1、 美白剂的作用机制美白剂的作用机制 大连医科大学附属第二医院皮肤科大连医科大学附属第二医院皮肤科 涂彩霞涂彩霞一、皮肤颜色的生物学基础一、皮肤颜色的生物学基础二、黑色素的调控机制二、黑色素的调控机制三、美白剂的作用机制三、美白剂的作用机制 1、黑素小体、黑素小体(Melanosome)黑素小体黑素小体是皮肤、眼、内耳、脑膜等处色素是皮肤、眼、内耳、脑膜等处色素细胞特有的、溶酶体样的膜性细胞器，是合成和细胞特有的、溶酶体样的膜性细胞器，是合成和储存黑色素的亚细胞结构。储存黑色素的亚细胞结构。用电子显微镜可以在妊娠第四个月就辨认出含有用电子显微镜可以在妊娠第四个月就辨认出含有黑素的黑素小体。黑素的
2、黑素小体。皮肤颜色的生物学基础皮肤颜色的生物学基础n皮肤颜色的深浅受多种因素调控皮肤颜色的深浅受多种因素调控,主要取决于黑色素主要取决于黑色素的含量及分布。的含量及分布。n黑色素的数量与性别和人种无关黑色素的数量与性别和人种无关,随年龄增长而递减随年龄增长而递减;日照程度的差异导致在人体不同部位有显著区别。日照程度的差异导致在人体不同部位有显著区别。皮肤颜色的生物学基础皮肤颜色的生物学基础 黑色素基底层黑素细胞粗面内质网合成黑色素基底层黑素细胞粗面内质网合成,并运至高尔基体包装成膜状结构并运至高尔基体包装成膜状结构,成为黑素小成为黑素小体体;经黑素细胞胞体上树突移至角质形成细胞经黑素细胞胞体上
3、树突移至角质形成细胞后后,从皮肤角质层排泄。从皮肤角质层排泄。黑素转运过程中的重要事件黑素转运过程中的重要事件 .黑素小体从核周到胞膜内侧黑素小体从核周到胞膜内侧 黑素细胞黑素细胞 树突的形成和延展树突的形成和延展 .黑素小体的释放黑素小体的释放皮肤颜色的生物学基础皮肤颜色的生物学基础nFitzpatrickFitzpatrick将参与黑色素合成、排泄的这种周将参与黑色素合成、排泄的这种周期性代谢的一个黑素细胞和其周围的期性代谢的一个黑素细胞和其周围的3636个角质形个角质形成细胞称为表皮黑素单位。成细胞称为表皮黑素单位。n黑色素除可使皮肤呈现一定颜色外黑色素除可使皮肤呈现一定颜色外,还能发挥
4、防还能发挥防晒、抗衰老及防癌等作用。晒、抗衰老及防癌等作用。皮肤颜色的生物学基础皮肤颜色的生物学基础：黑素细胞与其邻近一定数量（1036个）的角质形成细胞紧密配合形成，向它们输送黑素颗粒。表皮黑素单元表皮黑素单元角质细胞摄取黑素小体角质细胞摄取黑素小体 转运模式：转运模式：注入注入(角质细胞吞噬黑素细胞树突末端角质细胞吞噬黑素细胞树突末端)胞吐胞吐(裸露的黑素小体裸露的黑素小体)融合融合(隧道隧道)膜泡膜泡(黑素小体有胞浆、细胞膜包裹黑素小体有胞浆、细胞膜包裹)皮肤颜色的生物学基础皮肤颜色的生物学基础一、皮肤颜色的生物学基础一、皮肤颜色的生物学基础二、黑色素的调控机制二、黑色素的调控机制三、美
5、白剂的作用机制三、美白剂的作用机制 1.1.黑色素合成酶的调节黑色素合成酶的调节 黑色素合成途径为黑色素合成途径为:酪氨酸氧化为多巴醌酪氨酸氧化为多巴醌,继续氧化脱羧继续氧化脱羧形成二羟吲哚后转变为黑色素，即优黑色素或真黑色素形成二羟吲哚后转变为黑色素，即优黑色素或真黑色素,它是皮肤色素的主要组成成分。它是皮肤色素的主要组成成分。另有一旁支另有一旁支,即类巴醌经谷胱甘肽或半胱氨酸催化生成褐即类巴醌经谷胱甘肽或半胱氨酸催化生成褐黑素或称脱黑素，但其相关报道较少。黑素或称脱黑素，但其相关报道较少。黑色素的调控机制黑色素的调控机制黑素合成过程黑素合成过程黑素细胞内黑素细胞内合成黑素小体后，通过黑素细
