疾病。免疫力由两大部分组成，一是细胞免疫，一是体液免疫。前者由细胞组成，后者由免疫球蛋白组成 当异体物质入侵，如细菌和各种异性蛋白侵入机体和危害机体健康时，免疫细胞就会将它们包围、分解、吞噬予以消灭和清除，免疫球蛋白大量制造变成抗体加强对入侵者对抗。这就是正常人的免疫力和免疫的表现方式 正常的免疫是适度及时的，在高级神经中枢调节控制下进行。如调控失常，出现和发生不正常的免疫反应，不仅对机体无益，甚而会损害机体，形成自身免疫性疾病临床常见自身免疫病
2、器官特异性自身免疫病：组织器官的病理损害和功能障碍仅限于抗体或致敏淋巴细胞所针对的某一器官 慢性淋巴性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、慢性溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬变、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎、原发性血小板紫癜、自身免疫性溶血性贫血等等系统性自身免疫病系统性自身免疫病由于抗原抗体复合物广泛沉积于血管壁等导致全身由于抗原抗体复合物广泛沉积于血管壁等导致全身多器官损害，称系统性自身疫病。又称为胶原病或多器官损害，称系统性自身疫病。又称为胶原病或结缔组织病，这是由于免疫损伤导致血管壁及间质结缔组织病，这是由于免疫
3、损伤导致血管壁及间质的纤维素样坏死性炎及随后产生多器官的胶原纤维的纤维素样坏死性炎及随后产生多器官的胶原纤维增生所致增生所致系统性自身免疫病：系统性自身免疫病：系统性红斑狼疮、口眼干燥综合征、类风湿性关节系统性红斑狼疮、口眼干燥综合征、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、硬皮病、结节性多动脉炎、肉炎、强直性脊柱炎、硬皮病、结节性多动脉炎、肉芽肿病芽肿病症症 状状 病人血清中常可检出高滴度自身抗体病人血清中常可检出高滴度自身抗体 出现与免疫反应有关的病理变化，病变部位有淋巴细胞出现与免疫反应有关的病理变化，病变部位有淋巴细胞和浆细胞浸润为主的慢性炎症和浆细胞浸润为主的慢性炎症 大多数原因不明，可能与遗
4、传、感染、药物及环境等因大多数原因不明，可能与遗传、感染、药物及环境等因素有关素有关 病程一般较长，多为发作与缓解反复交替出现病程一般较长，多为发作与缓解反复交替出现 一般女性多于男性一般女性多于男性特 点这类疾病有一个共同点，都需用免疫抑制疗法来抑制这类疾病有一个共同点，都需用免疫抑制疗法来抑制针对自身机体的免疫反应针对自身机体的免疫反应降低机体的免疫应答能力降低机体的免疫应答能力,改善疾病的发生发展过程改善疾病的发生发展过程目前免疫抑制剂分五大类目前免疫抑制剂分五大类:肾上腺皮质激素类肾上腺皮质激素类真菌代谢产物类真菌代谢产物类细胞毒类细胞毒类生物制剂类生物制剂类其他类其他类免疫抑制剂一类
5、通过抑制细胞及体液免疫反应，而使组织损伤得以减轻的化学或生物物质。其具有免疫抑制作用，可抑制机体异常的免疫反应 一类通过抑制细胞及体液免疫反应，而使组织一类通过抑制细胞及体液免疫反应，而使组织损伤得以减轻的化学或生物物质，同时因为其具有损伤得以减轻的化学或生物物质，同时因为其具有免疫抑制作用，可抑制机体异常的免疫反应。免疫抑制作用，可抑制机体异常的免疫反应。免疫抑制剂的发展历程早期的免疫抑制早期的免疫抑制方案为破坏性的方案为破坏性的全身放射性疗法全身放射性疗法各类激素应用于各类激素应用于器官移植后的免器官移植后的免疫抑制疫抑制各类高效免疫抑各类高效免疫抑制剂应用于器官制剂应用于器官移植移植世纪
