1、人体肠道菌群与健康人体肠道菌群与健康人体肠道菌群 随着医学的发展，人们也注意到，在人类的肠道，尤其是结肠（也就是平常所说的大肠）中，也存在着大量微生物。这些以细菌为主的微生物种类极多，数量极大。据推测，一个正常成人体内，肠道内的细菌总重量可达1-1.5千克，包含的细菌数量则可以达到1014个。而一个成年人自身的细胞数量为1013个，也就是说，居住在我们肠道内的细菌数量，是人体细胞总数的10倍！我们每天排出的粪便中，干重量的50%以上是由这些细菌及其“尸体”构成的。肠道菌群数量肠道菌群数量约重1000g大约有30个属 400500种总体数量1014是人体总细胞10多倍 在母体子宫内，胎儿所处的是
2、一个几乎无菌的环境，因此胎儿肠道内也是无菌的。当胎儿出生之后的几天内，细菌通过分娩时阴道物质摄入、哺乳时的口腔摄入以及空气吸入等途径进入新生儿体内，并在肠道内定植，形成新生儿最初的肠道菌群。随着婴儿的成长，肠道菌群的种类结构逐渐趋于稳定，最终形成成熟的肠道菌群。这些微小的生物的群体就这样不知不觉的定居到人体之内，悄无声息的与主人相随一生。人一生中的肠道菌群数量以及稳定性变化复杂但组织严密的群体 据估计，人体肠道菌群可包括400-500种细菌，不过种类虽多，但各种细菌的数量差别却很悬殊：占细菌总数数量99%以上的细菌是由其中30-40种细菌构成的，其他多种细菌则只占到很小的比例。目前，已经鉴定出
3、的细菌类群有百余个，包括拟杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌、芽孢杆菌、肠球菌、肠杆菌等。这些细菌根据其在肠道内不同的生理功能被分为三大类：共生菌、条件致病菌和病原菌。99%胃胃 104 CFU/g 白白色色念念珠珠菌菌 幽幽门门螺螺旋旋杆杆菌菌 乳乳酸酸杆杆菌菌 链链球球菌菌 食食管管 没没有有自自身身微微生生物物群群 微微生生物物来来自自食食物物和和口口腔腔 十十二二指指肠肠 103-104 CFU/g 拟拟杆杆菌菌 白白色色念念珠珠菌菌 乳乳酸酸杆杆菌菌 链链球球菌菌 空空肠肠 105-107 CFU/g 拟拟杆杆菌菌 白白色色念念珠珠菌菌 乳乳酸酸杆杆菌菌 链链球球菌菌 回回肠肠 107-108
4、 CFU/g 拟拟杆杆菌菌 梭梭状状芽芽孢孢杆杆菌菌 肠肠杆杆菌菌 肠肠球球菌菌 乳乳酸酸杆杆菌菌 韦韦荣荣球球菌菌 结结肠肠 1010-1011 CFU/g 拟拟杆杆菌菌 杆杆菌菌 双双歧歧杆杆菌菌 梭梭状状芽芽孢孢杆杆菌菌 肠肠球球菌菌 真真杆杆菌菌 梭梭形形杆杆菌菌 消消化化链链球球菌菌 瘤瘤胃胃球球菌菌 链链球球菌菌.从胃到大肠菌属从胃到大肠菌属和浓度都在变化和浓度都在变化由于胃酸、胆汁作用及小肠液流量大、蠕动快，因而胃、十二指肠、空肠细菌的种类及数量极少,主要为G+需氧菌,如链球菌、葡萄球菌和乳酸杆菌。回肠末端及结肠由于肠液流量少,蠕动减慢,细菌数逐渐增加,主要含乳酸杆菌、双歧杆菌、
5、大肠埃希菌和梭状芽胞杆菌等。多为厌氧菌。尚未被认识的器官 早期研究中，肠道微生物更多的被认为是和消化、营养作用联系在一起的。在动物实验中，无菌小鼠需要多摄取30%的碳水化合物，才能和正常有菌小鼠的体重相当。对人类来说，植物中的纤维素和半纤维素类多糖是无法消化的，而肠道菌群中的拟杆菌等细菌则具有一系列多糖消化的酶，来分解这些多糖，从而为人类提供能量。和人体健康密切的联系 首先，肠道菌群的存在能通过自身屏蔽和影响机体免疫系统，阻止病原菌入侵人体。其次，肠道菌群对肠道自身具有调节和营养作用。再次，近期的多项研究表明，肠道菌群和人体的代谢疾病具有重要关系。肠道菌群失衡可能是造成肥胖、糖尿病等多种多种代