6、胞树突运输到角质形成细胞合成黑素小体后，通过黑素细胞树突运输到角质形成细胞 2、黑素代谢及影响因素、黑素代谢及影响因素-2 n黑色素合成主要有三种酶黑色素合成主要有三种酶 酪氨酸酶酪氨酸酶 多巴色素互变酶多巴色素互变酶(TRP2)(TRP2)二羟基吲哚羧酸二羟基吲哚羧酸(DHICA)(DHICA)氧化酶氧化酶(TRP1)(TRP1)n酪氨酸酶酪氨酸酶属氧化还原酶，是黑色素合成的主要限速酶，属氧化还原酶，是黑色素合成的主要限速酶，其活性大小决定黑色素形成的数量其活性大小决定黑色素形成的数量 黑色素的调控机制黑色素的调控机制n多巴色素互变酶又称酪氨酸酶相关蛋白多巴色素互变酶又称酪氨酸酶相关蛋白-2
7、(TRP2)-2(TRP2)，主，主要是在黑素细胞内的多巴色素自发脱羧、重排生成要是在黑素细胞内的多巴色素自发脱羧、重排生成5 5，6-6-二羟基吲哚二羟基吲哚(DHI)(DHI)的同时，使另一部分多巴色素也发的同时，使另一部分多巴色素也发生重排，而生成生重排，而生成5 5，6-6-二羟基吲哚二羟基吲哚-2-2-羧酸羧酸(DHICA)(DHICA)。故。故该酶主要调节该酶主要调节DHICADHICA的生成速率，从而影响生成的黑色的生成速率，从而影响生成的黑色素分子的大小、结构和种类。素分子的大小、结构和种类。黑色素的调控机制黑色素的调控机制nDHICADHICA氧化酶氧化酶(TRP-1)(TR
8、P-1)是与酪氨酸酶同源的糖蛋白，是与酪氨酸酶同源的糖蛋白，它除了参与黑色素代谢，还影响黑素细胞生长和死它除了参与黑色素代谢，还影响黑素细胞生长和死亡亡 n形成的黑色素，由黑素细胞树枝突输送到表皮角质形成的黑色素，由黑素细胞树枝突输送到表皮角质细胞内，在此被逐渐降解，最后随表皮角质细胞排细胞内，在此被逐渐降解，最后随表皮角质细胞排出体外。黑素的合成和降解是由黑素细胞和角质细出体外。黑素的合成和降解是由黑素细胞和角质细胞共同完成的胞共同完成的 黑色素的调控机制黑色素的调控机制2.2.黑素细胞的调节黑素细胞的调节nGiuseppe ProtaGiuseppe Prota等认为黑色素的形成是黑素细胞
9、胞内和胞外作用等认为黑色素的形成是黑素细胞胞内和胞外作用的共同结果的共同结果n在黑素细胞周围存在一个由细胞因子、胞外基质等多种因素构成在黑素细胞周围存在一个由细胞因子、胞外基质等多种因素构成的复杂微环境的复杂微环境n紫外照射在内的多种外界刺激紫外照射在内的多种外界刺激,通过黑素细胞表面的受体将信号传通过黑素细胞表面的受体将信号传导进入细胞导进入细胞,通过胞内的信号通路将信号级联放大。从而对黑色素通过胞内的信号通路将信号级联放大。从而对黑色素的代谢活动进行多层次的调节。的代谢活动进行多层次的调节。黑色素的调控机制黑色素的调控机制1、胞外信号信号转导通路胞外信号信号转导通路 (1)细胞因子细胞因子