6、初世纪初世纪年代世纪年代世纪年代世纪年代需要免疫抑制剂的状态自身免疫性疾病中有重要脏器受损者，如肾损害、中枢神经受损、血管炎、免疫因素所致的肌肉病变。单纯激素治疗未达满意效果替代激素，作为维持治疗药物因毒副作用，不同免疫抑制剂之间的替换肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 对免疫反应的多个环节有抑制作用对免疫反应的多个环节有抑制作用 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和提呈抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和提呈 抑制介质如花生四烯酸的产生抑制介质如花生四烯酸的产生,抑制淋巴细胞增殖抑制淋巴细胞增殖,抑制细抑制细胞依赖的免疫活性胞依赖的免疫活性,抑制移植物抗宿主反应抑制移植物抗宿主反应 抑制
7、编码、抑制编码、干扰素和干扰素和 等细胞因子基因的表达等细胞因子基因的表达 抑制细胞增殖及其转化为浆细胞抑制细胞增殖及其转化为浆细胞,使抗体产生减少使抗体产生减少 对细胞免疫及体液免疫均有抑制作用对细胞免疫及体液免疫均有抑制作用,其非特异性抗炎作其非特异性抗炎作用亦参与免疫抑制作用用亦参与免疫抑制作用泼尼松泼尼松()()泼尼松泼尼松 为人工合成的激素类似物。为人工合成的激素类似物。本身无生物活性本身无生物活性,在肝内转化为泼尼松龙后才有活性在肝内转化为泼尼松龙后才有活性 用于特发性血小板减少性紫癜用于特发性血小板减少性紫癜()()、自身免疫性溶血性贫、自身免疫性溶血性贫血、过敏性紫癜等疾病血、
8、过敏性紫癜等疾病,亦是异基因骨髓移植防治排斥反亦是异基因骨髓移植防治排斥反应的常用药应的常用药 临床上也用做淋巴瘤、骨髓瘤和急性淋巴细胞白血病的临床上也用做淋巴瘤、骨髓瘤和急性淋巴细胞白血病的联合化疗药物之一联合化疗药物之一 副作用：副作用：多见钠水潴留、血糖升高、骨质疏松、感染、眼压升高多见钠水潴留、血糖升高、骨质疏松、感染、眼压升高等等地塞米松地塞米松()()地塞米松地塞米松 抗炎、抗过敏效应更强抗炎、抗过敏效应更强,但抑制作用强但抑制作用强 临床主要短期应用于、自身免疫性溶血性贫血、过敏性临床主要短期应用于、自身免疫性溶血性贫血、过敏性紫癜等紫癜等,待疾病控制后改为口服泼尼松待疾病控制后
9、改为口服泼尼松 作为化疗药之一治疗淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤等作为化疗药之一治疗淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤等真菌代谢产物类真菌代谢产物类环孢素环孢素()()他克莫司他克莫司()()雷帕霉素雷帕霉素()()咪唑立宾咪唑立宾()()、新月环六肽、新月环六肽环孢素环孢素()()环孢素是一选择性作用于细胞的免疫抑制药环孢素是一选择性作用于细胞的免疫抑制药 对细胞激活的早期有强烈抑制作用对细胞激活的早期有强烈抑制作用,阻断淋巴细胞在抗原阻断淋巴细胞在抗原刺激下的增生、分化和成熟刺激下的增生、分化和成熟,减少产生减少产生,抑制细胞和细胞的抑制细胞和细胞的细胞毒杀伤活力细胞毒杀伤活力 抑制细胞抑制细胞,
10、增强细胞功能增强细胞功能,是目前器官移植中最主要的防治是目前器官移植中最主要的防治排斥反应的药物排斥反应的药物 用于再障、等免疫抑制治疗用于再障、等免疫抑制治疗 用药期间应监测血药浓度、肾功能和血压用药期间应监测血药浓度、肾功能和血压他克莫司他克莫司()()他克莫司他克莫司 免疫抑制作用比强倍免疫抑制作用比强倍 作用机制：作用机制：抑制细胞活化基因如、抑制细胞活化基因如、等的转录活性等的转录活性,抑制细胞活抑制细胞活化化 国外用于包括骨髓移植术后的抗排斥反应国外用于包括骨髓移植术后的抗排斥反应 毒性较大毒性较大,主要有肾、神经、胃肠道及心血管毒性主要有肾、神经、胃肠道及心血管毒性雷帕霉素雷帕霉
11、素()()雷帕霉素雷帕霉素 主要抑制细胞活性主要抑制细胞活性,免疫抑制活性优于和。对急、免疫抑制活性优于和。对急、慢性排斥反应、均可能有疗效慢性排斥反应、均可能有疗效 咪唑立宾咪唑立宾()()、新月环六肽、新月环六肽()()等真菌代谢物提取物等真菌代谢物提取物,亦有免亦有免疫抑制作用疫抑制作用细胞毒类药物细胞毒类药物细胞毒性药物 既可用来抑制免疫，又用于治疗癌症。可用于骨髓移植抗排斥反应和治疗自身免疫性疾病。常用药物如下：环磷酰胺甲氨喋呤硫唑嘌呤()麦考酚酸酯()环磷酰胺环磷酰胺()()环磷酰胺为烷化剂环磷酰胺为烷化剂 选择性杀伤抗原敏感性小淋巴细胞选择性杀伤抗原敏感性小淋巴细胞,限制其转化为
