1、 范国光范国光 中国医科大学第一医院放射科中国医科大学第一医院放射科Company LogoEEG、ERP、VEPPETMEGfMRISPECT远红外波谱远红外波谱儿童脑功能的儿童脑功能的研究方法研究方法BOLD-fMRIDTIMRSSWIMTICompany LogofMRIfMRI为正常脑发育及儿童时期神经为正常脑发育及儿童时期神经 精神异常的研究打开了一扇大门精神异常的研究打开了一扇大门孤独症，广泛性发育障碍(pervasive developmental disorders,PDD)中最常见的一种亚型，应用fMRI研究发现孤独症患者存在小脑-下丘脑-皮质通路异常注意缺陷与多动障碍(at
2、tention deficit and hyperactive disorder,ADHD)，ADHD前额皮层发育延迟学说及小脑对前额和纹状排列通路的影响机制目前目前fMRIfMRI研究多集中于伴智力、情感等发育障碍研究多集中于伴智力、情感等发育障碍的年长儿童的年长儿童Company Logo 多集中于出生后的视觉形成、婴儿及儿童期视觉发育、损伤对视觉系统影响等机制的研究与探讨 成人语义和语法处理位于不同脑区，而Brauer 等对5-6岁儿童语言加工过程fMRI的研究发现，儿童语义和语法刺激均可激活颞上回，且双侧额下回的激活区域较成人范围大国外也相继开展了应用国外也相继开展了应用fMRIfMR
3、I对正常婴幼儿发育对正常婴幼儿发育过程中语言、视觉等方面认知研究的尝试过程中语言、视觉等方面认知研究的尝试Company Logo 儿童儿童fMRIfMRI实验特点！实验特点！v 婴儿及较小儿童须在镇静或睡眠状态下进行fMRI实验，要应用被动刺激的实验范式v 而对年长能合作的儿童，可采用fMRI进行认知功能研究 BOLDBOLD信号为负值！信号为负值！v 我们以往对镇静儿童视觉刺激的fMRI研究发现，其BOLD信号为负值，与成人正BOLD信号不同，主要原因目前尚无定论 v 是否与镇静剂有关?其相关性程度如何?Company Logo 目目 录录儿童清醒及镇静状态下视觉区激活的儿童清醒及镇静状态
4、下视觉区激活的fMRIfMRI对比研究对比研究123注意缺陷多动障碍儿童小脑功能缺陷的注意缺陷多动障碍儿童小脑功能缺陷的fMRIfMRI研究研究4fMRIfMRI在脑室旁白质软化症中的应用在脑室旁白质软化症中的应用文盲与非文盲汉字与图片处理相关脑区的文盲与非文盲汉字与图片处理相关脑区的fMRIfMRI研究研究Company Logo Part one 儿童清醒及镇静状态下视觉区激活 的fMRI对比研究Company Logo前前 言言v 通过自身对照的方法，研究正常儿童分别在清醒状态和镇静状态下视觉刺激的fMRI-BOLD信号反应的差异v 明确水和氯醛镇静（临床常规用量）下对儿童视觉区BOLD
5、信号反应的影响效应Company Logo材料与方法材料与方法研究对象v 选择健康儿童志愿者（年龄6-8岁；男7例，女5例）共12名作为研究对象v 能够在清醒状态下耐受MRI检查v 无麻醉药物及镇静药物过敏史研究方法v 首先清醒闭眼状态下行视觉刺激任务的fMRI扫描v 休息30分钟后，口服水和氯醛50mg/kg镇静；一次最大量1g。若实验者1小时仍未熟睡，则放弃v 镇静状态下重复清醒状态下的视觉fMRI扫描 Company LogoMRI扫描v 3.0 T超导型磁共振扫描系统，8通道SENSE头线圈v 功能磁共振扫描：单次激发梯度回波EPI（single-shot,FFE-EPI）序列(TR/
6、TE=2000/30ms,FOV =220 mm,矩阵 6464,层厚4mm)v 每次EPI扫描之前，先行 8秒哑扫以稳定磁场v 功能磁共振扫描后，加扫一个解剖定位及层厚与功能扫描完全一致的（IR）序列(TR/TE=2500/15ms,FOV=220mm,矩阵 512512,层厚4 mm)，以获得T1WI解剖图像材料与方法材料与方法范式范式实验实验1 block 实验实验2 ER Activation:闪烁光 2 Hz;重复4次30s30s Control Activation Control Activation Control Activation Control Activation 总
