1、帕洛诺司琼在帕洛诺司琼在CINCINV V全程防治全程防治过程中的合理应用过程中的合理应用“呃呃我只是用了我只是用了X X医生开的药！医生开的药！”CINVCINV对病人生活质量影响对病人生活质量影响轻微轻微：不适感：不适感严重严重：脱水、电解质紊乱、营养不良、：脱水、电解质紊乱、营养不良、胃肠道粘膜撕裂出血胃肠道粘膜撕裂出血治疗依从性降低治疗依从性降低治疗贻误治疗贻误中止有效治疗中止有效治疗肿瘤患者严重的肿瘤患者严重的CINVCINV等级进展等级进展RemissionPerfect Health死亡死亡Taste ChangeAlopeciaOtotoxicityWeight GainSex
2、ual DysfunctionMemory lossConstipationLeg painFluPeripheral NeuropathyDiarrheaDeathMucositisCINV 3Febrile NeutropeniaThrombocytopeniaCurrent HealthDepressionFatigueDysuriaMedian VAS ScoresCINVCINV防治药物的发展历史防治药物的发展历史 1960s 1970s 1980s 1990s 2000s 1960s 1970s 1980s 1990s 2000sPhenothiazines:Phenothiazi
3、nes:第一个被证实有效的药物第一个被证实有效的药物证实高剂量胃复安增加疗效证实高剂量胃复安增加疗效证实联合糖皮质激素疗效更佳证实联合糖皮质激素疗效更佳第一个第一个5HT5HT3 3RARA的临床研究的临床研究1st 5HT1st 5HT3 3RAsRAs开始广泛应用于临床开始广泛应用于临床 2nd 5HT2nd 5HT3 3RARA批准应用于临床批准应用于临床NKNK1 1受体拮抗剂批准应用于临床，国内目前尚未上市受体拮抗剂批准应用于临床，国内目前尚未上市止吐药物的机理和分类止吐药通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为止吐药通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为呕吐机制最
4、终的共同途径尚不明确，所以尚无哪一种止吐药可呕吐机制最终的共同途径尚不明确，所以尚无哪一种止吐药可以对所有种类化疗呕吐提供全面保护。以对所有种类化疗呕吐提供全面保护。Navari RM.Expert Opinion on Pharmacotherapy.2009;10(4):629-644.NCCN Clinical practice guidelines in oncology;v.2.2006:Antiemesis.NCCN,2006.多巴胺受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂多巴-5-HT3受体拮抗剂P物质（NK1）受体拮抗剂吩噻嗪类 丁酰苯类 昂丹司琼格拉司琼托烷司琼多拉司琼雷莫司琼阿扎司琼
5、帕洛诺司琼 第二代甲氧氯普胺阿瑞吡坦 福沙吡坦沃氟匹坦卡索匹坦防治防治CINVCINV的划时代药物的划时代药物 5-HT3 RA%free from emesis常用常用5-HT5-HT3 3受体拮抗剂的药代学受体拮抗剂的药代学名称名称消除消除半衰期半衰期与与5-HT5-HT3 3R R亲和力亲和力pKipKi（-KiKi）第二代第二代帕洛诺司琼帕洛诺司琼40h40h10.4510.45第一代第一代昂丹司琼昂丹司琼3-4h8.39多拉司琼多拉司琼7.3h7.3h7.67.6雷莫司琼雷莫司琼6h6h/托烷司琼托烷司琼8h8h/格拉司琼格拉司琼9h9h8.918.91帕洛诺司琼帕洛诺司琼5-HT5
6、-HT3 3RARA的新突破的新突破拥有独特的分子构型，变构性拮抗剂拥有独特的分子构型，变构性拮抗剂NOHNHSS融合式三环结构融合式三环结构帕洛诺司琼帕洛诺司琼5-HT3竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂(Antagonists)*Anesthesia&Analgesia.2008 August,107(2):469-478.帕洛诺司琼帕洛诺司琼 独特的变构性受体结合机制独特的变构性受体结合机制昂丹司琼和格拉司琼昂丹司琼和格拉司琼帕洛诺司琼帕洛诺司琼分类分类5-HT5-HT3 3竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂5-HT5-HT3 3变构性拮抗剂变构性拮抗剂结合位点结合位点1 1个经典结合位点个经典结合位点2