12、免疫母限制其转化为免疫母细胞细胞,对细胞作用更显著对细胞作用更显著,使细胞减少使细胞减少,抗体产生受抑制抗体产生受抑制 抑制宿主抗移植物反应和移植物抗宿主反应抑制宿主抗移植物反应和移植物抗宿主反应,抑制迟发型抑制迟发型超敏反应和自身免疫性疾病超敏反应和自身免疫性疾病 用于难治性、自身免疫性溶血性贫血和骨髓移植抗排斥用于难治性、自身免疫性溶血性贫血和骨髓移植抗排斥反应。还用于急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等反应。还用于急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等疾病的化疗疾病的化疗 白血病的防治和急性淋巴细胞白血病的巩固强化治疗白血病的防治和急性淋巴细胞白血病的巩固强化治疗甲氨喋呤甲氨喋呤()()甲
13、氨喋呤甲氨喋呤 为抗叶酸类抗代谢药为抗叶酸类抗代谢药阻止免疫母细胞的分裂增殖阻止免疫母细胞的分裂增殖,抑制抗体产生抑制抗体产生,对体液免疫及细胞免疫均有抑制作用。主对体液免疫及细胞免疫均有抑制作用。主要用于骨髓移植防治要用于骨髓移植防治用于中枢神经系统白血病的防治和急性淋用于中枢神经系统白血病的防治和急性淋巴细胞白血病的巩固强化治疗巴细胞白血病的巩固强化治疗硫唑嘌呤硫唑嘌呤()()硫唑嘌呤硫唑嘌呤()()为巯基嘌呤类抗代谢药为巯基嘌呤类抗代谢药 对细胞抑制作用强于对细胞抑制作用对细胞抑制作用强于对细胞抑制作用,可显著抑制宿主抗移植物可显著抑制宿主抗移植物反应和迟发超敏反应反应和迟发超敏反应 临
14、床可单用或与和或皮质激素、骁悉合用防治骨髓移植的排斥反临床可单用或与和或皮质激素、骁悉合用防治骨髓移植的排斥反应应,也用于、自身免疫性溶血性贫血等的免疫治疗也用于、自身免疫性溶血性贫血等的免疫治疗麦考酚酸酯麦考酚酸酯()()麦考酚酸酯即骁悉麦考酚酸酯即骁悉()()为新型免疫抑剂年在美国上市年在中为新型免疫抑剂年在美国上市年在中国上市国上市 其免疫抑制活性产物为麦考酚酸其免疫抑制活性产物为麦考酚酸(),(),是高效、选择性、非是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶竞争性、可逆性的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶()()抑制剂抑制剂,抑制抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径
15、 对淋巴细胞有高度选择作用对淋巴细胞有高度选择作用,抑制淋巴细胞增殖和抗体生抑制淋巴细胞增殖和抗体生成成,抑制移植排斥反应抑制移植排斥反应,延长移植物存活时间延长移植物存活时间 临床上联合、泼尼松及甲氨喋呤用于骨髓移植术后防治临床上联合、泼尼松及甲氨喋呤用于骨髓移植术后防治,肝肾毒性较低肝肾毒性较低 也用于、再障等自身免疫病的治疗也用于、再障等自身免疫病的治疗生物制剂生物制剂(抗体药物抗体药物)抗淋巴细胞球蛋白抗淋巴细胞球蛋白(抗胸腺细胞球蛋白抗胸腺细胞球蛋白()()莫罗单抗莫罗单抗()()赛尼哌赛尼哌()()抗淋巴细胞球蛋白抗淋巴细胞球蛋白(抗淋巴细胞球蛋白抗淋巴细胞球蛋白()()是用人淋巴
16、细胞免疫马、兔等动物是用人淋巴细胞免疫马、兔等动物后从动物血清中分离纯化而成后从动物血清中分离纯化而成 可与人淋巴细胞结合可与人淋巴细胞结合,阻断被结合的淋巴细胞识别抗原阻断被结合的淋巴细胞识别抗原,在在补体作用下补体作用下,使淋巴细胞溶解使淋巴细胞溶解 抑制以细胞为主的细胞免疫抑制以细胞为主的细胞免疫,也可抑制抗体生成。临床用也可抑制抗体生成。临床用于重型再障的治疗及骨髓移植抗排斥反应于重型再障的治疗及骨髓移植抗排斥反应 副作用主要为血清学反应副作用主要为血清学反应抗胸腺细胞球蛋白抗胸腺细胞球蛋白()()抗胸腺细胞球蛋白抗胸腺细胞球蛋白()()用人胸腺细胞免疫动物后从动物血清中分离纯化而成用