7、时间 4 minStimulus Interstimulus interval Stimulus Interstimulus interval Stimulus 60s 5sActivation:闪烁光 2 Hz;重复4次总时间 10 min材料与方法材料与方法Company Logo图像分析及数据处理v fMRI图像导出至工作站，使用基于Matlab7.0的SPM2行后处理 v 分析区组设计试验的fMRI数据，记录枕叶激活区的坐标及激活区像素数目v 分析事件相关试验的fMRI数据，以枕叶激活区为感兴趣区,采用SPM插件MarsBar行ROI分析，得到所有试验者的血流动力学响应函数（hemod
8、ynamic response functions，HRF）并计算信号变化率v 对比清醒状态组与镇静状态组脑区激活并行组分析v 所有HRF测量结果均以均值标准差表示，行配对t检验，以P0.05在所检查的12名儿童中，有5例清醒状态下HRF信号变化率为负值 结结 果果Company Logo同一被试镇静和清醒闭眼状态视觉刺激脑区激活对比镇静状态 清醒状态Company Logo同一被试镇静和清醒闭眼状态视觉刺激脑区激活对比镇静状态 清醒状态v原始视觉区（原始视觉区（PVC）V1区的前部，该部位接受视野周边的视觉纤维透射区的前部，该部位接受视野周边的视觉纤维透射Company Logov 清醒闭眼
9、状态下除Brodmann 17区初级视皮层激活外，同时可出现Brodmann 18区和Brodmann 19区激活（即纹旁区及纹周区，视联合区,其功能为综合视觉信息，形成有意识的知觉）v 10例在镇静和清醒状态下在镇静和清醒状态下BOLD信号变化均为负值信号变化均为负值u 主要原因目前尚无定论，可能与儿童视觉区突触密度高于成人，视觉区激活时氧消耗量明显增加，而CBF增加的速度相对较慢，不足以代偿视觉区神经元氧耗量的增加，致使去氧血红蛋白的与氧和血红蛋白的比例迅速升高，引起了视觉区血氧水平下降u儿童期的视觉负激活与镇静状态可能无关v 水合氯醛镇静对儿童原始视觉区fMRI的视觉刺激结果无显著影响
10、结结 论论Company LogoPart two 事件相关事件相关fMRIfMRI在脑室旁白质软化症脑在脑室旁白质软化症脑性视觉损伤评价中的应用性视觉损伤评价中的应用Company Logo前前 言言v 脑室旁白质软化症（PVL）：是引起脑瘫的重要原因之一，胎儿发育过程中由缺血而导致的脑室周围供血动脉的分水岭区，即脑室旁白质缺血性脑梗死所引起的，视野缺损在病程的早期即可出现v 脑性视觉损伤（cerebral visual impairment，CVI)是PVL脑瘫患儿常见而重要的合并损伤，常由于视交叉后通路受损而出现暂时性或永久性视力缺损v BOLD-fMRI可直接评价CVI：基于局部血氧水
11、平的变化，在给定特殊的任务后-采用快速MRI成像序列可观测所引发的局部神经元激活Company Logov婴幼儿在婴幼儿在BOLD-fMRIBOLD-fMRI检查时受限：检查时受限：在进行fMRI检查时需要病人的配合：保持静止不动、理解并执行所需的实验任务 脑瘫的患儿多同时伴有智力障碍-不能配合 v设计一种被动式范式并在使用镇静剂状态下进设计一种被动式范式并在使用镇静剂状态下进行行BOLD-fMRIBOLD-fMRI检查可克服这些障碍检查可克服这些障碍v由于视觉刺激不需要病人的配合由于视觉刺激不需要病人的配合-可被动式呈现可被动式呈现v本研究的目的：给与被动式视觉刺激任务后，本研究的目的：给与