6、谢异常的重要原因之一。最后，肠道菌群与健康还有其他更多元的关系。比如，肠道菌群产生的类胡萝卜素类物质可一定程度上降低动脉粥样硬化和中风的风险。健康人体的大肠壁健康人体的大肠壁被粘膜覆盖，阻止细菌入侵被粘膜覆盖，阻止细菌入侵细菌细菌进入上皮内进入上皮内在在CD病人中，增殖期的脆弱拟杆菌病人中，增殖期的脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)生物膜完全覆盖了黏膜表面进而进入滤泡生物膜完全覆盖了黏膜表面进而进入滤泡肠道菌群与健康 人体肠道内有益菌的种类和数量的多少，在一定程度上可以反应出人体的健康状态。体质强壮者普通人老年人&体质差者70%70%50%50%10%10%改变肠道菌，主要
7、还靠吃 长期来看，吃很多糖类的人，和吃很多蛋白质的人，就是不一样。下面左图是噬糖类者（比如很多男生吃惊人量的米饭馒头）的肠道菌群种类。他体内拟杆菌属（Bacteroides，绿色表示）比普雷沃氏菌属(Prevotella，红色表示)多很多。右图则是吃蛋白质比较多的人，相比来说拟杆菌属就比较少，而普雷沃氏菌属被养得膘肥体壮（比例更大）！吃糖类较多的人（左）和吃蛋白质较多的人（右）体内菌群的差异。欧美人天天吃高蛋白和加工食品，而印第安人和马拉维非洲人吃大把大把的玉米，他们体内的菌群也有很明显的差别。图中蓝色点表示的是吃高蛋白的欧美人，红色绿色点表示的则是是吃玉米的土著人。欧美人吃蛋白质较多（蓝色）
8、，而印第安人（绿色）和马拉维人（红色）吃玉米更多。前面说的饮食结构是长期影响；而短期的饮食改变也能对菌群施加立竿见影的效应，这里说的“短”，大概是十天，甚至一两天！下图是个有意思的实验：左右两组人分别改变饮食，前三横行（a,b,c）分别表示他们摄入的纤维、脂肪和蛋白质，最后一横行是菌群的响应。其中的浅蓝色长方形色块，表示改变饮食的过程。从左边的纤维图能看出，左边一竖排表示的是实验期间吃菜组，右边竖排表示的则是吃肉和cheese组，纤维食物在实验期间减少，而蛋白和脂肪食物遭到实验员猛加。结果，菌群恨不得在改变饮食后第二天就会发生。而其中猛吃肉和奶酪组改变幅度更大，之后维持的也更久。坏消息是，在这
9、组里，和心脑血管疾病相关的几种菌就在实验的几天之内，也变多了。相对来说，吃菜组改变就小一些，效应也似乎没有那么长。a,b,c分别是纤维、脂肪和蛋白质摄入量，e则是肠道细菌的响应。左边一排是吃素组，右边则是吃肉组。吃肉组的菌群改变更大。肠道菌群，影响体重 科学家早就发现，胖小鼠和瘦小鼠吃一样多的东西，胖小鼠从食物里榨取的热量高。胖小鼠从相同食物中吸收的热量更高肠道菌群，影响体重 科学家为了弄明白为什么胖小鼠从有限食物里榨取的热量高，用无菌鼠分两组，分别把胖小鼠和瘦小鼠的肠道菌群接种到这些无菌鼠体内。结果，接种了胖小鼠体内菌群的无菌鼠就变长了胖小鼠；接种瘦小鼠的无菌鼠就出落成一直苗条的瘦小鼠。无菌
10、鼠在接种胖小鼠体内菌群之后，也变胖了。反之，在接种瘦小鼠菌群之后它们长得并不胖。昼夜颠倒，肠道菌群吃不消 生物钟是将个体生理节律与外部时间联系起来的重要机制。哺乳动物的生物钟由位于下丘脑的视交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）的主生物钟（central clock）感知来自环境的光源变化，对其他组织中的外周生物钟（peripheral clock）进行调控，后者进一步调控各种生理过程，并帮助这些过程与周围环境的变化相协调。由于现代生活方式的出现，人类特别是那些经常要倒班或是跨时区飞行的人群生物钟受到普遍干扰，因此带来的昼夜节律的紊乱与包括肥胖、糖尿病、心血管疾病在
