1、全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）第二章第二章 镇静催眠药和抗癫痫药镇静催眠药和抗癫痫药Sedatives-hypnotics and antiepileptics要点导航要点导航l掌握地西泮、艾司唑仑、佐匹克隆、苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸钠和卡马西平的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。l熟悉酒石酸唑吡坦和托吡酯的结构、化学名称及用途。l熟悉地西泮和佐匹克隆的化学合成方法。l了解镇静催眠药和抗癫痫药的结构类型，结构特点、药理作用和构效关系。全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）第一节 镇静催眠药 Sedatives-hyp
2、notics镇静药可使患者从兴奋状态转为安静催眠药则进一步抑制中枢神经，使服用者产生类似正常的睡眠同一药物较小剂量时通常产生镇静作用中等剂量时产生催眠作用大剂量时则产生抗惊厥作用有些药物还可用于治疗癫痫、焦虑等病症全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）镇静催眠药巴比妥类苯二氮苯二氮 类类杂环类杂环类其它类全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）一、苯二氮一、苯二氮 类类二十世纪60年代，氯氮（Chlordiazepoxide）和地西泮（Diazepam）相继上市特点：含有苯环与七元亚胺内酰胺环骈合的苯二氮 类母核结构全国普通高等中医药院
3、校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）药物名称药物名称R1R2R3R4硝西泮NitrazepamHHNO2H氟西泮Flurazepam(CH2)2N(C2H5)2HClF替马西泮TemazepamCH3OHClH劳拉西泮LorazepamHOHClCl氟硝西泮FlunitrazepamCH3HNO2F尼美西泮NimetazepamCH3HNO2H奥沙西泮OxazepamHOHClH氯甲西泮LormetazepamCH3OHClCl西诺西泮Cinolazepam(CH2)2CNOHClF全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）结构通式结构通式GABA受体亚型
4、-氨基丁酸（GABA）受体亚型有GABAA、GABAB和GABAC。GABAA受体上存在苯二氮 受体（BZD受体或受体），在脑皮质、海马区和杏仁核内高密度存在。受体分为若干亚型，分别介导镇静作用、记忆和认知功能。苯二氮 的镇静安眠作用即是与脑干核内1受体作用的结果。全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）地西泮地西泮 Diazepam1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂 -2-酮白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味微苦。本品在水中几乎不溶，溶于乙醇，易溶于丙酮和三氯甲烷。熔点130134，pKa 为3.4。NNClH3CO全国普通高等中医
5、药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）合成路线全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）稳定性酸性溶液中受热，1、2位位和4、5位位易水解开环 4、5位开环为可逆反应可逆反应，碱性条件下可重新闭环 全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）代谢途径肝脏代谢活性代谢产物:去甲地西泮、替马西泮和奥沙西泮等 NNClH3CON-去甲基氧化NHNClONNClH3COOH去甲地西泮替马西泮NHNClOOH葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物奥沙西泮全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）作用特点具有镇静、催眠、抗
6、焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥和抗癫痫作用可缩短入睡时间、延长睡眠，对焦虑引起的失眠效果尤其显著。消除缓慢，作用持久，长期用药有蓄积性 全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）苯二氮 类的构效关系 全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）唑仑类苯二氮 药物 全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）艾司唑仑艾司唑仑 Estazolam 6-苯基-8-氯-4H-1,2,4-三氮唑4,3-a1,4苯并二氮杂NNClNN全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）性质与代谢4,5位亚胺键，在室温、
7、酸性条件下水解开环，碱性条件下重新环合硫酸荧光反应，溶于硫酸后，置紫外光灯（365nm）下检视，呈天蓝色荧光 经肝脏细胞色素P450催化代谢，代谢产物有3位羟基艾司唑仑，代谢物经由肾脏排泄 全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）作用特点BZD受体激动剂，具有镇静催眠、抗焦虑、抗惊厥等作用 短期治疗时起效迅速，疗效显著，总体安全性和耐受性良好长期使用产生药物依赖性；停药后易引起反弹性失眠 全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）二、杂环类二、杂环类新一代非苯二氮 类镇静催眠药，具特异性药效，安全性更高具有杂环结构，代表药物有佐匹克隆、唑吡
8、坦、扎来普隆、艾司佐匹克隆等全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）佐匹克隆佐匹克隆 Zopiclone 4-甲基-1-哌嗪甲酸-6-(5-氯-2-吡啶基)-6,7-二氢-7-氧代-5H-吡咯并3,4-b吡嗪-5-基酯 全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）合成路线全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）代谢途径主要代谢产物为N-氧化物和N-脱甲基产物代谢产物经肾脏随尿排出 全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）作用特点1受体激动剂，与受体有高亲和力；速效催眠药，适用各种因素引起