10、 (2)激素激素 (3)胞外基质胞外基质 (4)紫外线紫外线(UV)2、胞内信号转导通路、胞内信号转导通路(1)多种细胞生长因子多种细胞生长因子二酯酰甘油二酯酰甘油-蛋白激酶蛋白激酶C(DAG-PKC)(2)中波紫外线中波紫外线(UVB)照射所引起的黑色素生成与一氧化氮照射所引起的黑色素生成与一氧化氮/环磷环磷 酸鸟苷酸鸟苷 /蛋白激酶蛋白激酶G(NO/cGMP/PKG)途径密切相关。途径密切相关。(3)诸多诸多丝裂原肽丝裂原肽都能够激活都能够激活受体型酪氨酸激酶受体型酪氨酸激酶(4)蛋白激酶蛋白激酶A激动剂和腺苷酸环化酶激动剂激动剂和腺苷酸环化酶激动剂黑色素的调控机制黑色素的调控机制调节黑素
11、细胞的调节黑素细胞的胞外信号胞外信号以及以及胞内的信号胞内的信号转导途径转导途径n 胞外信号胞外信号(1)(1)细胞因子细胞因子能促进黑素细胞生长、存活的因子有能促进黑素细胞生长、存活的因子有:碱性成纤维细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子(bFGF(bFGF)、内皮素、内皮素(ET-1)(ET-1)、神经细胞生长因子、神经细胞生长因子(NGF)(NGF)等等;而抑制黑而抑制黑素细胞增殖素细胞增殖,使酪氨酸酶活性降低的有使酪氨酸酶活性降低的有:白细胞介素白细胞介素-l(IL-l(IL-ll)、IL-6IL-6、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子(TNF)(TNF)、干扰素、干扰素(IFN)(IFN)等。
12、等。此外此外,这些细胞因子还可通过对胞外基质作用这些细胞因子还可通过对胞外基质作用,来改变黑素细胞来改变黑素细胞的活性或位置的活性或位置,并且在刺激后其自身又会产生新的细胞因子来调并且在刺激后其自身又会产生新的细胞因子来调节该变化。节该变化。(2)(2)激素激素 促黑素细胞激素促黑素细胞激素(MSH)(MSH)、促肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素(ACTH)(ACTH)和雌激素均起到调节作用。其中前两者可刺激黑素和雌激素均起到调节作用。其中前两者可刺激黑素细胞增殖并使其树突增多细胞增殖并使其树突增多,提高酪氨酸酶活性提高酪氨酸酶活性;而雌而雌激素则通过与黑素细胞浆及核内的受体提高酪氨酸激素则通
13、过与黑素细胞浆及核内的受体提高酪氨酸酶活性酶活性,使黑色素合成增加。使黑色素合成增加。黑色素的调控机制黑色素的调控机制(3)(3)胞外基质胞外基质 细胞外基质不仅能影响黑素细胞的形态和数目细胞外基质不仅能影响黑素细胞的形态和数目,而而且也能显著影响黑素细胞的运动以及酪氨酸酶活性。且也能显著影响黑素细胞的运动以及酪氨酸酶活性。如纤维联结蛋白促进黑素细胞表皮向真皮浅层移动聚如纤维联结蛋白促进黑素细胞表皮向真皮浅层移动聚集集;细胞黏附分子中的整合素参与黑素细胞的扩展移行细胞黏附分子中的整合素参与黑素细胞的扩展移行与胞外基质的粘着并诱导细胞骨架的拆装与胞外基质的粘着并诱导细胞骨架的拆装,参与伤愈后参与
