1、儿童精神障碍的遗传学研究概念 中南大学精神卫生研究所中南大学精神卫生研究所 谢光荣谢光荣 博士博士一传统遗传研究的回顾一传统遗传研究的回顾（1960年代以前）年代以前）（一）家系研究：n一般人群：Kallmann（1954）双相一般群体发生率0.51，近年（美国）抑郁终生患病率，男性10左右，女性1226左右；中国人患病率偏低，约1。一传统遗传研究的回顾一传统遗传研究的回顾n 患者亲属患病风险：nKallmann（1954）：双相情感障碍：父母：23.4；同胞：22.7；二级亲属：14nBerlelsen等（1985）：父母均患情感：子女患同病风险4474nRice等（1987）：单相先证者一
2、级亲属中双相患病风险0.8nGershon等（1982）：双相亲属中单相情感障碍的平均风险为10.2；单相亲属中单相情感障碍：平均风险为6.5一传统遗传研究的回顾一传统遗传研究的回顾n结论：n双相亲属中情感障碍风险率高于单相：亲属中的风险率，血缘关系越近，患病风险越大。一传统遗传研究的回顾一传统遗传研究的回顾（二）双生子研究：n单卵双生子同病率3392.6n双卵双生子同病率023.6n单卵双生子双相：同病率67n双卵双生子双相：同病率20nTsuang 复习6个研究：双相情感障碍60变异归因于遗传；3040变异归因于共同环境。一传统遗传研究的回顾一传统遗传研究的回顾（三）寄养子研究：n亲生父母
3、患病率养父母n非寄养的双相亲生父母双相患病率n 寄养的双相养父母患病率不高 一传统遗传研究的回顾一传统遗传研究的回顾 传统遗传研究结论：n1遗传因素对情感性障碍发病起重要作用n2环境因素的作用也存在，影响疾病表现度二遗传传递模式研究二遗传传递模式研究（19601980年代）年代）n高发家系系谱分析n数理统计分析n分离分析n通经分析n多基因遗传分析二遗传传递模式研究二遗传传递模式研究n结论：不符合孟德尔遗传规律 符合多基因遗传法则 未发现单一主基因三三.分子遗传学技术（分子遗传学技术（1980）n（一）基本概念：基因合成有功能的蛋白质多肽链或所必须的全部核酸序列（通常指序列）。基因位于染色体上，
4、不同的基因在染色体的不同区段上。三三.分子遗传学技术分子遗传学技术（一）基本概念（一）基本概念n基因组人类基因组是人类细胞的总遗传信息（含量）。它由两个基因组构成：核基因组和线粒体基因组。线粒体基因组37个基因。核基因组含有99以上细胞DNA，约100000个编码蛋白质的结构基因和大量非编码的重复序列。23对染色体，30亿缄基对，10万个基因三三.分子遗传学技术分子遗传学技术（一）基本概念（一）基本概念n基因定位利用不同的方法将各种基因确定到染色体的实际位置上。n基因多态性多态性主要是：重复序列拷贝数的不同单拷贝序列的变异单核苷酸多态性:单个缄基的置换 二等位基因的变异如5-2受体基因多态性：
5、定位于13q14-21。有三种结构多变性即Thr25Asn；His452tyr；Ala447Val和二种静息多态性即T102C和C516T。均有不同突变率。三三.分子遗传学技术分子遗传学技术（一）基本概念（一）基本概念n候选基因根据已积累的病理生理学知识、生化药理知识和疾病的病理生化假说来选择（如情感性障碍）。n重组基因工程的核心技术。使人类根据自己的需要选择目的基因（DNA片段）在体外重组，再用一定的基因转移方法将重组DNA输入另一细胞或生物体内，以达到改良和创造新的生物品种和治疗人类疾病的目的。三三.分子遗传学技术分子遗传学技术（一）基本概念（一）基本概念nl l 基因多态性的病因学意义：
6、基因多态性的病因学意义：突变即病因突变即病因 多态性标记与病因研究：多态性标记与病因研究：疾病基因定位与克隆疾病基因定位与克隆 疾病的关联分析疾病的关联分析nl l 基因的多态性与临床医学：基因的多态性与临床医学：疾病的连锁诊断疾病的连锁诊断疾病的分型与治疗疾病的分型与治疗nl l疾病临床异质性：疾病临床异质性：n 发病早、晚，发病早、晚，n 症状的有无和轻重，症状的有无和轻重，n 对药物的不同反应。对药物的不同反应。n疾病异质性疾病异质性 的遗传基础的遗传基础基因不同基因不同 三三.分子遗传学技术分子遗传学技术（一）基本概念（一）基本概念l 基于基因分型的临床医学：根据患者的基因型来认识疾病
