1、快速进展性痴呆丽水市第二人民医院吴绍长概述 痴呆是指因各种病因造成的持续性、进行性发展的智能减退（包括记忆、思维、定向、理解、计算、学习能力、语言和判断功能能力下降）。人们通常认为痴呆是由一种慢性脑变性疾病引起的综合征，进展缓慢，智能损害不可逆。目前有一种迅速进展性痴呆（rapidly pro-gressive dementia,RPD）引起人们更多的注视，这种痴呆症状出现后快速进展，短期内即引起严重的智能障碍。这与抑郁和谵妄状态绝然不同。大多数文献认为快速进展性痴呆是指在数周或数月内出现的进行性恶化的认知功能障碍。常见的RPD疾病 Creutzfeldt-Jakob病(CJD)CJD是一种可
2、传播性海绵样脑病,也是RPD主要致病原因之一。临床上以快速进行性加重的痴呆，病程进展恶化为特点，伴有皮质、脊髓、纹状体的肌阵挛或视觉、小脑功能障碍等神经系统损害表现。脑电图（EEG）可出现特征性的周期性三相高波幅尖慢波。免疫组织细胞化学证实脑中存在致病型的异常朊蛋白。CJD分为散发CJD（sCJD）、家族性CJD（f CJD）、医源性CJD（iCJD）和变异性CJD（vCJD）。其中sCJD占85，其余主要是fCJD，占10%15，iCJD较少，主要发生在有中枢神经系统（CNS）手术史、角膜移植术史，或者应用过从死后组织中提取的激素类制品的个体中。vCJD发病年龄轻，临床特点与sCJD不同，主
3、要与牛海绵样脑病（bovine spongiform encephalopathy，BSE）流行有关。散发性CJD发病年龄1594岁均有报道，平均发病年龄65岁。生存期平均为4.5个月。60的患者痴呆在起病数周内出现，其余患者的痴呆在起病后16个月也相继出现并进行性恶化。75的患者在起病后6个月内死亡。在WHO的诊断标准中RPD是首选必备条件。sCJD痴呆可以记忆障碍为首发症状，也可首先表现为失语，此后迅速进展为全面的痴呆，并伴有神经系统广泛受累的表现如共济失调、肌阵挛等。与sCJD不同，vCJD潜伏期长，发病通常为年轻人（2030岁），病程较sCJD长。平均生存期为13个月（639个月）。临
4、床上以进展性精神和行为异常为特征，早期就有相当突出的感觉症状并持续存在，还可有共济失调、不自主运动和进展性痴呆。有报道以脱髓鞘性多发性神经病伴进展性痴呆起病的“间脑”vCJD。早期的认知损害较轻，一旦病情进展则很快发展为严重痴呆。仅有50%左右患者脑脊液14-3-3蛋白（），MRI有特征性“枕征”（pulvinar sign），敏感性达70。CJD的确诊均须要依靠病理检查和脑脊液中PrP抗体的出现。血管性痴呆（vascular demetia，VD）VD是由各种原因的脑血管病变引起的脑出血性或缺血性损害导致认知功能障碍的一种综合征。诊断必须同时具有痴呆和脑血管病的证据，有局灶性定位体征和与之相
5、符合分布的血管影像学病灶，痴呆发生在急性脑血管病后3个月以内，病程呈阶梯样进展。急性大面积脑梗死所致的痴呆，急性起病、进行性加重、痴呆全面而明显，是RPD常见的病因。这类患者大多伴有严重的局灶性神经系统损害的体征：如偏瘫、失语、抽搐，有反复的卒中史或急性脑低灌注，糖尿病、高血压病等病史，影像学表现与临床表现对应符合，随着脑梗死的治疗，痴呆可以改善或稳定。借这些特点可与其他原因的RPD相鉴别。颅脑肿瘤性病变，CNS肿瘤是RPD的病因之一。各种类型的肿瘤根据其部位、大小、病灶的多少不同可以引起不同程度的定位症状。可引起RPD的肿瘤性疾病有：表现为弥漫性脑白质病的原发性脑淋巴瘤、HIV脑病并发的原发
