1、1苏州儿童医院苏州儿童医院 徐仑徐仑2l 支气管哮喘是由多种细胞和细胞组分共支气管哮喘是由多种细胞和细胞组分共同参与的气道同参与的气道慢性炎症性慢性炎症性疾病。疾病。l 这种慢性炎症导致这种慢性炎症导致气道高反应性气道高反应性，当接，当接触多种触多种刺激因素刺激因素时，气道发生时，气道发生阻塞阻塞和和气气流受限流受限，出现反复发作的，出现反复发作的喘息、气促、喘息、气促、胸闷、咳嗽胸闷、咳嗽等症状，常在夜间和等症状，常在夜间和/或清晨或清晨发作或加剧，发作或加剧，多数患者多数患者可经治疗可经治疗缓解缓解或或自行缓解自行缓解。3l1 1、哮喘的严重性、哮喘的严重性值得关注值得关注l2 2、基因单
2、核苷酸多态性基因单核苷酸多态性是哮喘不同表现的是哮喘不同表现的根据根据l3 3、气道高反应性是由、气道高反应性是由免疫学致病机理免疫学致病机理左右左右l5、注重实效注重实效的哮喘治疗原则的哮喘治疗原则(GINA)l6 6、激素治疗中为何会出现、激素治疗中为何会出现激素抵抗激素抵抗l8 8、脱敏治疗、脱敏治疗可以可以调节调节Th1/Th2Th1/Th2的平衡的平衡4l世界各国世界各国哮喘的患病率都有所哮喘的患病率都有所增加增加l每年死于哮喘病的人数也有所每年死于哮喘病的人数也有所增加增加l缺课时间和经济负担也有所缺课时间和经济负担也有所增加增加l巴布亚新几内亚巴布亚新几内亚哮喘的患病率哮喘的患病
3、率几乎为几乎为零零5 哮喘是多基因、常染色体、显性遗传病哮喘是多基因、常染色体、显性遗传病 20032003年人类基因组序列计划已鉴定出年人类基因组序列计划已鉴定出2020多个多个不同不同染色体与哮喘有关的区域染色体与哮喘有关的区域 如如 2q2q14 14 5q5q31 3231 32、35 35 6p 6p 10q 10q 11 12 11 12 11q 12q 11q 12q 13q1413q14 16q 17q 16q 17q 20p20p等等l 被克隆的有被克隆的有3 3个个，20p20p上的上的ADAM33ADAM33、13q1413q14上的上的PDH11PDH11、2q142q
4、14上的上的DPP10DPP10 人人GCRGCR基因定位基因定位于于第第5 5号染色体号染色体上，转录时形成两上，转录时形成两种种mRNAmRNAl 22受体的基因受体的基因编码在编码在第第5 5条染色体条染色体q31 q32q31 q32上上 人人们发现们发现22受体基因存在着受体基因存在着9 9个突变位点个突变位点（单核苷酸多（单核苷酸多态性）态性）l 免疫调节基因免疫调节基因位于位于第第2 2条染色体条染色体q13-q21q13-q21l 白三烯合成相关的基因白三烯合成相关的基因位于位于10q1110q11 1212和和5q355q35上上 6 2 2受体的遗传多态性与哮喘受体的遗传多
5、态性与哮喘 2 2受体的基因编码在第受体的基因编码在第5 5条染色体条染色体q31 q32q31 q32上上 人们发现人们发现2 2受体基因存在着受体基因存在着9 9个突变位点个突变位点 需要需要持续口服激素持续口服激素才能控制症状的哮喘患才能控制症状的哮喘患者中者中7575是是Arg16Arg16而非而非Gly16Gly16纯合子个体纯合子个体 夜间哮喘夜间哮喘组组Arg16GlyArg16Gly等位基因出现的频等位基因出现的频率显著高于非夜间哮喘组率显著高于非夜间哮喘组 重度哮喘重度哮喘患者尸检肺中发现患者尸检肺中发现2 2RmRNARmRNA水平水平明显下降明显下降7 哮喘的本质是气道慢