7、的病因和临床表现：突变是疾病的基本病因；临床表现的多样性则可能是：突变的差异。其它相关基因的基因型决定的。突变的差异通过直接基因检测来确定相关基因的作用，通过基因分型来确定 根据患者的基因型来治疗和用药实现个体化医疗个人全基因组芯片，个人医用芯片。三三.分子遗传学技术分子遗传学技术（一）基本概念（一）基本概念目前：1.与该疾病密切相关的基因或多态位点的基因分型。2.与所有药物有关的基因分型通过基因分型先筛选易感人群，可用于预防医学的目的。三三.分子遗传学技术分子遗传学技术（一）基本概念（一）基本概念 聚合酶链反应（）体外迅速的选择扩增特定的靶序列的方法。即体外克隆技术。它可选择性扩增特定的靶或
8、异源性序列库（如总基因组）中的某一序列。遗传标记是指在基因组中有一定位置，并能用于检测涉及该座位的遗传重组的标记。遗传多态性指在一个遗传座位上具有一个以上的等位基因，且各个等位基因在群体中的出现率皆高于1。经典的遗传标记是当时以电泳或免疫技术可以检出的蛋白质标记。如红细胞血型座位标记。三三.分子遗传学技术分子遗传学技术（一）基本概念（一）基本概念.限制性片断长度多态性（1975，）第一代的遗传标记.小卫星（1985）能作为遗传标记的重复单位为612个核苷酸的（可变数目的串联重复）.微卫星（1989）长度为个核苷酸的（短串联重复）：遗传标记的“多态性”与“高频率”机器化、自动化、电脑化、机器人化
9、。三三.分子遗传学技术分子遗传学技术（二）分析方法（二）分析方法 A.连锁分析最传统的基因定位方法。应用被定位的基因与另一基因在同一染色体上的连锁关系。某一基因，特别是致病基因与某个标记非常接近，通过家系的连锁分析，即可确定该基因在同一染色体上甚至某一点。（多态性有限）B.关联分析连锁指的是不同基因座位之间的关系，而关联则是指疾病与不同等位基因之间的关系。三三.分子遗传学技术分子遗传学技术（三）阳性发现（三）阳性发现（连锁研究）双相障碍（分裂症）13q32 18q11.2 22q11-13-双相 18q22 12q24 21q21三三.分子遗传学技术分子遗传学技术（三）阳性发现（三）阳性发现5
10、-HT2A受体基因T102C多态性（关联研究）重性抑郁症等位基因1频率自杀企图抑郁症与基因型2/2关联/基因型发病年龄早于/基因型患者四儿童精神障碍遗传研究的发现四儿童精神障碍遗传研究的发现 已发现许多儿童青少年精神障碍的发生与遗传因素有关，一些研究估计约40%的精神发育迟滞是由于遗传因素所引起，某些儿童的情绪和行为障碍也与遗传有关。对孤独症的研究发现，其家庭中其他孩子的患病率是3%，为正常人群的60100倍，孤独症的同卵双生子中的同病率很高，为36%91%，而在异卵双生子中的同病率为0，但该病的遗传方式仍不清楚。四儿童精神障碍遗传研究的发现四儿童精神障碍遗传研究的发现 注意缺陷多动障碍其病因
11、可能与基因有关，可能是由于基因突变造成抑制和控制行为的大脑环路发育障碍造成的q 多数研究认为ADHD是一个多基因的疾病q 对双胞胎的研究发现，同卵双胞兄弟较非双卵双胞兄弟患ADHD的可能性高1118倍。双胞胎ADHD的同病率为55%92%q 分子生物学的研究发现，ADHD患儿多巴胺D4受体基因的多态变异是与儿童多动症有关的症状表达的一个重要决定因素。四儿童精神障碍遗传研究的发现四儿童精神障碍遗传研究的发现 其他以智力障碍为突出表现的精神障碍如Downs综合征、脆性X综合征等，其病因已十分明确具有染色体的异常五未来方向五未来方向继续寻找易感基因基因克隆（动物模型）致病基因功能探讨发病机理研究治疗和预防