6、性CNS淋巴瘤、原发性血管内淋巴瘤病、癌性脑膜病、粟粒状脑转移性肿瘤、副癌综合征、胶质瘤等，都可以进行性痴呆为首发症状，痴呆进展迅速。基于病变的性质，痴呆多在短期内恶化不可逆，患者在数月内死亡。原发性CNS淋巴瘤可以表现为弥漫性脑白质病变，临床上有头痛、抽搐、神经系统局灶损害表现及智能改变。部分患者智能下降为进行性加重。大多数为HIV感染后的晚期并发症。当CD4 T细胞计数50/mm3时容易发生。病灶位于室周部白质区域，单发或多发，可局灶性环形增强,也有报道非强化性的CNS淋巴瘤。临床上如果无HIV感染病史提供可被误诊为脱髓鞘性脑病或代谢性脑病痴呆。确诊靠病理证实。有报道癌性脑膜炎以痴呆、头痛
7、、睡眠障碍为首发症状，伴有精神异常、幻觉，痴呆进展快速，出现肌阵挛、锥体系及锥体外系损害的表现。颅脑转移性肿瘤，原发灶以肺癌和乳腺癌多见。其中脑CT影像上可见多发强化灶，周围有水肿区域。但以精神症状、智能障碍为首发表现，并且CT病灶为非强化灶时确诊十分困难。转移性脑膜癌病在侵入脑实质但未形成明显病灶前就可以出现广泛的CNS损害表现，尤其个别出现RPD、运动性癫、锥体外系损害表现、无动性缄默的病例，Rivas等报道的病例MRI无异常，CSF中14-3-3蛋白（），起病后5个半月死亡，临床符合可能sCJD诊断，神经病理为广泛的粟粒状播散转移性肿瘤。副癌性边缘性脑炎是副癌性神经综合征之一。多为小细胞
8、未分化型肺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤等引起。常以记忆障碍为早期表现，伴行为异常，常有精神症状。症状可以在原发灶表现之前出现。急性起病的可以表现为深度纯粹的遗忘综合征，也有报道全面性痴呆。脑脊液可以正常。Mihara报道1例与非何杰金淋巴瘤有关的副癌性边缘性脑炎MRI表现“枕征”，与vCJD相似。特异性感染后痴呆 1HIV感染后痴呆综合征(acquired immunodefi-ciency syndrome dementia complex，ADC)：如前所述，HIV感染后伴发的CNS肿瘤可以引起RPD。ADC与此不同。ADC 即HIV脑炎，是由于HIV病毒本身所导致的大脑弥漫性损害引起的痴呆综
9、合征。HIV感染是引起RPD的一个重要原因。ADC大多在HIV感染病程的后期出现。随着有效抗HIV治疗，患者生命得以延长，ADC也较以前增多。ADC的发病与TNF-表达有关。在感染脑中有巨噬细胞的趋化集中。HIV感染患者年龄越大，出现痴呆的比例越高。RPD并发痉挛性肌无力可以是儿童艾滋病的主要表现。10%的HIV感染可以痴呆为首发症状，这种患者往往神经系统损害比较严重，进展迅速，大多在出现痴呆后36 个月死亡。14-3-3 蛋白对于诊断ADC并无帮助。几乎所有ADC患者14-3-3蛋白检测均为阴性。除非伴有淋巴瘤的HIV患者14-3-3蛋白可能为阳性。2梅毒性痴呆：部分晚期梅毒因亚急性进行性痴
10、呆而恶化。血清及脑脊液RPR()。经过规范青霉素治疗后症状可以在数月内逐渐改善，颅内病灶缩小甚至消失。3脑炎后痴呆：各种病毒性脑炎均可迅速出现不同程度的痴呆表现，以散发性脑炎精神异常型和单纯疱疹脑炎多见。散发性脑炎精神异常型可在起病后数天迅速出现全面的智能下降，出现注意力、理解判断力下降，可伴有错觉、幻觉等精神分裂症样的表现，容易被误诊为精神分裂症。4真菌性脑膜炎：真菌性脑膜炎大多发生在免疫抑制患者中，如HIV患者的机会性感染。另外有报道结节病患者长期服用泼尼松治疗中出现迅速进展的认知下降，伴有恶病质、共济失调，近端肌无力，MRI示脑积水，颅内有神经结节表现。脑脊液蛋白升高，墨汁染色（），隐球