14、伤愈后皮肤色素恢复皮肤色素恢复黑色素的调控机制黑色素的调控机制(4)(4)紫外线紫外线(UV)(UV)紫外线是人体难以避免的一个外界刺激因素。大紫外线是人体难以避免的一个外界刺激因素。大 量研究表明量研究表明,紫外辐射可导致黑素细胞增殖紫外辐射可导致黑素细胞增殖,酪氨酪氨 酸酶活性增加酸酶活性增加,并促使黑色素生成并促使黑色素生成黑色素的调控机制黑色素的调控机制n胞内信号转导通路胞内信号转导通路(1)(1)多种细胞生长因子可通过多种细胞生长因子可通过二酯酰甘油二酯酰甘油-蛋白激酶蛋白激酶C C(DAG-PKC)(DAG-PKC)信号通路磷酸化酪氨酸酶或改变酪氨酸信号通路磷酸化酪氨酸酶或改变酪氨
15、酸酶和酶和DHICADHICA氧化酶在细胞内的表达来影响黑色素生氧化酶在细胞内的表达来影响黑色素生成。与成。与DAGDAG结构相似的佛波酯类化合物结构相似的佛波酯类化合物(TPA),(TPA),亦可亦可取代取代DAGDAG对对PKCPKC的活化作用的活化作用黑色素的调控机制黑色素的调控机制(2)(2)中波紫外线中波紫外线(UVB)(UVB)照射所引起的黑色素生成与照射所引起的黑色素生成与一一氧化氮氧化氮/环磷酸鸟苷环磷酸鸟苷/蛋白激酶蛋白激酶G(NO/cGMPG(NO/cGMP/PKG)/PKG)途途径径密切相关。密切相关。NONO能活化鸟苷酸环化酶能活化鸟苷酸环化酶,从而升高胞从而升高胞内内
16、cGMPcGMP水平水平,促使促使PKGPKG活化。活化后的活化。活化后的PKGPKG又通过磷又通过磷酸化作用来激活酪氨酸酶酸化作用来激活酪氨酸酶,使黑色素合成量增大使黑色素合成量增大黑色素的调控机制黑色素的调控机制(3)(3)诸多诸多丝裂原肽丝裂原肽都能够激活都能够激活受体型酪氨酸激酶受体型酪氨酸激酶,并并促使体外人黑素细胞的增殖。但单一的细胞因子促使体外人黑素细胞的增殖。但单一的细胞因子无法激活黑素细胞增殖无法激活黑素细胞增殖,只有多种细胞因子协同作只有多种细胞因子协同作用用,才能通过有丝分裂原蛋白激酶才能通过有丝分裂原蛋白激酶(MAPK)(MAPK)级联放大级联放大通路通路,使使G1G1
17、期的黑素细胞进入期的黑素细胞进入S S期期,促进其增生促进其增生黑色素的调控机制黑色素的调控机制(4)(4)蛋白激酶蛋白激酶A A激动剂和腺苷酸环化酶激动剂激动剂和腺苷酸环化酶激动剂(毛喉素毛喉素)能够通过能够通过环磷酸腺苷环磷酸腺苷/蛋白激酶蛋白激酶A(cAMPA(cAMP/PKA)/PKA)信号信号传导途径增加细胞内传导途径增加细胞内cAMPcAMP的水平的水平,致使黑素细胞分致使黑素细胞分裂和黑色素增多裂和黑色素增多黑色素的调控机制黑色素的调控机制3.3.黑色素的排泄途径黑色素的排泄途径n从肾内排泄从肾内排泄,色素在皮肤内被分解、吸收后经血液循色素在皮肤内被分解、吸收后经血液循环系统排出
18、体外环系统排出体外n经皮肤排出经皮肤排出,即如前文所述黑色素被转移到角质形成即如前文所述黑色素被转移到角质形成细胞中细胞中,随表皮生长移行至角质层随表皮生长移行至角质层,并最终随老化的并最终随老化的角质细胞脱落而排出体外角质细胞脱落而排出体外黑色素的调控机制黑色素的调控机制一、皮肤颜色的生物学基础一、皮肤颜色的生物学基础二、黑色素的调控机制二、黑色素的调控机制三、美白剂的作用机制三、美白剂的作用机制 美白剂的作用机制美白剂的作用机制 抑制黑色素形成抑制黑色素形成 1.1.抑制酪氨酸酶活性抑制酪氨酸酶活性 酪氨酸酶的破坏型抑制剂酪氨酸酶的破坏型抑制剂 (即破坏酪氨酸酶的活性部位)酪氨酸酶竞争性抑