12、被动式视觉刺激任务后，应用慢速事件相关应用慢速事件相关fMRIfMRI来评价镇静状态下来评价镇静状态下PVLPVL患患儿的儿的CVICVI前前 言言Company Logov患儿的选择 选择24例PVL婴儿(男11例；女13例，年龄0.61.5岁，平均1.2 岁,包括12例早产儿；12例足月儿）作为研究对象 所有的患儿均进行了全面的眼科检查，双眼视力评估应用Teller视敏度卡片。24例患儿中，18例出现视力缺损(占75%)，其中6例(占33.3%)为盲或偏盲；12例(占66.7%)为弱视；其余6例(占24%)为视力正常(4例)或接近正常(2例)同时，选择12例年龄匹配的正常儿童作对照(男5例
13、，女7例，年龄0.51.4岁，平均1.0岁材料与方法材料与方法 Company Logov数据采集 所有小儿均应用水合氯醛镇静 MR检查采用3.0 T MR扫描仪，应用8通道SENSE头线圈 fMRI检查使用GRE EPI序列(TR/TE=2000/30 ms,FOV=220 mm,matrix=6464,4-mm axial slices)所有功能扫描开始前均加扫8s的哑扫描以确保组织磁场稳定 功能扫描完成后进行同层解剖像扫描。解剖像扫描常规采用IR T1WI(TR/TE=2500/15 ms,FOV=220mm,matrix=512512,thickness=4 mm)材料与方法材料与方法
14、 范式范式实验实验1 block 实验实验2 ER Activation:闪烁光 2 Hz;重复4次30s30s Control Activation Control Activation Control Activation Control Activation 总时间 4 minStimulus Interstimulus interval Stimulus Interstimulus interval Stimulus 60s 5sActivation:闪烁光 2 Hz;重复4次总时间 10 min材料与方法材料与方法Company Logo材料与方法材料与方法v数据分析 数据分析应用S
15、PM2分析软件.采用广义线性模型（General linear model，GLM）对每一像素反应幅度进行评价，以F检验确定差异的显著性 采用域值=0.05（校正）来检验激活区像素 对功能磁共振数据进行头部旋转和移位的刚体运动校正 以8810mm的半高全宽（FWHM）高斯核进行空间平滑 EPI图像Talairach空间标准化 解剖像与功能像配准Company Logo材料与方法材料与方法v数据分析 采用感兴确区(ROI)方法对所有ER fMRI枕叶激活区的数据进行定量分析 应用SPM工具箱MarsBar对 ROI数据进行统计学分析。获取所有患儿及对照组的血液动力学响应函数(HRFs)并定量测定
16、：BOLD反应时程(time course,TC)峰值到达时间(time to peak,TTP)回 归 基 线 时 间(t i m e t o t h e baseline,TTB)BOLD反应幅度(AR)所有的数据分析采用配对t检验，以P 值小于0.05为有统计学差异TCTTBTTPAR1Company Logo 结结 果果v 12例正常儿童中 视觉刺激使儿童的视觉皮层BOLD信号呈现明显的负激活 最大激活区位于距状沟的前上部-初级视觉皮层（V1区）前部v 24例PVL患儿 4例无激活像素 6例激活区细小 7例激活区偏移 3例激活区细小+偏移v 血液动力学响应模式（HRFs）分析 所有24
17、例PVL患儿中，TC、TTP及TTB均明显延迟(p0.01)早产儿与足月儿组间比较，TC、TTP及TTB均有统计学差异(p0.05)所有HRFs中，信号回归基线后均出现正尖头信号波动Company LogoCompany Logo表2 PVL患儿与正常对照组激活区像素与临床视觉检查结果对照Company Logo与成人对照与成人对照Company Logo 足月足月PVL患儿，临床视觉检查结果患儿，临床视觉检查结果+-激活区略减小，HRF曲线达到最大信号变化率时间轻度延迟 Company Logo激活区移位激活区移位足月足月PVLPVL患儿，临床视觉检查结果患儿，临床视觉检查结果 +-+-激活