7、2个结合位点个结合位点结合方式结合方式单纯两分子结合单纯两分子结合变构结合变构结合协同作用协同作用无无正协同反应（位点亲和力彼此增强）正协同反应（位点亲和力彼此增强）受体功能受体功能与受体分离后受体功能立刻恢复与受体分离后受体功能立刻恢复既使与受体分离仍长效抑制既使与受体分离仍长效抑制受体数量受体数量不变不变减少减少54%(54%(受体内陷受体内陷)Clinical Advances in Hematology&Oncology 2007,5(12,Supplement 19)Rojas C,JPET,2010,Vol.335,No.2,362-368帕洛诺司琼帕洛诺司琼对对P P物质有明显抑
8、制作用物质有明显抑制作用预防延迟性预防延迟性CINVCINV的可能机制之一的可能机制之一昂丹司琼格拉司琼帕洛诺司琼AcuteDelayedP物质是导致延迟性物质是导致延迟性CINV的主要递的主要递质质5-羟色胺P 物质物质帕洛诺司琼全程防治帕洛诺司琼全程防治CINVCINV预期性呕吐预期性呕吐Anticipatory急性呕吐急性呕吐Acute 迟发性呕吐迟发性呕吐 Delayed具有中高度催吐反应的化疗引起具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续的恶心呕吐反应至少持续3天天CINVCINV的全程防治的全程防治突突 难难破破 治治性性 性性呕呕 呕呕吐吐 吐吐帕洛诺司琼帕洛诺司琼急性急
9、性CINVCINV的防治的防治时间致吐性止吐方案nCR(%)P5-HT3RAs地米NK1RAs2003HEC雷莫司琼149680.05雷莫司琼143541994HEC昂丹司琼207810.05昂丹司琼642003MEC帕洛诺司琼189630.049多拉司琼191532006HEC帕洛诺司琼223690.05昂丹司琼221542006MEC帕洛诺司琼58882011HEC昂丹司琼243750.004帕洛诺司琼22297.7防治急性防治急性CINVCINV更优选择更优选择-帕洛诺司琼帕洛诺司琼 Longo F,Mansueto G,Lapadula V,et al.Palonosetron plu
10、s 3-day aprepitant and dexamethasone to prevent nausea and vomiting in patients receiving highly emetogenic chemotherapy.Support Care Cancer.2011 Aug;19(8):1159-64.等急性急性CINVCINV的防治的防治单药方案（单药方案（PALO最高最高CR）：）：CR=63-69%双药方案双药方案（PAL+DEX）CR=68-80%三药方案：三药方案：CR=80-90%目前国内目前国内A meta-analysis comparing the e
11、fficacy of four 5-HT3RAs for acute chemotherapy-induced emesisK.Jordan,et al.Support Care Cancer 2007,15:10231033一项关于一项关于5-HT3RAs防治急性期防治急性期CINV的的Meta分析分析 帕洛诺司琼是急性恶心呕吐防治最佳选择帕洛诺司琼是急性恶心呕吐防治最佳选择 MetaMeta分析分析ZHOU LIKUN et al.The Oncologist 2011;16:207216帕洛诺司琼帕洛诺司琼一代一代5-HT3RA延迟性延迟性CINVCINV的防治的防治延迟性延迟性CINV
12、CINV最佳选择最佳选择帕洛诺司琼帕洛诺司琼时间时间致吐致吐性性止吐方案止吐方案nD-CR(%)P O-CR(%)P 5-HT3RAs地米地米NK1RAs1995HE/ME格拉司琼格拉司琼 135510.002/格拉司琼格拉司琼13434/13455/1998HE/ME托烷司琼托烷司琼 14156-85/托烷司琼托烷司琼*14154-81/2003ME帕洛诺司琼帕洛诺司琼189740.001690.001昂丹司琼昂丹司琼18555502003ME帕洛诺司琼帕洛诺司琼189540.004460.021多拉司琼多拉司琼19139342009HE/ME帕洛诺司琼帕洛诺司琼 555530.000348