19、制剂酪氨酸酶竞争性抑制剂 酪氨酸酶的表达抑制剂酪氨酸酶的表达抑制剂 2.2.抑制多巴色素异构酶活性抑制多巴色素异构酶活性 3.3.氧化反应抑制剂氧化反应抑制剂 抑制黑色素颗粒转移至角质细胞抑制黑色素颗粒转移至角质细胞 皮肤脱落剂皮肤脱落剂 阻断黑素生成过程中的信号转导通路阻断黑素生成过程中的信号转导通路 1.1.内皮素拮抗剂内皮素拮抗剂 2.2.抑制抑制-促黑素促黑素(-MSH)(-MSH)肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素(ACTH)(ACTH)与黑素细胞与黑素细胞 黑素皮质素受体黑素皮质素受体1(MC1R)1(MC1R)结合结合 抗促黑素细胞激素类制剂抗促黑素细胞激素类制剂(Anti-MSH)(
20、Anti-MSH)MC1RMC1R的拮抗剂的拮抗剂 减少外源性因素如紫外线等对黑色素形成生理过程的负面影响减少外源性因素如紫外线等对黑色素形成生理过程的负面影响 美白剂的作用机制美白剂的作用机制 1.1.抑制黑色素形成抑制黑色素形成 1 1）抑制酪氨酸酶活性）抑制酪氨酸酶活性 酪氨酸酶的破坏型抑制剂酪氨酸酶的破坏型抑制剂(即破坏酪氨酸酶的活性部位)直接对酪氨酸酶进行修饰、改性直接对酪氨酸酶进行修饰、改性 酪氨酸酶失活酪氨酸酶失活 目前仅限于目前仅限于对对Cu2+Cu2+等酪氨酸酶活性部位的破坏。等酪氨酸酶活性部位的破坏。目前已知目前已知Cu2+Cu2+络合剂络合剂有：有：曲酸曲酸及其及其衍生物
21、衍生物如如曲酸曲酸 二棕榈酸酯二棕榈酸酯等。等。美白剂的作用机制美白剂的作用机制 酪氨酸酶竞争性抑制剂酪氨酸酶竞争性抑制剂 酪氨酸类似物与酪氨酸竞争酪氨酸酶，抑制黑素生成酪氨酸类似物与酪氨酸竞争酪氨酸酶，抑制黑素生成 此类抑制剂有氢醌及其衍生物此类抑制剂有氢醌及其衍生物如熊果苷、苯酚醚如熊果苷、苯酚醚等等 氢醌氢醌被禁用，化妆品中多是被禁用，化妆品中多是熊果苷熊果苷 酪氨酸酶的表达抑制剂酪氨酸酶的表达抑制剂 从基因水平，抑制酪氨酸蛋白酶的生物合成从基因水平，抑制酪氨酸蛋白酶的生物合成 代表性的是代表性的是美白剂美白剂ArlatoneArlatone DCA DCA 美白剂的作用机制美白剂的作用
22、机制 美白剂的作用机制美白剂的作用机制 2 2）抑制多巴色素异构酶活性）抑制多巴色素异构酶活性 多巴色素异构酶（多巴色素异构酶（TRP-2TRP-2），主要调节），主要调节DHICADHICA的生成速率，的生成速率，从而影响所生成的黑色素分子的大小、结构和种类。从而影响所生成的黑色素分子的大小、结构和种类。目前有关多巴色素异构酶抑制剂的研究较少，已知的相关目前有关多巴色素异构酶抑制剂的研究较少，已知的相关抑制剂有：抑制剂有：曲酸曲酸及及其衍生物其衍生物、甘草素甘草素等等黄酮化合物黄酮化合物。美白剂的作用机制美白剂的作用机制 3 3）氧化反应抑制剂氧化反应抑制剂 减少黑素细胞中减少黑素细胞中RO