11、菌抗原（），新型隐球菌培养（）。经抗真菌治疗12个月，MMSE从17/30改善为23/30。提示免疫抑制患者出现迅速进展的痴呆应该考虑到真菌性脑膜炎可能。5Whipple病：Whipple病是由Whipple杆菌引起的肠道感染病，多发生在中年男性。一般在复发病例中才有CNS的损害表现，如头痛，记忆力下降，眼肌麻痹，抽搐，运动障碍，肌阵挛眼，咀嚼节律等表现，如果未经治疗，智能障碍可以在数月迅速加重至痴呆，出现无动性缄默、昏迷、死亡，临床表现类似CJD。6血管炎：CNS血管炎分为原发性CNS血管炎及继发性的系统性血管炎。大多累及中小血管，动脉多见。除在脑膜小血管上的非特异性炎症外，还可出现弥漫性脑
12、病表现。原发性血管炎没有全身血管炎及急性炎症反应。急性或亚急性起病。大多以头痛、精神症状、性格改变起病，逐渐出现大脑局灶或弥漫性损害的表现甚至意识障碍。弥漫性脑病主要记忆力减退，计算能力下降，头痛、意识障碍等。脑脊液细胞数和蛋白轻度增高，糖可以正常。EEG为弥漫性慢波。50患者脑血管造影可以正常，即使异常也不能明确为炎症性质。确诊靠病理检查发现颅内或脑膜血管有节段性或肉芽肿性的血管炎。继发性血管炎多为非感染性，继发于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、结节性多动脉炎、干燥综合征、结节病等全身疾病。临床上除有原发病的表现外，还可以急性脑炎样发病或因累及中小动脉以各种卒中形式发病，可伴发热、头痛、抽搐
13、及局灶神经损害的表现。智能损害是最常见的表现，由于临床表现多样，常被误诊为脑炎、多发性硬化等。病理显示小血管壁有淋巴细胞的浸润及内膜的增生 这与CNS的脱髓鞘病不同，后者炎性细胞不浸润血管壁。这种血管炎性痴呆应用免疫抑制治疗后可以明显改善，智能甚至可以恢复到发病前水平。营养代谢性脑病1.Hashimoto脑病：Hashimoto脑病是一个由内分泌因素引起的迅速进展性痴呆，中年妇女多发，有慢性淋巴细胞性桥本甲状腺炎。神经系统表现类似CJD，有进行性的痴呆，肌阵挛，人格改变，精神症状等表现。但是脑脊液中白细胞增高，14-3-3蛋白()。血甲状腺球蛋白抗体或甲状腺过氧化物酶()，甲状腺超声有低回声区
14、域，甲状腺细针活检有淋巴细胞浸润，浆细胞及胶质的聚集以及细胞碎化。1/3患者伴有甲状腺功能减退，如果给予皮质激素和甲状腺素治疗，病情发展与CJD相反，痴呆可以快速恢复。2.严重甲状腺功能减退：甲状腺功能减退患者可以出现急性或亚急性的精神病表现。表现为精神症状，定向障碍注意力损害，幻觉，妄想等。随后出现记忆力下降，反应呆滞，病情严重者可以快速发展至昏迷。血甲状腺素降低。补充甲状腺素可以逆转痴呆及各种精神症状。所以在迅速进展性痴呆患者的病因诊断中，甲状腺功能应该作为常规筛查指标。3.Wernicke-Korsakoff 综合征：维生素B1缺乏引起的Wernicke-Korsakoff综合征是迅速进
15、展性痴呆的另一个较常见的代谢性原因。常见于长期饮酒者，或者术后维生素B1补充不足时。除有急性遗忘、虚构、人格改变、定向障碍之外，还多伴有共济失调、眼肌麻痹。根据病史及补充维生素B1治疗后症状改善可以诊断。4.维生素B12缺乏：维生素B12缺乏引起的神经系统损害半数为脊髓神经病变，约1/3为脊髓病并发认知功能障碍，9为周围神经病，4%11表现为抑郁和精神症状。有小部分痴呆进展迅速。这些神经症状出现的平均时间为10个月左右，症状可以在血液和脊髓病变之前出现，约1/5的患者可以不伴贫血。5.肝、肾功能衰竭电介质紊乱引起的脑病综合征：肝性脑病起病急，早期以人格改变、行为异常为主，随后出现意识障碍，定向
