1、第十二章第十二章 神经免疫调节神经免疫调节神经免疫内分泌学（神经免疫内分泌学（neuroimmu-endocrinology）神经细胞上有大部分激素的受体免疫细胞上有多种激素和神经递质的受体内分泌细胞受神经和免疫系统的调节神经系统神经系统内分泌系统内分泌系统免疫系统免疫系统神经免疫调节1下丘脑下丘脑腺垂体腺垂体靶靶 腺腺中枢神经系统中枢神经系统GHRH TRHGH TSH代谢代谢 T3T4神经内分泌调节系统神经内分泌调节系统 机体功能机体功能神经免疫调节2组织损伤及免疫反应组织损伤及免疫反应组织损伤组织损伤血管活性物质和趋化因子血管活性物质和趋化因子毛细血管通透性增加毛细血管通透性增加巨噬细胞
2、、抗体至感染处巨噬细胞、抗体至感染处消灭细菌消灭细菌神经免疫调节3免疫系统免疫系统n淋巴器官：淋巴器官：中枢：中枢：胸胸 腺腺（thymus）腔上囊腔上囊（Bursa，即法氏囊即法氏囊 泄殖腔上）泄殖腔上）骨骨 髓髓（干细胞）（干细胞）外周：淋巴结、脾外周：淋巴结、脾n免疫细胞：免疫细胞：淋巴结切片示淋巴小结的生发中心神经免疫调节41、淋巴细胞：四种、淋巴细胞：四种 T（thymus dependent lymphocyte）：）：细胞免疫：直接杀伤靶细胞；释放淋巴因子，细胞免疫：直接杀伤靶细胞；释放淋巴因子，B（bursa/Bone marraw dependent lymphocyte）鸟
3、类）鸟类腔上囊；哺乳类腔上囊；哺乳类肠道淋巴组织肠道淋巴组织 体液免疫：经抗原刺激增殖为浆细胞产生体液免疫：经抗原刺激增殖为浆细胞产生 k（killer cell，抗体依赖淋巴细胞）：，抗体依赖淋巴细胞）：表面有表面有IgG抗体的受体。抗原抗体的受体。抗原-IgG+K细胞细胞杀死抗原，参与抗杀死抗原，参与抗 肿瘤、器官移植、自身免疫损害、抗病毒等。肿瘤、器官移植、自身免疫损害、抗病毒等。NK（natural killer cell，自然杀伤细胞），自然杀伤细胞）非特异地直接杀伤靶细胞，不需抗原致敏、抗体参与、无非特异地直接杀伤靶细胞，不需抗原致敏、抗体参与、无MHC限制。限制。靶细胞：肿瘤细胞
4、、病毒感染细胞、较大的病原体（如真菌和寄生虫）、靶细胞：肿瘤细胞、病毒感染细胞、较大的病原体（如真菌和寄生虫）、同种异体移植的器官、组织等。同种异体移植的器官、组织等。淋巴细胞（HE/电镜）T细胞小B细胞大 NK细胞神经免疫调节5MHC（major histocompatibility complex）主要组织相容性复合物主要组织相容性复合物nMHC基因：基因：分分I、II、III类。类。I和和II类的产类的产物具有抗原递呈功能，使物具有抗原递呈功能，使T细胞激活和分化；细胞激活和分化；III类基因产物为血清补体成分。类基因产物为血清补体成分。nMHC-类分子的分布：类分子的分布：所有有核细胞
5、表面所有有核细胞表面（含血小板、网织红细胞）。淋巴细胞上（含血小板、网织红细胞）。淋巴细胞上类类分子的密度最大，密度最低的为肌肉和神经组分子的密度最大，密度最低的为肌肉和神经组织。血清、初乳及尿液中有可溶性的织。血清、初乳及尿液中有可溶性的类分子。类分子。神经免疫调节6神经免疫调节7MHC-类分子类分子n分布部位：分布部位：仅于专职抗原递呈的细胞（仅于专职抗原递呈的细胞（B细细胞、巨噬细胞、树突状细胞、郎格汉斯细胞）、胞、巨噬细胞、树突状细胞、郎格汉斯细胞）、活化的活化的T细胞、胸腺上皮细胞等表面。细胞、胸腺上皮细胞等表面。n 类分子与类分子与I分子类的不同：分子类的不同：糖蛋白，两糖蛋白，两