17、人胸腺细胞免疫动物后从动物血清中分离纯化而成 主要抑制淋巴细胞主要抑制淋巴细胞 其作用、用途及副作用与相似其作用、用途及副作用与相似莫罗单抗莫罗单抗()()莫罗单抗莫罗单抗 是利用杂交技术制备的具有专一特异性的鼠单是利用杂交技术制备的具有专一特异性的鼠单克隆抗体克隆抗体 特异地与细胞表面的结合特异地与细胞表面的结合,阻断抗原与抗原识别复合物的阻断抗原与抗原识别复合物的结合结合 阻断细胞活化和细胞因子释放。从而抑制细胞参与的免阻断细胞活化和细胞因子释放。从而抑制细胞参与的免疫反应，主要用于骨髓移植后排斥反应疫反应，主要用于骨髓移植后排斥反应 骨髓移植前从供体骨髓中清除细胞骨髓移植前从供体骨髓中清
18、除细胞,预防骨髓移植时并发预防骨髓移植时并发的可与和皮质激素合用的可与和皮质激素合用 不良反应有细胞因子释放综合征、中枢神经系统毒性等不良反应有细胞因子释放综合征、中枢神经系统毒性等赛尼哌赛尼哌()()赛尼哌为新型免疫抑制剂。含有达利株单抗赛尼哌为新型免疫抑制剂。含有达利株单抗(),(),是一种重是一种重组并人源化的抗体组并人源化的抗体 功能类似于受体拮抗剂功能类似于受体拮抗剂,与受体复合物与受体复合物(在激活的细胞表面在激活的细胞表面表达表达)高特异性结合高特异性结合,抑制的结合和生物活性抑制的结合和生物活性 抑制了介导的淋巴细胞激活抑制了介导的淋巴细胞激活,即抑制了移植排斥反应中细即抑制了
19、移植排斥反应中细胞免疫反应的关键通道胞免疫反应的关键通道 主要用于器官移植后排斥反应的诱导治疗主要用于器官移植后排斥反应的诱导治疗其他其他 雷公藤总甙雷公藤总甙()()达那唑达那唑()()为雄激素类药为雄激素类药雷公藤总甙雷公藤总甙()()雷公藤总甙系从植物雷公藤的去皮根中提取雷公藤总甙系从植物雷公藤的去皮根中提取 抑制淋巴细胞增殖反应、迟发型超敏反应抑制淋巴细胞增殖反应、迟发型超敏反应 抑制抗体形成抑制抗体形成,抑制生成抑制生成 临床用于紫癜性肾炎、等免疫病治疗临床用于紫癜性肾炎、等免疫病治疗 不良反应多见不良反应多见,但可逆但可逆达那唑达那唑()()达那唑达那唑()()为雄激素类药为雄激素
20、类药同时具有免疫抑制作用同时具有免疫抑制作用用于、血友病、自身免疫性溶血性贫血等治疗用于、血友病、自身免疫性溶血性贫血等治疗小小 结（）结（）免疫抑制剂目前已成为器官移植及自身免疫性疾病治疗免疫抑制剂目前已成为器官移植及自身免疫性疾病治疗中不可缺少的药物之一中不可缺少的药物之一 免疫抑制剂不可避免地带来一些副作用免疫抑制剂不可避免地带来一些副作用,其中有些还相当其中有些还相当严重严重 一些免疫抑制剂有几个共同的副作用一些免疫抑制剂有几个共同的副作用:如感染如感染(尤其是病毒感染尤其是病毒感染)、致癌、致畸、细胞毒等作用、致癌、致畸、细胞毒等作用 合理选择适应症合理选择适应症,慎重权衡疗效与毒性
21、慎重权衡疗效与毒性,采用联合用药采用联合用药 根据病情、肝、肾功能及血药浓度、患者对药物的反应根据病情、肝、肾功能及血药浓度、患者对药物的反应等等,随时调整药物剂量随时调整药物剂量,实行个体化实行个体化小小 结（结（2 2）环磷酰胺：大量环磷酰胺：大量CTXCTX引起永久不孕（性腺毒性引起永久不孕（性腺毒性A A级）级）利妥昔单抗：用于诱导治疗利妥昔单抗：用于诱导治疗6 6月无改善或恶化，或月无改善或恶化，或CTXCTX和和MMFMMF治疗失败者治疗失败者钙调磷酸酶抑制剂：诱导治疗及在难治性疾病中疗效钙调磷酸酶抑制剂：诱导治疗及在难治性疾病中疗效确切确切他克莫司：诱导治疗等同高剂量他克莫司：诱导治疗等同高剂量CTXCTX环孢素：与环孢素：与AZAAZA在防止肾脏复发方面疗效相当在防止肾脏复发方面疗效相当贝利单抗：贝利单抗：FDAFDA批准用于治疗后仍活动的批准用于治疗后仍活动的SLESLE患者，未患者，未在在LNLN方面做研究方面做研究