9、的失眠症；高效、低毒、成瘾性小；S-构型对映异构体活性强于消旋体和R-构型对映异构体；其对受体的亲和力是消旋体的50倍，毒性却只有消旋体的1/2。全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）酒石酸唑吡坦酒石酸唑吡坦 Zolpidem tartrate N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并1,2-a吡啶-3-乙酰胺半酒石酸盐 NNH3CCH3NH3CCH3OHOCOOHHOCOOH1/2.全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）合成路线全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）代谢途径在胃肠道快速吸收，肝脏内
10、进行首过代谢代谢产物以氧化产物为主 全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）作用特点咪唑并吡啶结构可与1受体选择性结合剂量小、作用时间短，镇静催眠作用很强正常治疗期内，极少产生耐受性和成瘾性全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）具有酰胺结构的镇静催眠药具有酰胺结构的镇静催眠药 全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）第二节第二节 抗癫痫药物抗癫痫药物 Antiepileptics 慢性、反复性和突发性的大脑功能失调综合征 临床表现为不同程度的运动、感觉、意识、行为和自主神经功能紊乱等症状分为全身性发作和部分性
11、发作 全身强直阵挛性发作（大发作），失神性发作（小发作）单纯部分性发作，复杂部分性发作植物神经性发作，癫痫持续状态等 全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）抗癫痫药物作用机理通过影响中枢神元，防止或减少病理性过度放电；减弱局部的兴奋扩散，提高正常脑组织的兴奋阈，抑制大脑神经元过度兴奋，防止癫痫的反复发作全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）抗癫痫药物巴比妥类巴比妥类乙内酰脲类乙内酰脲类亚芪胺类亚芪胺类琥珀酰亚胺类苯二氮 类脂肪酸类其他类全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）苯巴比妥苯巴比妥 Phenoba
12、rbital 5-乙基-5-苯基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮 一、巴比妥类一、巴比妥类全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）合成路线全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）苯巴比妥的合成苯巴比妥的合成 CHCOOC2H5COOC2H5COCHCOOC2H5COCOOC2H5NaOC2H5COOC2H5COOC2H5CH2COOC2H5 HHC2H5NNOOOH2NCONH2NaOC2H5CCOOC2H5COOC2H5C2H5NaOC2H5C2H5Br鉴别反应与过量硝酸银硝酸银/Na2CO3试液试液反应，生成白色不溶性沉淀与
13、硫酸铜与硫酸铜-吡啶试液吡啶试液反应，呈紫色或生成紫色沉淀全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）作用特点长效巴比妥类药物，治疗癫痫大发作的首选药物 作用于兴奋系统的突触传递过程，对中枢神经系统产生抑制作用，产生镇静、催眠和抗惊厥作用作用强度呈剂量相关性，随着剂量增加，可出现镇静、催眠、抗惊厥、麻醉等全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）丙二酰脲类药物的特点 具有5,5-二取代环丙二酰脲结构药物作用主要与药物的解离常数pKa值、药物的脂水分配系数相关5位碳上两个取代烃基的碳原子数为48时，药物具有适当的脂水分配系数，作用效果良好全国普通
14、高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）苯妥英钠苯妥英钠 Phenytoin sodium 化学名：5,5-二苯基乙内酰脲钠盐 二、乙内酰脲类二、乙内酰脲类 NHNOONa全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）化学性质与碱共热可水解开环，生成二苯基氨基乙酸，并释放氨气 全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）鉴别反应与二氯化汞试液二氯化汞试液反应，生成不溶于氨试液的白色沉淀可与巴比妥类药物区别，后者的汞盐沉淀可溶于氨试液 全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）代谢途径由肝药酶代谢；有效血
15、药浓度为1020g/ml低血药浓度时，属一级动力学消除；血药浓度增高时，则为零级药代动力学消除用药时需监测血药浓度NHHNOONHHNOOONHHNOOOHOHNHHNOOOHNHHNOOOHNHHNOOOHOH全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）作用特点增加脑中GABA的含量，具有膜稳定作用，能增强钠、钾离子的转运，减少其内流，提高兴奋阈，防止病灶异常放电防治癫痫大发作的首选药物；亦用于精神运动性发作，对小发作无效 全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）卡马西平卡马西平 Carbamazepine 化学名：5H-二苯并b,f氮杂
16、-5-甲酰胺 三、亚芪胺类三、亚芪胺类 NONH2全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）代谢途径肝脏内生成活性代谢物10,11-环氧卡马西平，转化得羟基化物，再与葡糖醛酸结合，由尿排出 NONH2NONH2ONHNONH2HONONH2O葡糖醛酸结合物葡糖醛酸结合物葡糖醛酸结合物NONHOOHOHHOHOO全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）作用特点具有两个苯环与氮杂环骈合结构，存在大共轭体系，可用于定性和定量鉴别作用机制与苯妥英钠类似，用于治疗大发作和综合性局灶性发作临床应用的主要药物 全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规
17、划教材（第二轮规划教材）丙戊酸钠丙戊酸钠 Sodium valproate 2-丙基戊酸钠 四、脂肪酸类四、脂肪酸类 H3CCOONaH3C全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）代谢途径经由与葡萄糖醛酸结合、线粒体-氧化和CYP450催化氧化三条途径分别代谢与葡萄糖醛酸结合、由肾脏排泄是主要代谢途径 全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）作用特点广谱抗癫痫药，临床用于各种类型小发作、局限性发作以及大发作、混合型癫痫的治疗，对复杂部分性发作无效自1963年起用于临床，安全性和有效性经多年临床充分验证，目前仍是治疗癫痫的常用药物和主要药物 全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）临床应用的新型抗癫痫药物临床应用的新型抗癫痫药物 NSH3CCOOHSCH3噻加宾噻加宾 唑尼沙胺唑尼沙胺 全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）