6、性变态反应性炎症哮喘的本质是气道慢性变态反应性炎症 参参与炎症反应的细胞因子与炎症反应的细胞因子3030多个、炎性介质多个、炎性介质 3030多个、粘附分子多个、粘附分子1010多个，参与的细胞有各种炎多个，参与的细胞有各种炎性细胞和结构细胞性细胞和结构细胞 哮喘的哮喘的特征特征是是气道高反应性气道高反应性 哮喘形成的气道哮喘形成的气道流速受限流速受限是是可逆的可逆的 哮喘形成的气道哮喘形成的气道重塑重塑也是也是可逆的可逆的 2 2受体基因的第受体基因的第1616和和2727编码基因的多态编码基因的多态性，与青春期后发作的哮喘有关性，与青春期后发作的哮喘有关 激素激素2 2受受体、激素体、激素
7、白三烯调节剂白三烯调节剂 激素激素 氨茶碱治疗氨茶碱治疗有关有关8 父母一方父母一方有哮喘，有有哮喘，有25%25%的孩子以后可发生哮喘的孩子以后可发生哮喘 父母双方父母双方都有哮喘则都有哮喘则50%50%子女有哮喘子女有哮喘 哮喘可以在哮喘可以在任何年龄发生任何年龄发生 30%30%病人在病人在1 1岁时岁时有哮喘症状，多有家属哮喘及其有哮喘症状，多有家属哮喘及其他过敏性疾病史他过敏性疾病史 808090%90%的哮喘儿童他们的首次哮喘症状发生在的哮喘儿童他们的首次哮喘症状发生在4 45y5y以前以前 常年发作常年发作多于季节性发作？多于季节性发作？哮喘发生开始的年龄哮喘发生开始的年龄早或晚
8、与哮喘患儿的早或晚与哮喘患儿的预后预后并并无明确的关系无明确的关系 长期研究指出长期研究指出50%50%哮喘患儿在哮喘患儿在10102020岁内症状消失岁内症状消失但到成人期还是会有发作的可能但到成人期还是会有发作的可能9l 定义定义：变态反应（过敏反应）即对异己物质的不变态反应（过敏反应）即对异己物质的不正常的免疫应答正常的免疫应答l Th1Th1细胞在早期能否保留对细胞在早期能否保留对IL-4IL-4的反应？的反应？l Th2Th2细胞在早期能否保留对细胞在早期能否保留对IL-12IL-12的反应？的反应？l 取决于取决于细胞因子微环境细胞因子微环境。这种细胞因子微环境。这种细胞因子微环境
9、左左右右着着Th1/Th2Th1/Th2的的漂移漂移情况。所以，以情况。所以，以Th1/Th2Th1/Th2为为中心中心的的免疫应答反应能更准确的反映免疫应答反应能更准确的反映免疫学致病机理免疫学致病机理10Th1Th2炎症炎症哮喘哮喘Th0IL-3、GM-CSF、TNF-aIL-2、IFN-r、IL-4、IL-10IL-4、IL-5、IL-6IL-9、IL-10、IL-13GM-CSF、TGF-IL-2IFN-TNF-11l T 细胞对环境变应原免疫的发展，开始于细胞对环境变应原免疫的发展，开始于母体子宫内母体子宫内，导致导致Th0细胞细胞弱激活弱激活，使，使Th0细胞向细胞向Th2 细胞转
10、化细胞转化。生后生后，弱激活的弱激活的Th0细胞受到（环境）变应原的反复刺激，以及细胞受到（环境）变应原的反复刺激，以及Th1/Th2细胞亚群间的竞争交叉调节，使大多数人在细胞亚群间的竞争交叉调节，使大多数人在食物变食物变应原应原的刺激下，导致免疫应答的刺激下，导致免疫应答下调下调，在，在吸入变应原吸入变应原的刺激下，的刺激下，选择选择长寿记忆细胞群长寿记忆细胞群l 对对正常人正常人（非特应性者）几乎毫无例外的向（非特应性者）几乎毫无例外的向Th1细胞转细胞转化化，表明胎内，表明胎内Th2细胞导向性应答被免疫漂移扭转成正常情细胞导向性应答被免疫漂移扭转成正常情况况12喘息是不是哮喘？至少要考虑