18、区移位，HRF曲线达到最大信号变化率时间延迟 Company LogoTTPAR早产早产PVLPVL患儿，临床视觉检查结果患儿，临床视觉检查结果 +激活区移位且范围减小，HRF曲线达到最大信号变化率时间延迟，反应总时间延长 Company LogoTC TTP TTBAR 早产早产PVLPVL患儿，临床视觉检查结果患儿，临床视觉检查结果 +PVC激活区范围减小，HRF曲线达到最大信号变化率时间延迟，反应总时间延长 Company Logo表2 PVL患儿与正常对照组 HRFs组分析结果对照组分析结果对照Company Logo 结结 论论v PVl患儿的激活区像素数目小于正常对照组，其减少程度
19、与临床视觉检查结果显著相关，可能与大脑视觉区供血血管损伤，视觉区皮质或视觉传导通路受损，或视觉区神经元活动改变引起BOLD信号变化的方式改变有关v 区组刺激视觉激活区移位：除与PVL导致视觉区皮质结构损伤有关外，还可能与半球间视觉区的功能重组有关，由于儿童视觉区功能的可塑性，这种功能重组有可能全部或部分代偿PVL损伤带来的视觉缺陷v 慢速事件相关fMRI研究:了解这种血液动力学响应模式的形状可有利于预测视觉神经活动所导致的BOLD信号变化；PVL患儿HRF时程明显延长（包括视敏度检查为正常或接近正常的PVL患儿）-提示视网膜视觉传入至PVC的通路受损或传入延迟Company LogoPart
20、three文盲与非文盲儿童汉字与图片处理文盲与非文盲儿童汉字与图片处理 相关大脑皮层的相关大脑皮层的fMRIfMRI研究研究Company Logo前前 言言有些研究者基于汉字具有明显图形特征这一特点,提出右侧大脑半球为加工处理汉字的优势半球的假说右侧额下回是汉字阅读相关脑区脑功能偏侧化现象而有些研究支持汉字词加工偏侧于左半球与西方(字母)语言处理时大脑的激活区域基本一致Company Logov左侧额下回传统的语言区Broca区v左颞上回（BA22）后部听感觉性语言中枢Wernicker区v梭状回与顶-颞交界区第三语言区，左侧梭状回中部区域，传统被认为视觉字形区v顶下小叶的角回（BA39）视
21、觉语言中枢，阅读中枢v顶上小叶（BA7区）与视觉搜索和空间注意，空间工作记忆和语言工作记忆有关 前前 言言Company Logo材料与方法材料与方法v 研究对象：文盲组：19例（男10例，女9例，年龄11.51.4岁）非文盲组：23例（男13例，女10例，年龄10.61.6岁）v 所有被试的纳入标准主要为：1)均无脑肿瘤、感染、代谢性脑病等疾病；无头创伤 病史；无MRI扫描禁忌症者；无神经系统疾病病史。2)均无服用任何典型或非典型精神活性药物史。3)均为右利手。Company LogofMRIfMRI范式范式610s s+事件相关设计:s1s2s72576s72 对刺激36 对汉字辨别刺激靶
22、刺激(18YES,18NO)36 对图形辨别刺激基线刺激(18YES,18NO)Company Logo 事件相关范式图示事件相关范式图示示例图片辨别结果图形辨别相同图形辨别不同汉字辨别相同汉字辨别不同Company LogofMRI fMRI 扫描参数扫描参数序列TR/TEFOV矩阵层厚BOLD-T2*加权MRIEPI2000/30ms220mm64644 mmT1加权IR2500/15ms220mm5125124 mm表1：fMRI 扫描参数Company Logo结论：汉字辨别较简单图片辨别反应时长 文盲组较非文盲组执行辨别任务时反应时长结结 果果表2文盲与非文盲组行为学数据分析表3 组