6、条肽链均跨膜。条肽链均跨膜。类分子可结合较长的肽段类分子可结合较长的肽段（约（约1317个氨基酸残基）。个氨基酸残基）。神经免疫调节8神经免疫调节9神经免疫调节10MHC分子的功能分子的功能n1、参与加工与递呈抗原：、参与加工与递呈抗原：内内/外源性抗原外源性抗原吞噬细胞吞噬细胞肽肽段段+MHC-/II 抗原肽抗原肽-MHC-/分子复合物。分子复合物。n（二）参与（二）参与T细胞的限制性识别：细胞的限制性识别：T细胞需识别抗原肽和细胞需识别抗原肽和MHC分子，即分子，即MHC限制性：限制性：CD8+T细胞需识别抗原肽和细胞需识别抗原肽和MHC-类分子（类分子（MHC-类限制性）；类限制性）；C
7、D4+T细胞识别抗细胞识别抗原肽和原肽和MHC-类分子（类分子（MHC-类限制性）类限制性）n（三）参与（三）参与T细胞在胸腺的发育。细胞在胸腺的发育。n（四）诱导同种移植排斥反应（四）诱导同种移植排斥反应n（五）参与免疫应答的遗传控制（五）参与免疫应答的遗传控制神经免疫调节11=二硫键，Fab(fragment antigen-binding),Fc(fragment crystallized)IgG,IgD,IgA重链CH1-CH2间Fab的V与C之间存在另一个轻链的轻链的C链有两种链有两种，重链的，重链的C链有五种链有五种，构成五种，构成五种IgG,IgA,IgD,IgE,IgM.V+C
8、V+CVCVCLCH1CH2CH3神经免疫调节12神经免疫调节13神经免疫调节14各类免疫球蛋白的特性和功能各类免疫球蛋白的特性和功能 分子大小分子大小血清中含量血清中含量半衰期半衰期作用作用IgG单体单体最高（最高（75%）最长最长21-13d与与SPA结合（结合（SPA葡萄球菌葡萄球菌A蛋白，位于菌蛋白，位于菌体细胞壁上），常用于凝集试验体细胞壁上），常用于凝集试验IgM五聚体五聚体900 kd510%5d不能通过胎盘；于不能通过胎盘；于B细胞表面，参与体液免细胞表面，参与体液免疫；自身免疫病中的自身抗体疫；自身免疫病中的自身抗体IgA以二聚以二聚体为主体为主515%6d参与粘膜局部抗感染
9、免疫参与粘膜局部抗感染免疫IgD单体单体1%3dB细胞成熟的重要标志；作为抗原受体；细胞成熟的重要标志；作为抗原受体；IgE单体单体最低最低(占占Ig的的0.002%)3d过敏性疾病和某些寄生虫感染患者血清中过敏性疾病和某些寄生虫感染患者血清中特异性特异性IgE水平增高水平增高神经免疫调节152、单核细胞（、单核细胞（monocyte）：）：吞噬细菌，白细胞之一吞噬细菌，白细胞之一3、巨噬细胞、巨噬细胞吞噬功能最强。肺吞噬功能最强。肺肺巨噬细胞，肺巨噬细胞，CNS小神经胶质细胞，骨小神经胶质细胞，骨破骨细胞，肝巨噬细胞破骨细胞，肝巨噬细胞（Kupffer cell，枯否氏细胞），枯否氏细胞）4
10、、粒粒 细细 胞胞噬酸、碱、中性粒细胞噬酸、碱、中性粒细胞扫描电镜，单核巨噬细胞吞噬E.coli神经免疫调节16血涂片瑞氏染色：1-红细胞，2、3-噬中性粒细胞，4-噬酸性粒细胞，5-噬碱性粒细胞噬中性粒细胞a-d逐渐衰老，核分叶渐多神经免疫调节175、肥大细胞、肥大细胞嗜碱性细胞在结缔组织和粘膜嗜碱性细胞在结缔组织和粘膜上皮内时，称肥大细胞，上皮内时，称肥大细胞，着着 色：色：可被碱性染粒甲苯胺蓝。可被碱性染粒甲苯胺蓝。细胞因子：细胞因子：其中含有肝素、组织胺、其中含有肝素、组织胺、5-羟色胺，羟色胺，免疫反应：免疫反应：肥大细胞上有肥大细胞上有IgE抗体抗体Fc片段的受体，与片段的受体，与
11、IgE结合引起结合引起速发型过敏反应（炎症）：粘膜、消化道、呼吸道、皮肤等，速发型过敏反应（炎症）：粘膜、消化道、呼吸道、皮肤等，如花生过敏等。如花生过敏等。神经免疫调节18 兔胸腺被膜结缔组兔胸腺被膜结缔组织中的织中的肥大细胞肥大细胞，RF：网状纤维细：网状纤维细 CF：胶原纤维粗：胶原纤维粗（8500 x）神经免疫调节19n脑（下丘脑、隔区、海马、杏仁核、大脑皮质）损伤，脑（下丘脑、隔区、海马、杏仁核、大脑皮质）损伤，抑制免疫功能：脾细胞数量减少，淋巴细胞增殖及抑制免疫功能：脾细胞数量减少，淋巴细胞增殖及NK细胞的活性下降。左侧大脑皮层破坏，抑制大鼠细胞的活性下降。左侧大脑皮层破坏，抑制大