11、喘息是不是哮喘？至少要考虑4 4个因素个因素1 1、有无、有无特应性的体质特应性的体质过敏试验过敏试验2 2、有无、有无气道高反应性气道高反应性激发试验激发试验3 3、是否在、是否在感染中伴喘感染中伴喘病毒感染病毒感染4 4、气道的、气道的生理特点生理特点22岁以前岁以前13l其生理根据是其生理根据是l 气道气道高反应性和高反应性和气道气道机械因素机械因素都可造成喘息都可造成喘息l 支气管的收缩支气管的收缩:大气道（大气道（2mm2mm）及小气道（）及小气道（2mm2mm）都会受到不同程度的影响，表现为支气管的收缩都会受到不同程度的影响，表现为支气管的收缩。运。运动、吸入自然界中的一些强气味及
12、刺激性气味，都可动、吸入自然界中的一些强气味及刺激性气味，都可以诱发哮喘，可以表现出症状也可以不表现出症状，以诱发哮喘，可以表现出症状也可以不表现出症状，都要作预防性治疗都要作预防性治疗l 气道机械因素气道机械因素:新生儿终末细支气管的直径是新生儿终末细支气管的直径是0.1mm0.1mm、2 2岁时为岁时为0.14mm0.14mm、1010岁时为岁时为0.16mm0.16mm，而成人则，而成人则是是0.2mm0.2mm14l 美国美国MartinezeMartineze教授从教授从19801980年年20032003年对年对12001200多例小儿进行多例小儿进行长达长达2323年的前瞻性研究
13、年的前瞻性研究，在，在儿童喘息性疾病的儿童喘息性疾病的危险因子、基因研究、肺功危险因子、基因研究、肺功能、免疫功能能、免疫功能等方面取得了极其丰富的信息，等方面取得了极其丰富的信息，特别特别对儿童喘息的表型作了详尽的描述对儿童喘息的表型作了详尽的描述，对儿，对儿童哮喘及喘息性疾病的研究具有里程碑意义。童哮喘及喘息性疾病的研究具有里程碑意义。MartinezeMartineze认为，小儿喘息主要认为，小儿喘息主要有有3 3种表型种表型15l1.婴幼儿暂时性喘息婴幼儿暂时性喘息l2.非过敏性持续性喘息非过敏性持续性喘息l3.过敏性喘息过敏性喘息哮喘哮喘16l 1 1、婴幼儿暂时性喘息婴幼儿暂时性喘
14、息：3 3岁前有岁前有1 1次以上的喘息次以上的喘息到到3 3岁就无喘息症状岁就无喘息症状，生后第生后第1 1年占年占8080以上；第以上；第2 2年年占占6060；第；第3 3年占年占30304040属这种类型属这种类型l 危险因素危险因素:与出生时肺功能低下，母亲怀孕时吸与出生时肺功能低下，母亲怀孕时吸烟和年龄较轻有关烟和年龄较轻有关l 喘息的机制喘息的机制:更多的是更多的是气道机械因素气道机械因素所致，个体所致，个体的的过敏证据少过敏证据少。支气管及细支气管的粗细同肺功能。支气管及细支气管的粗细同肺功能关系密切关系密切17l 2 2、非过敏性持续性喘息非过敏性持续性喘息：喘息症状持续到喘
15、息症状持续到3 3岁岁以上以上，其中，其中4040为非过敏性喘息为非过敏性喘息l 喘息的机制喘息的机制：它与：它与早期早期RSVRSV的下呼吸道感染有关的下呼吸道感染有关，某些患儿仅间隙性地在病毒感染时发作喘息症状，并某些患儿仅间隙性地在病毒感染时发作喘息症状，并随年龄的增长症状逐步缓解，随年龄的增长症状逐步缓解，这可能是一种这可能是一种免疫记忆免疫记忆现象现象，也可能是病毒感染对气道上皮及，也可能是病毒感染对气道上皮及气道神经组织气道神经组织作用的结果作用的结果l 其治疗的重点是其治疗的重点是抗病毒治疗和强化激素抗炎治疗，抗病毒治疗和强化激素抗炎治疗，口服泼尼松可以显著降低急诊率和住院率口服