23、内分析脑区激活情况 激活脑区空间范围（像素）Z值Talairach坐标（x，y，z；mm）非文盲组汉字/图形 R额下回（BA47）715.595514;18;-22 R额中回（BA8/46）655.289151;42;24 L额中回（BA6）84.980740;0;48 L顶上小叶（BA7）905.5975-28;-66;48 R枕下回（BA17）46767.480622;-94;-10 L枕下回（BA18）38757.2249-36;-84;-12文盲组汉字/图形 R额中回（BA8/46）265.295451;42;24 L额中回（BA6）135.337140;0;48 R侧楔叶（BA23）
24、75.13784;-74;12 R枕下回（BA17）20565.337122;-94;-10 L枕下回（BA18）3625.3312-36;-84;-12非文盲组图形/汉字 R额中回（BA8/6）1593.619526;28;46 L额中回（BA11）73.1937-30;44;-12 R颞上回（BA22）153.430868;-32;10 L颞上回（BA22）11544.6488-52;-58;14 R顶上/顶下小叶（7/40）83.204566;-30;30文盲组图形/汉字 R额中回（BA10）83.12594;52;-10 L额中回（BA8）53.1224-36;20;44 R颞上回（B
25、A22）1103.910966;-44;10 L颞上回（BA22）9683.8058-66;-42;18 L顶上/顶下小叶（7/40）104810484.2747-60;-42;38Company Logo非文盲组汉字/图形文盲组汉字/图形非文盲组图形/汉字文盲组图形/汉字图1 组内分析脑区激活对比枕下回枕下回顶上下小叶、颞上回、额中回顶上下小叶、颞上回、额中回Company Logo非文盲组与文盲组汉字辨别任务脑区激活对比非文盲组文盲组Company Logo图形辨认时双侧颞上回后部明显激活，可能由于图片为所熟悉的图形，在识别图形时非文盲组会自动认知其中文的发音及音调图片非常简单，不需要过多
26、的视觉注意对其结构进行辨认，视觉区激活相对不显著汉字辨别汉字辨别图形辨别图形辨别非文盲组汉字辨别与图形辨别任务脑区激活对比非文盲组汉字辨别与图形辨别任务脑区激活对比Company Logo结结 论论语言中枢是以神经网络形式协同发挥作用。单字就足以引起大脑广泛区域的活动将汉字辨别和图形辨别直接比较后的语义处理过程可激活一个多个脑区。参与构成的语义处理网络，包括右侧额下回、双侧额中/上回、双侧枕颞交界区和双侧顶上小叶本研究支持右侧额下回是处理汉字的主要相关脑区Company Logo注意缺陷多动障碍儿童小脑功能缺陷 的fMRI研究Part fourCompany Logo v 传统的“大脑小脑环路
27、”学说：认为小脑只参与机体的运动调节（Brodal et al，1978）v 近几年有研究认为小脑输出仅部分投射到运动皮层，小脑和大脑皮层的其它区域间亦存在交互作用（Hoover et al，1999）v “小脑丘脑前额叶”神经回路假说，认为小脑亦参与认知行为的调节（Middleton et al，2001）模式图如图1所示：图图 1前 言Company Logov 本研究将运用以卡通图片为刺激的分类n-back范式fMRI，来初步探索ADHD儿童小脑功能有无异常v 采用分类n-back范式的理由：1.分类n-back范式为一种较为复杂的工作记忆范式 2.工作记忆缺陷是ADHD的核心缺陷之一
28、3.尽管在工作记忆任务执行过程中，前额叶激活最为显著，但n-back工作记忆任务执行过程中，以后脑激活更为显著；并有小脑被激活的证据 4.本研究以儿童为研究对象，儿童时期参与工作记忆的神经网络与成人明显不同。成人以腹侧前额叶和下颞叶神经网络参与为主，而儿童顶叶、岛叶、尾状核和小脑参与为主前 言Company Logo研究对象v 病例组：12例ADHD儿童（男10例，女2例，年龄10.51.4岁）v 对照组：12例发育正常儿童（男9例，女3例，年龄10.61.6岁）两组被试在受教育程度方面相匹配 病例组儿童满足DSM-IV中有关ADHD的父母和教师问卷诊断标准，且未经过治疗。7名患者以注意缺陷为