13、0.0007格拉司琼格拉司琼 55942382011HE昂丹司琼昂丹司琼 243620.01600.001帕洛诺司琼帕洛诺司琼 22272.570.3*：延迟期联合用药：延迟期联合用药帕洛诺司琼对延迟性呕吐控制率更优帕洛诺司琼对延迟性呕吐控制率更优 Meta Meta分析分析ZHOU LIKUN et al.The Oncologist 2011;16:207216帕洛诺司琼帕洛诺司琼一代一代5-HT3RA单药方案（单药方案（1st 5-HT3RAs）：）：CR=30-50%单药方案（单药方案（PALO）：）：CR=50%双药方案（双药方案（1st 5-HT3RAs+DEX）：）：CR=40-
14、50%双药方案双药方案（PAL+DEX）CR=53%三药方案：三药方案：CR=70%延迟性延迟性CINVCINV的防治的防治目前国内目前国内一项中国的对照研究：一项中国的对照研究：帕洛诺司琼预防肿瘤化疗恶心呕吐帕洛诺司琼预防肿瘤化疗恶心呕吐双盲双模拟、随机、阳性药平行对照双盲双模拟、随机、阳性药平行对照多中心临床试验多中心临床试验双盲双盲随机随机试验组试验组=111=111帕洛诺司琼帕洛诺司琼0.25mg0.25mg对照组对照组=112=112格拉司琼格拉司琼 3mg3mg1 1次用药次用药7 7天观察天观察呕吐控制率呕吐控制率26P=0.0282P=0.0140P=0.1420急性呕吐急性呕
15、吐CRRCRR延迟性呕吐延迟性呕吐CCRCCR0-70-7天呕吐天呕吐控制情况控制情况呕吐控制时间呕吐控制时间P=0.037727最早呕吐时间最早呕吐时间(h)(h)平均呕吐控制时间平均呕吐控制时间(h)(h)止若组止若组3.03.0121.78121.7864.8764.87对照组对照组0.50.5103.10 103.10 70.5570.55帕洛诺司琼帕洛诺司琼 VS VS 第一代第一代5HT5HT3 3RAsRAs研究结果研究结果预防急性或延迟性预防急性或延迟性CINVCINV比较比较(中国数据中国数据)Years（n）致吐风险致吐风险A/N时段时段止若止若.25mg1st 5HT3R
16、As2007（111/112）HE/ME急性急性85.6%78.6%延迟性延迟性64%50.0%全程全程62.2%46.4%2009（104/104）HE急性急性82.7%72.1%延迟性延迟性50-74.4%48.1-62.5%全程全程/陈映霞，等陈映霞，等.临床肿瘤学杂志临床肿瘤学杂志,2007，12（3）：）：161-165.Zhaocai Yu,et al.Support Care Cancer,2009,17:99102结结 论论帕洛诺司琼帕洛诺司琼优于优于OR相当于相当于格拉司琼格拉司琼呕吐的全程控制呕吐的全程控制帕洛诺司琼帕洛诺司琼明显优于明显优于格拉司琼格拉司琼帕洛诺司琼帕洛诺
17、司琼优于优于格拉司琼格拉司琼急性呕吐急性呕吐延迟性呕吐延迟性呕吐恶心程度恶心程度安全性安全性焦虑失眠的预防焦虑失眠的预防帕洛诺司琼合理应用的前瞻性研究帕洛诺司琼合理应用的前瞻性研究-隔日给药隔日给药30国际：国际：PALOPALO重复给药重复给药的探索的探索帕洛诺司琼多日给药的研究报道帕洛诺司琼多日给药的研究报道研究者研究者时间时间病例数病例数给药方案给药方案全程全程CR(CR(完全有效率完全有效率)Einhorn LH Einhorn LH 2007200741411,3,51,3,534.1%34.1%Mattiuzzi GNMattiuzzi GN201020101431431-5/1,
18、3,51-5/1,3,531%/35%31%/35%Musso M Musso M 201020101341341,41,434%34%Giralt SAGiralt SA2011201173731-2/1-31-2/1-320.8%/20%20.8%/20%Support Care Cancer.2007 Nov;15(11):1293-300.Cancer.2010 Dec 15;116(24):5659-66.Bone Marrow Transplant.2010 Jan;45(1):123-7.Ann Oncol.2011 Apr;22(4):939-46.帕洛诺司琼重复给药重复给药具