16、泼尼松可以显著降低急诊率和住院率18 3 3、过敏性喘息即真正意义上的哮喘过敏性喘息即真正意义上的哮喘：可分为可分为早发性早发性(即即3 3岁前岁前)和和晚发性晚发性(即即3 3岁后岁后)2)2种。种。两类型在两类型在6 6岁时表现岁时表现对常见吸入过敏原过敏对常见吸入过敏原过敏，但早，但早发性的患儿表现为发性的患儿表现为低下的肺功能低下的肺功能和和最高的最高的IgEIgE滴度滴度 危险因素：危险因素：生后生后3 3年内，早发的喘息症状和早年内，早发的喘息症状和早期的致敏是和肺功能损伤有关期的致敏是和肺功能损伤有关。特应性表现明显、特应性表现明显、喘息症状持续的患者，应强调及早并喘息症状持续的
17、患者，应强调及早并坚持长期吸入坚持长期吸入糖皮质激素糖皮质激素19l过敏性哮喘过敏性哮喘l 入选患儿的入选患儿的标准标准为：在过去为：在过去1 1年内有年内有3 3次以上的喘次以上的喘息发作，息发作，加上加上以下以下1 1项主要指标项主要指标或或2 2项次要指标项次要指标即可考即可考虑将来发展为过敏性持续哮喘的可能性较大虑将来发展为过敏性持续哮喘的可能性较大l 主要指标主要指标：本人有：本人有过敏性皮炎史，过敏性皮炎史，父母有父母有哮喘史哮喘史l 次要指标次要指标：有与病毒感染：有与病毒感染无关的喘息发作史无关的喘息发作史，外，外周血周血嗜酸性白细胞增多嗜酸性白细胞增多，有，有过敏性鼻炎史过敏
18、性鼻炎史。l据据MartinezeMartineze统计，统计，符合上述条件者有符合上述条件者有 3 34 4 在在6 61313岁时仍有哮喘症状岁时仍有哮喘症状；不具有上述条件者，；不具有上述条件者，6868在学龄在学龄期无哮喘发作期无哮喘发作 20l支气管哮喘支气管哮喘 胸腺肥大胸腺肥大l咳嗽变异性哮喘咳嗽变异性哮喘 误吸误吸(呛奶呛奶)l过敏性咳嗽过敏性咳嗽 主动脉压迫主动脉压迫l后鼻孔滴流综合征后鼻孔滴流综合征 喉软骨发育不良喉软骨发育不良l胃食道反流胃食道反流 气管支气管软骨发育不良气管支气管软骨发育不良l嗜酸性细胞性支气管炎嗜酸性细胞性支气管炎21l 1 1、吸入糖皮质激素类药物，
19、以减轻因过敏而产生、吸入糖皮质激素类药物，以减轻因过敏而产生的气道炎症的气道炎症（治本）（治本）l 2 2、吸入、吸入2 2受体激动剂，以减轻因炎症而引起的气受体激动剂，以减轻因炎症而引起的气道平滑肌收缩道平滑肌收缩（治标）（治标）l 3 3、口服一种能增加、口服一种能增加2 2受体数目的药物，以保证吸受体数目的药物，以保证吸入入2 2受体激动剂的疗效受体激动剂的疗效（辅助）（辅助）l 4 4、注射一种免疫调节剂，以平衡身体、注射一种免疫调节剂，以平衡身体Th1/Th2Th1/Th2的的免疫功能免疫功能（治本）（治本）l 5 5、减敏治疗（先做过敏原试验），以降低机体对、减敏治疗（先做过敏原试
20、验），以降低机体对过敏原的敏感性过敏原的敏感性（治本）（治本）l 6 6、避免与过敏原接触，以减少哮喘发作的机会、避免与过敏原接触，以减少哮喘发作的机会22l两喷、吃注、一减、一免、阶梯治疗、可上可下两喷、吃注、一减、一免、阶梯治疗、可上可下l一喷激素类药物一喷激素类药物 辅舒酮、普米克、普米克都保辅舒酮、普米克、普米克都保l 舒舒利迭、信必可（利迭、信必可（SymbicortSymbicort）l一喷一喷受体激动剂受体激动剂 万托林万托林l一吃一吃受体增量剂受体增量剂酮替芬酮替芬l一注射免疫调节剂一注射免疫调节剂斯奇康（调节斯奇康（调节Th1/Th2Th1/Th2平衡）平衡）l一减敏治疗（一