16、力、计算能力、理解力下降，后期出现昏迷。诊断主要依据有急、慢性肝病史，肝功能异常，血氨升高，并结合临床表现。肾功能衰竭产生严重的电解质紊乱、代谢产物堆积、代谢性酸中毒、继发性高血压以及透析、免疫抑制治疗等，可造成脑细胞的损害，周围坏死及白质脱髓鞘。临床以急性脑病表现，精神障碍较多见，伴有记忆障碍，嗜睡，甚至昏迷。透析多年后也可产生，以言语障碍、精神异常多见，伴肌阵挛。痴呆一旦出现迅速进展，严重的患者起病数周内死亡。根据病史及生化检查诊断不难。其他原因1.放射性脑病：放射性脑病大多在头颈部放射治疗停止后数月到2年内出现。主要表现为脑部放射野区域损伤所引起的局灶性神经损害表现。可以在放疗后以脑卒中
17、形式表现或者出现进行性加重的精神症状和智能损害，可伴有失语、偏瘫、抽搐或颅内高压。脑CT和MRI示白质区域的放射性低密度或低信号病灶，可有不规则强化和占位效应。MRI敏感性较高，可以发现临床前期病例。诊断主要根据有头颈部肿瘤放疗史，病情稳定一段时间后突然出现神经精神症状，并除外原发肿瘤颅内转移或复发。2.CO中毒后迟发性脑病：CO中毒后迟发性脑病属于迟发性脱髓鞘疾病。在CO中毒后经过平均3周左右的清醒期，突然出现病情恶化伴有精神症状。98.5表现有迅速进展的痴呆，尚有二便失禁、步态异常、缄默等。MRI示室周白质和半卵圆区域T1W低信号、T2W高信号。早期给予高压氧及皮质激素治疗可以逐渐改善症状
18、。3.正常压力性脑积水：正常压力性脑积水是在成年人中出现的脑室扩大，其颅内压力正常。临床上以痴呆、步态异常、尿失禁三联征为特征。智能损害以记忆障碍出现最早，伴有思维缓慢，学习困难，后期出现缄默、昏迷。CT或MRI检查显示有脑室扩大，室周白质损害，以额叶前角明显。脑室脑池扫描4872 h脑室内仍可见有核素信号可以诊断。经过脑脊液分流术后症状可以改善。4.硬膜下血肿：慢性双侧硬膜下血肿是老年人进行性痴呆不可忽视的原因。老年人由于颅内常伴有动脉硬化或神经元的退行性改变、脑萎缩，在外伤后没有明显的颅高压表现，不被注意。外伤后数月才出现注意力下降、记忆受损，进行性加重而就诊。此时只有CT才能确诊。容易漏
19、诊。14-3-3蛋白在诊断RPD中的价值 14-3-3蛋白能在大多数组织中表达，但是在神经元、特别是突触中表达最高。它有7种结构相似的亚型：、和亚型。目前用特异性亚型抗血清可以在sCJD的脑脊液中检测出、4种亚型。如大脑神经元在短期内受到广泛的破坏，痴呆病程1年，在脑脊液中就可能检测到14-3-3蛋白。用亚型非依赖性抗血清检测典型的sCJD脑脊液中14-3-3蛋白，敏感性、特异性为92，但是在sCJDMV2型和病程1年的sCJDVV型及其他类型的CJD中，敏感性降低，为57%70。很多疾病可以在脑脊液中检测到14-3-3蛋白。WHO把14-3-3蛋白检测作为一项支持证据加入到sCJD的诊断标准
20、中。在临床上可以在检测14-3-3蛋白之前，通过详细的血、尿生化常规、甲状腺功能和影像学检查等手段大多可资鉴别，其次，有研究表明14-3-3蛋白检测对伴RPD的sCJD和非sCJD的预测值相差很大：对临床诊断为可能的sCJD，其阳性预测值（PPV）为98.8，阴性预测值(NPV)为26.1；对可疑的sCJD，其PPV为96.5，NPV为66.6；非sCJD中，PPV仅为45，NPV高达100。说明14-3-3蛋白检测必须基于临床诊断，在高危疑似sCJD个体中阳性结果支持临床诊断，阴性结果不能除外诊断，而在低危sCJD中，阴性结果几乎可以完全除外，阳性结果则很可能是假阳性。所以不推荐14-3-3蛋白作为在痴呆患者中筛查sCJD的指标。14-3-3蛋白也无助于CJD与其他原因的RPD相鉴别。目前有研究表明 亚型特异抗体可以显著提高sCJD个体14-3-3蛋白免疫印迹测定的特异性和阳性预测值，可考虑作为CJD与其他类型痴呆鉴别的一个手段