19、有更好的疗效和耐受性。重复给药方案中尤以隔日给药隔日给药方案疗效明显优于仅首日给药。32针对以顺铂为基础的多日化针对以顺铂为基础的多日化疗方案，帕洛诺司琼应和地疗方案，帕洛诺司琼应和地塞米松联合使用，在第塞米松联合使用，在第1，3，5日日0.25mg静脉注射。静脉注射。MASCCMASCC指南推荐帕洛诺司琼隔日给药指南推荐帕洛诺司琼隔日给药33多日使用帕洛诺司琼预防多日使用帕洛诺司琼预防CINVCINV随机对照研究随机对照研究 两种不同的用法两种不同的用法PALO d1,4(n=15)PALO d1,3,5(n=15)恶心恶心/呕吐的发作次数呕吐的发作次数(7天内天内)N:137/V:70 N
20、:85/V:44 需要解救治疗的次数（需要解救治疗的次数（7天内）天内）10057呕吐发作的平均次数（呕吐发作的平均次数（21天）天）6.23.9恶心影响进食的患者比例（中重度）恶心影响进食的患者比例（中重度）41%31%恶心影响睡眠的患者比例（中重度）恶心影响睡眠的患者比例（中重度）20%13%恶心影响活动患者比例（中重度）恶心影响活动患者比例（中重度）31%20%恶心影响社会交往患者比例（中重度）恶心影响社会交往患者比例（中重度）32%21%J Clin Oncol 27,2009(suppl;abstr e20008)国内：帕洛诺司琼隔日给药方案探索国内：帕洛诺司琼隔日给药方案探索止若（
21、盐酸帕洛诺司琼）止若（盐酸帕洛诺司琼）隔日给药隔日给药大样本多中心平行临床研究正在进行中大样本多中心平行临床研究正在进行中阶段性报告阶段性报告 我们统计了前期入组的来自我们统计了前期入组的来自6 6家中心的家中心的101101例受试者。其中，最小年龄为例受试者。其中，最小年龄为1818岁，岁，最大为最大为7474岁，平均年龄岁，平均年龄47.047.0岁，中位年岁，中位年龄龄4848岁。其中，男性患者共岁。其中，男性患者共6868例（例（67.3%67.3%），女性患者），女性患者3333例（例（32.7%32.7%）。）。阶段性报告阶段性报告45.5%45.5%46.5%46.5%28.7%
22、28.7%33.7%33.7%23.8%23.8%33.2%33.2%P=0.84P=0.84P=0.24P=0.24P=0.02P=0.02阶段性报告阶段性报告阶段性报告阶段性报告48.848.8%50.050.0%37.237.2%34.634.6%25.625.6%30.830.8%P=0.76P=0.76P=0.55P=0.55P=0.17P=0.17阶段性报告阶段性报告75.675.6%85.7%85.7%64.4%64.4%78.6%78.6%55.5%55.5%71.4%71.4%阶段性报告阶段性报告P=0.0008P=0.0008P=0.011P=0.011P=0.012P=0
23、.012阶段性报告阶段性报告48.1%48.1%52.9%52.9%32.7%32.7%47.1%47.1%23.1%23.1%41.2%41.2%P=0.28P=0.28P=0.0005P=0.0005P=0.0001P=0.0001阶段性报告阶段性报告v 101101例受试者，共报告例受试者，共报告1818例（例（17.8%17.8%）症状性不良事件。）症状性不良事件。v 不良事件均为轻微不良反应（不良事件均为轻微不良反应（1-21-2级）。其中级）。其中6 6例例（33.3%33.3%）被认为和研究药物有关。）被认为和研究药物有关。不良事件不良事件n n（%）便秘便秘6 6（5.9%5.
24、9%）头痛头痛5 5（5.0%5.0%）口干口干4 4（4.0%4.0%）头晕头晕3 3（3.0%3.0%）阶段性小结阶段性小结v 初步结果提示重复剂量帕洛诺司琼（止若）较单剂量在控初步结果提示重复剂量帕洛诺司琼（止若）较单剂量在控制延迟性呕吐方面有优势。制延迟性呕吐方面有优势。v 帕洛诺司琼（止若）和地塞米松联合能提高对呕吐、恶心帕洛诺司琼（止若）和地塞米松联合能提高对呕吐、恶心的的CRCR率。率。总结总结-CINVCINV的全程防治的全程防治 帕洛诺司琼是第二代长效帕洛诺司琼是第二代长效5HT5HT3 3RARA，是变构性拮，是变构性拮抗剂抗剂，具有半衰期长，亲和力高的优越机制具有半衰期长，亲和力高的优越机制 隔日使用帕洛诺司琼相较于第一代隔日使用帕洛诺司琼相较于第一代5HT5HT3 3RARA显示显示出更强的全程防治出更强的全程防治CINVCINV的临床疗效的临床疗效 指南推荐：指南推荐：充分评估患者发生充分评估患者发生CINVCINV的风险的风险 联合地塞米松是防治联合地塞米松是防治CINVCINV的有效手段的有效手段 5-HT5-HT3 3RAsRAs，特别是第二代，特别是第二代5-HT5-HT3 3RAsRAs是是CINVCINV全全程防治的主要有效药物程防治的主要有效药物44