21、定按标准进行）一减敏治疗（一定按标准进行）l一避免与过敏原接触（靠宣传管理）一避免与过敏原接触（靠宣传管理）预防预防23 吸入吸入激素激素类药物吸入类药物吸入2 2受体激动剂受体激动剂 吸入吸入溴溴化化异丙托品异丙托品，治疗，治疗重症哮喘重症哮喘有非常好的效果（可必特）有非常好的效果（可必特）M受体拮抗剂受体拮抗剂：溴化异丙托品：溴化异丙托品 具有较强的抗胆碱作用，较阿托品强具有较强的抗胆碱作用，较阿托品强12倍倍 对支气管平滑肌对支气管平滑肌M受体有较高的选择性受体有较高的选择性 不增加痰液的粘度不增加痰液的粘度 对不能耐受对不能耐受2受体激动剂者尤为适用受体激动剂者尤为适用24 吸入型糖皮
22、质激素（吸入型糖皮质激素（glucocorticoid,GCs)glucocorticoid,GCs)是治疗这是治疗这种炎症并控制哮喘发作十分有效的种炎症并控制哮喘发作十分有效的一线首选药物一线首选药物。其疗。其疗效与吸入型糖皮质激素有关效与吸入型糖皮质激素有关;与激素受体与激素受体(GCR)(GCR)有关。有关。因此我们既要了解激素受体又要了解激素的有关特点，因此我们既要了解激素受体又要了解激素的有关特点，还要掌握好使用方法，才能使治疗发挥最大效能还要掌握好使用方法，才能使治疗发挥最大效能6、激素治疗中为何会出现激素抵抗、激素治疗中为何会出现激素抵抗25糖皮质激素受体糖皮质激素受体(GCR)
23、与皮质激素与皮质激素(GCS)的抗炎作用的抗炎作用激素受体激素受体热休克蛋白热休克蛋白9090核膜核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因激素反应靶基因X 细胞因子 诱导型一氧化氮合成酶 环氧酶2(COX-2)磷脂酶 A2 NK2-受体 内皮素-1 脂皮素脂皮素-1-受体 内核酶 中性肽链内切酶GCSGREGRE糖皮质激素糖皮质激素反应分子反应分子Barnes PJ.Am Rev Respir Dis 1990.胞膜胞膜弥散弥散结结合合转移转移结合结合转录转录诱生诱生负性负性GRE-GCS反应分子反应分子GRE-GCS反应分子反应分子两个蛋白两个蛋白GCR-蛋白蛋白能与激素结合能与激素结合G
24、CR-蛋白蛋白能与能与DNA结合结合三个区三个区“GCs结合区结合区”“调节区调节区”“DNA结合区结合区”T1激活区激活区：一旦与一旦与DNA相结相结合合即被激活即被激活T2激活区激活区：是是GCR信号传导到细胞信号传导到细胞核内的重要区域核内的重要区域I I型部分抵抗型部分抵抗IIII型完全抵抗型完全抵抗26 激素抵抗型哮喘的发生及处理激素抵抗型哮喘的发生及处理 激素对绝大多数哮喘患者是有效的，大约有激素对绝大多数哮喘患者是有效的，大约有0.1%0.1%的病人没有效，这部分病人称做的病人没有效，这部分病人称做激素抵抗型哮喘激素抵抗型哮喘(stiroid resistant asthma,S