11、内的一系列疾病的发病风险提高相关。肠道菌群的昼夜周期性变化 为了探寻宿主昼夜节律与肠道菌群之间的关系，魏茨曼科学研究所的研究者们进行了一系列实验。小鼠被置于12小时亮、12小时暗的“人工昼夜”之中，按照小鼠平时的进食习惯喂养，并在明暗交替的时间点（在“人工昼夜”中，从黑暗转变到光照的时刻定义为“环境钟”的0点，从光照转变到黑暗的时刻定义为环境钟的12点）以及两段时间的中点（环境钟18点和6点）进行粪便取样。研究发现，小鼠肠道内菌群组成随昼夜变化而变化。在样品里的所有细菌种类中，15%以上的细菌的丰度会呈周期性起伏变化这些细菌属于梭菌目（Clostridiales）、乳杆菌目（Lactobaci
12、llales）以及拟杆菌目（Bacteroidales），而它们占到了肠道细菌总数的约60%。小鼠粪便菌群在48小时内的成分变化。Period基因（Per）小鼠的核心生物钟基因之一，一旦这些基因不能被表达，小鼠的昼夜节律就会丧失。研究者构建了Per1和Per2双敲除小鼠（Per1/2-/-），并对这种失去了昼夜节律的小鼠的粪便进行检测。结果显示，Per1/2-/-小鼠的肠道菌群几乎完全失去了昼夜周期性变化，肠道菌群丰度只呈现随机的起伏；肠道菌群所涉及的大部分功能几乎不呈现昼夜变化。这说明，肠道菌群在组成和功能上的昼夜周期性变化的形成，依赖于宿主生物钟的正常运作。规律饮食很重要 动物的摄食受到生
13、物钟的调控。反过来，进食时间在校准外周生物钟方面也起着关键作用。研究者发现，由于正常小鼠是夜间活动的动物，它们倾向于在夜间进食，Per1/2-/-小鼠则不论时候，全天开吃。有鉴于此，研究者们假设，小鼠肠道内菌群的波动可能与摄食模式相关。他们设计了一个定点喂食的实验，将正常小鼠分为两组，分别仅在“白天”或“夜晚”喂食。喂食2周后，研究者每6小时采集一次小鼠粪便菌群样本，连续采集2天。左图：正常小鼠粪便中的罗伊乳杆菌；中图：正常小鼠粪便中的分节丝状杆菌；右图：Per1/2-/-小鼠粪便内的罗伊乳杆菌。按时作息不可少 研究者们在小鼠身上模拟人的时差反应，观察肠道菌群所受的影响。小鼠们每3天将遭遇一次
14、“倒时差”过了3天正常日子后，第4-6天的“白天”会比前三天提前了8小时，从第7天起又恢复前3天的时间。4周以后，小鼠倒出“时差病”，进食不规律，肠道菌群的昼夜周期性变化也被破坏。“倒时差”实验进行到4个月后，即使喂食正常的食物，有“时差反应”的小鼠还是出现了超重和脂肪量增加的情况。将超重小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠中，后者也出现了超重和葡萄糖耐量降低的现象。这些结果进一步表明，与时差反应相关的代谢问题，与肠道菌群的失调有所关联。人类时差反应对肠道菌群影响 研究者们分析了2个人的粪便样品，发现肠道细菌中多达10%的种类会呈现昼夜性的丰度变化，这些细菌所参与的功能也同样存在昼夜差异。在时差实验中，研究者们以两个倒时差的人（他们分别从美国中部或西部飞到以色列，时差8-10小时）作为实验对象，分别在他们离开之前（无时差反应）、到达之后一天（经历时差反应）以及到达后2周（已恢复）时收集粪便样品。他们发现，在有时差反应时的粪便样品中，硬壁菌门（Firmicutes）的细菌丰度较高这类细菌与肥胖和代谢疾病的发生相关。微生态制剂含有一定数量的活菌制剂。如双歧杆菌、乳酸菌、肠球菌等。益生菌1人体不能利用却能选择性刺激肠内有益菌生长繁殖的物质。如各种低聚糖。益生元2益生菌和益生元的混合物，既能补充益生菌，又能选择性刺激益生菌繁殖，益生作用更强。合生元3谢谢谢谢