12、鼠T细胞细胞增殖；右侧大脑皮层破坏时，增殖；右侧大脑皮层破坏时，T细胞增殖增强。细胞增殖增强。n精神因素（焦虑、紧张的心理应激）使精神因素（焦虑、紧张的心理应激）使T细胞活性下降，细胞活性下降，对病毒、真菌感染的抵抗能力和对肿瘤细胞的检测能对病毒、真菌感染的抵抗能力和对肿瘤细胞的检测能力下降，间接引起力下降，间接引起B细胞抗体的生成能力降低，导致细胞抗体的生成能力降低，导致继发性感染。继发性感染。实验证据实验证据神经免疫调节20神经系统神经系统下丘脑分泌释放促激素和抑制释放激素下丘脑分泌释放促激素和抑制释放激素 CRF垂体分泌促激素垂体分泌促激素 ACTH内分泌腺分泌激素内分泌腺分泌激素 免疫
13、细胞的功能免疫细胞的功能 Glucocorticoid神经免疫调节21神经免疫调节22神经免疫调节23神经免疫调节24淋巴细胞上的激素受体：淋巴细胞上的激素受体：TRH、SRIF、糖皮质激素、GH、PRL、TSH、GtH、E2、睾酮、Ach。激活的淋巴细胞的受体：Ad 受体、insulin受体。激素对免疫系统的影响：激素对免疫系统的影响：1、神经递质：、神经递质：促进：促进：P 物质。物质。NE经经1、1 和和2 受体增强免疫受体增强免疫 应答，应答，Ach经经M受体增强免疫。受体增强免疫。抑制：抑制：NE作用于作用于2 受体抑制免疫应答。受体抑制免疫应答。2、激素：、激素：促进：促进：T3、
14、胰岛素、胰岛素、PRL、GH、ADH、OXT、E2抑制：抑制：糖皮质激素、雄激素、糖皮质激素、雄激素、PG神经免疫调节25下丘脑激素：下丘脑激素：TRH、CRH、GnRH、GHRH：通过其靶腺激素起作用。：通过其靶腺激素起作用。生长激素生长激素 促进促进n血液单核细胞上存在血液单核细胞上存在GH受体，受体，GH可促可促进体外培养淋巴细胞的增殖；促进抗体进体外培养淋巴细胞的增殖；促进抗体合成、中性粒细胞分化、增加合成、中性粒细胞分化、增加NK细胞活细胞活性和产生性和产生TNFaexamples神经免疫调节26神经免疫调节27T3T4：是是维持免疫系统功能维持免疫系统功能所必需的。人淋巴所必需的。
15、人淋巴细胞有细胞有T3受体。受体。1）适量的）适量的T3可促进可促进T细胞从胸腺流向外周血，细胞从胸腺流向外周血，2）利于）利于T细胞和细胞和B细胞的分化。细胞的分化。3）减弱小鼠产生抗体的能力，）减弱小鼠产生抗体的能力，4）促进受辐射后豚鼠的胸腺再生，但大剂量则）促进受辐射后豚鼠的胸腺再生，但大剂量则起相反作用，导致胸腺退化。起相反作用，导致胸腺退化。神经免疫调节28n糖皮质激素：糖皮质激素：是目前治疗重症自身免疫疾病中的首选药物，系统性红班狼疮（结缔组织病，青年女性多发）、类风湿（以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病）、艾滋病（获得性免疫缺陷综合症）n作用：作用：显著抑制炎症反应，
16、抑制中性粒细胞向炎症部位趋附，抑制其和单核细胞的吞噬功能及各种酶的释放，具有抗增殖及免疫抑制作用，对淋巴细胞有直接细胞毒作用，使NK细胞的数量以及IL-1和IL-2水平皆降低，抑制抗原抗体反应。Aids V模型神经免疫调节29胸腺激素：胸腺激素：胸腺是免疫器官又是内分泌器胸腺是免疫器官又是内分泌器官，胸腺分泌胸腺体液因子、促胸腺生官，胸腺分泌胸腺体液因子、促胸腺生成素等激素成素等激素作用：控制作用：控制T细胞成熟分化，参与细胞免细胞成熟分化，参与细胞免疫疫。神经免疫调节30内原性阿片肽：内原性阿片肽：促进促进提高外周血中提高外周血中T细胞数细胞数量；促进抗体生成，促进量；促进抗体生成，促进IF