29、主，5名患者为混合型 所有被试的纳入标准主要为：1)无神经系统疾病病史，无精神分裂症、情绪障碍、学习困 难、广泛性发育障碍类疾病病史。2)均无服用任何典型或非典型精神类药物史 3)韦氏智测（WISCC-R）得分大于80者 4)均为右利手 材料与方法材料与方法Company Logo实验范式v分类n-back范式v 刺激经EPrime软件编程，并经AVOTEC投射到被试者视野范围内 v 小涴熊图片刺激为n-back靶刺激，其它图片刺激为基线刺激v 参数如下：（1）刺激持续时间为500ms （2）靶刺激出现后刺激间隔时间为1500ms；其它间隔时间为500ms （3）刺激的视角：垂直方向为3.4，
30、水平方向为2.6 （4）实验由三段不同的任务组成，每段任务由124个刺激组成（25 为涴熊，23为其它动物，22为无生命的物体，30为 “”），每段任务持续时间为2分35秒，三段任务共需7分35秒v 被试需做出按键反应，用来获得行为学数据，主要为正确反应率和平均正确反应时Company Logo n-backn-back范式图示范式图示刺激由一些动物类和非动物类彩色卡通图片及加号（“”）组成加号刺激随机插入图片刺激间，保证被试执行任务期间有固定注视点，也有助于确保图片刺激的无规律性Company Logo图像分析与数据处理图像分析与数据处理v 行为学数据分析 采用SPSS10.0软件，对病例组
31、和对照组的IQ、正确反应率和平均正确反应时进行t检验，p基线刺激），p0.001(uncorrected)为有统计学意义，得出对比图像v 采用随机效应模型（random-effects model），对组内和组间数据分别进行单样本和双样本t检验（p病例组时，病例组左侧小脑后叶激活较对照组减弱，如图图5a5a、b b、c c所见 当病例组对照组，未见确切脑区显示，也即未见病例组激活较对照组增强的脑区出现Company Logo结结 论论v 本研究所采用的范式为一种较为复杂的工作记忆范式，在执行任务期间，被试除了需要保持持续注意、并进行积极的记忆和物体分类的判断外，还要有快速的动作反应 小脑激活较
32、其它脑区明显，可能是小脑参与运动调节和认知调节的共同结果v 两组间前额叶激活情况未见显著性差异，可能在一定程度上与前额叶不是儿童工作记忆时主要参与的神经网络有关，该范式可能还不足以用来揭示该年龄段ADHD患者前额叶激活异常与否v 本研究发现：ADHD儿童的左侧小脑后叶激活强度较正常对照组明显减弱 小脑水平的偏侧化现象小脑水平的偏侧化现象v 行为学数据和小脑后半球功能图像激活强度间无显著相关 小脑后半球病变患者除了表现出不同程度的认知行为障碍；还具有不同程度的运动缺陷Company LogofMRI在成人脑功能方面的研究发展十分迅速，在儿童脑功能领域相对缓慢，但正日益受到关注 fMRI 可以反映
33、大脑的神经活动水平,能对大脑的神经活动进行准确的功能定位,将成为一种全新的对人的认知功能进行评价的客观影像学手段目前关于感觉及认知系统的发生、发育问题的研究日益成为热点。相信fMRI在未来儿童正常脑发育和疾病脑的研究中将发挥更重要的作用 你只闻到我的香水，却没看到我的汗水。你只闻到我的香水，却没看到我的汗水。你否定我的现在，我决定我的未来！你否定我的现在，我决定我的未来！你嘲笑我一无所有，不配去爱，我可怜你总是等待。你嘲笑我一无所有，不配去爱，我可怜你总是等待。你可以轻视我们的年轻，我们会证明这是谁的时代。你可以轻视我们的年轻，我们会证明这是谁的时代。梦想是注定孤独的旅行，路上少不了质疑和嘲笑，梦想是注定孤独的旅行，路上少不了质疑和嘲笑，但那又怎样？但那又怎样？哪怕遍体鳞伤，也要活得漂亮！哪怕遍体鳞伤，也要活得漂亮！