23、SROS水平可能阻止黑素合成的活化水平可能阻止黑素合成的活化 还原黑素形成过程各中间体，或与之结合以阻断黑素形成还原黑素形成过程各中间体，或与之结合以阻断黑素形成 阻断阻断二羟基吲哚二羟基吲哚(DHI)(DHI)聚合为黑色素聚合为黑色素 应用最广的是应用最广的是L-L-抗坏血酸（左旋维抗坏血酸（左旋维C C）及及其衍生物其衍生物 美白剂的作用机制美白剂的作用机制 2.2.抑制黑色素颗粒转移至角质细胞抑制黑色素颗粒转移至角质细胞 常用的美白活性成分有常用的美白活性成分有烟酰胺烟酰胺 作用机理为：作用机理为：1 1）通过抑制黑色素颗粒的形成）通过抑制黑色素颗粒的形成 2 2）有效抑制黑色素向角质细
24、胞传递）有效抑制黑色素向角质细胞传递 3 3）加速皮肤细胞的更新速度促进含黑素的细胞脱落）加速皮肤细胞的更新速度促进含黑素的细胞脱落有研究证实有研究证实，经，经UVAUVA照射后，不同时间给予烟酰胺后，随着烟酰照射后，不同时间给予烟酰胺后，随着烟酰胺作用浓度的变化，黑素细胞中黑素小体的分布呈明显的改变。胺作用浓度的变化，黑素细胞中黑素小体的分布呈明显的改变。美白剂的作用机制美白剂的作用机制 3.3.皮肤脱落剂皮肤脱落剂 加速角质细胞中黑色素向角质层转移及角质层脱落加速角质细胞中黑色素向角质层转移及角质层脱落 目前常用的皮肤脱落剂有目前常用的皮肤脱落剂有果酸果酸和和烟酰胺烟酰胺 4.4.阻断黑素
25、生成过程中的信号转导通路阻断黑素生成过程中的信号转导通路 1 1）内皮素拮抗剂）内皮素拮抗剂 竞争性地抑制内皮素与黑素细胞膜受体结合，从而达到竞争性地抑制内皮素与黑素细胞膜受体结合，从而达到抑制紫外辐射引起的黑素细胞增殖和黑色素生成的目的。抑制紫外辐射引起的黑素细胞增殖和黑色素生成的目的。美白剂的作用机制美白剂的作用机制 2 2）抑制）抑制-促黑素促黑素(-MSH)(-MSH)肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素(ACTH)(ACTH)与黑素细胞与黑素细胞 黑素皮质素受体黑素皮质素受体1(MC1R)1(MC1R)结合结合 美白剂的作用机制美白剂的作用机制 抗促黑素细胞激素类制剂抗促黑素细胞激素类制剂(
26、Anti-MSH)(Anti-MSH)-MSH -MSH与与ACTHACTH的结构类似物，与的结构类似物，与-MSH-MSH和和ACTHACTH竞争竞争MC1RMC1R 结合位点。从而显著减少黑素合成结合位点。从而显著减少黑素合成MC1RMC1R的拮抗剂的拮抗剂 agoutiagouti蛋白蛋白是是MC1RMC1R的拮抗剂的拮抗剂，能与能与-MSH-MSH及及ACTHACTH竞争性竞争性 地结合地结合MC1RMC1R，并且阻止激活，并且阻止激活cAMPcAMP抑制抑制TYRTYR的活性，还可以的活性，还可以 降低降低TYRTYR的蛋白水平。的蛋白水平。美白剂的作用机制美白剂的作用机制 5.5.减少外源性因素如紫外线等对黑素形成生理过程的负面减少外源性因素如紫外线等对黑素形成生理过程的负面 影响影响 紫外线吸收剂，可以通过物理或化学手段，减小紫外线对皮紫外线吸收剂，可以通过物理或化学手段，减小紫外线对皮肤的损伤，降低其对黑色素生成的诱导作用，抑制黑色素的形成，肤的损伤，降低其对黑色素生成的诱导作用，抑制黑色素的形成，从而达到美白的效果。从而达到美白的效果。目前，化妆品市场上的紫外吸收剂主要有：目前，化妆品市场上的紫外吸收剂主要有：二苯甲酮类二苯甲酮类、对氨基苯甲酸酯类对氨基苯甲酸酯类、肉桂酸酯类肉桂酸酯类等。等。美白剂的作用机制美白剂的作用机制