17、N-、IL-2的产生；的产生；增强增强NK细胞的杀伤力；增强巨噬细胞的吞噬细胞的杀伤力；增强巨噬细胞的吞噬能力。能力。P物质：物质：脑肠肽，脑肠肽，促进促进巨噬细胞的趋化性、游走巨噬细胞的趋化性、游走性和吞噬能力；增加抗体的分泌；提高性和吞噬能力；增加抗体的分泌；提高T淋巴淋巴细胞的数量。细胞的数量。神经免疫调节31神经免疫调节32二、免疫系统对神经内分泌系统的调节二、免疫系统对神经内分泌系统的调节1、免疫细胞中的激素：胸腺分泌免疫细胞中的激素：胸腺分泌胸腺素胸腺素 胸腺素已试用于胸腺发育不全综合征、运动失调性毛胸腺素已试用于胸腺发育不全综合征、运动失调性毛细血管扩张症、慢性皮肤粘膜真菌病等免
18、疫缺陷病。细血管扩张症、慢性皮肤粘膜真菌病等免疫缺陷病。对全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性对全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病有一定疗效。对麻风和重症感染的效果最为满疾病有一定疗效。对麻风和重症感染的效果最为满意。意。T、B细胞：细胞：ACTH、GH、IGF1神经免疫调节332、免疫细胞中的细胞因子免疫细胞中的细胞因子对对内分泌的调节内分泌的调节 GHRH GnRHIL-1 CRF interleukin TSH PRL神经免疫调节34细胞因子对痛觉的调节细胞因子对痛觉的调节nIFN-（tumor necrosis factor）具有中枢镇痛具有中枢镇痛作用，可被纳洛酮所
19、阻断或反转。作用，可被纳洛酮所阻断或反转。nIL-2具有中枢和外周镇痛作用，被纳洛具有中枢和外周镇痛作用，被纳洛酮所阻断或反转。酮所阻断或反转。n机理：机理：IFN-，IL-2 内源性内源性阿片肽的释放阿片肽的释放 镇痛镇痛神经免疫调节35细胞因子对神经系统的调节细胞因子对神经系统的调节nIL-1，IL-2，IL-6，IL-3，TNF，IFN-，IFN-，IFN-：对神经元的都具有营养作用，修复作用。nIL-2：促进海马区Ach神经元活动并释放递质；大脑前额叶，脑干，下丘脑NE神经元活动增强。神经免疫调节36神经免疫调节37可传播的抗感染介质可传播的抗感染介质Cytokines：IL-10、T
20、GF-b、TNF-binding proteinHormones：糖皮质激素、糖皮质激素、Ad、NE、a-MSHLocal effectors：Spermine精胺、精胺、PGE2、Fetuin胎球蛋白、胎球蛋白、Heat-shock proteins、Acute phase proteins神经免疫调节38三、胃肠道系统与免疫细胞之间的作用三、胃肠道系统与免疫细胞之间的作用n消化道有丰富的淋巴组织、内在神经丛消化道有丰富的淋巴组织、内在神经丛和内分泌细胞构成复杂的神经和内分泌细胞构成复杂的神经-内分泌内分泌-免疫网络：免疫网络：n内在神经元内在神经元-肽类物质（肽类物质（P物质、降钙物质、降钙素基因相关肽）肥大细胞脱颗粒素基因相关肽）肥大细胞脱颗粒释放组胺、释放组胺、5-HT、IL、NOn抗原抗原肥大细胞组胺肥大细胞组胺内在神经元兴奋内在神经元兴奋神经免疫调节39四、神经系统四、神经系统-内分泌系统内分泌系统-免疫系统之间的调免疫系统之间的调节途径：节途径：中枢神经系统中枢神经系统内分泌系统内分泌系统免疫系统免疫系统松果体激素松果体激素内分泌激素内分泌激素神经肽神经肽免疫介质免疫介质免疫介质免疫介质内分泌激素内分泌激素精神因素外精神因素外环境因素环境因素病毒、细菌、肿瘤病毒、细菌、肿瘤内环境的代谢物质、离子神经免疫调节40