25、RA)(stiroid resistant asthma,SRA)，这种情况与激素，这种情况与激素受体关系密切。受体关系密切。19961996年年WoolcockWoolcock将将激素抵抗型哮喘分为两型激素抵抗型哮喘分为两型获得型获得型 原发型原发型27 I I型为部分激素抵抗型型为部分激素抵抗型：是：是获得性获得性的的 外周血中外周血中GCR-(GCR-(糖皮质激素受体糖皮质激素受体)数量明显增高数量明显增高 GCR-GCR-a与与DNADNA的结合明显减少的结合明显减少 说明说明GCR-GCR-可干扰可干扰GCR-aGCR-a与与DNADNA的结合的结合 提示型提示型SRAGCRSRAG
26、CR与与DNADNA的结合下降的结合下降 I I 型型SRASRA需要长期大剂量需要长期大剂量使用使用GCGCS S才能控制症状才能控制症状 IIII型为完全激素抵抗型型为完全激素抵抗型：是：是原发性原发性的结合缺陷的结合缺陷 IIII型型SRASRA对对GCGCS S治疗完全无效治疗完全无效 故多数学者主张应尽早故多数学者主张应尽早停用停用GCSGCS28 目前能够既减少目前能够既减少GCsGCs剂量又能够控制症状的药物有剂量又能够控制症状的药物有 白细胞三烯拮抗白细胞三烯拮抗剂孟鲁斯特和扎鲁斯特剂孟鲁斯特和扎鲁斯特 氨茶碱氨茶碱 色甘酸钠色甘酸钠 奈多罗米钠奈多罗米钠 免疫球蛋白免疫球蛋白
27、29 特点特点l高高脂溶性脂溶性，迅速进入细胞迅速进入细胞l高高受体选择性受体选择性l高高受体亲受体亲合力并结合持久合力并结合持久l高高局部抗炎活性局部抗炎活性l高高肝脏首过代谢率肝脏首过代谢率l无无活性代谢产物活性代谢产物 益处益处l快，快，迅速起效迅速起效l好，好，发挥抗炎好发挥抗炎好l久，久，在肺部作用持久在肺部作用持久l著，著，临床疗效显著临床疗效显著l少，少，全身副作用少全身副作用少30 目前国内临床常用的吸入型糖皮质激素有三种目前国内临床常用的吸入型糖皮质激素有三种：二丙酸倍氯松二丙酸倍氯松（BDP,BDP,必可酮必可酮)布地奈德布地奈德(BUD,(BUD,普米克普米克)丙酸氟替卡
28、松丙酸氟替卡松(FP,(FP,辅舒酮辅舒酮)舒舒利迭（利迭（丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松125g125g沙美特罗沙美特罗50g50g）信必可（信必可（布地奈德布地奈德80g80g福莫特罗福莫特罗4.5g4.5g）31比比 较较 二丙酸倍氯米二丙酸倍氯米松松(BDP必可酮必可酮）布地奈德布地奈德(BUD普米克普米克)丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松(FP辅舒酮辅舒酮)受体亲和力受体亲和力 低低=bud的的1/23,fp的的1/45 高高 介于介于bdp/fp之间之间 高高 于于BDP/BUD 肺内沉积率肺内沉积率 低低于于BUD/FP 高高 低低于于BUD 水溶性水溶性 低低为为0.1mg/L 高高为为14
29、mg/L 极低极低只有只有0.04mg/L t1/2 短短 2.8h 长长 结合物结合物18h 中中 14.4h 粘膜结合力粘膜结合力 结合少滞留时间结合少滞留时间短短 结合多滞留时间结合多滞留时间长长 浓度低结合浓度低结合少少 局部抗炎作用局部抗炎作用 较较BUD/FP弱弱 较较BDP强强较较FP弱弱 强强于于BDP/BUD 生物利用度生物利用度 20%,易入循环易入循环 6-10%,较少进入循环较少进入循环 约约16%清除速率清除速率 低低,仅仅0.18L/min 高高,约为约为1.4L/min 较高较高,约为约为1.4L/min分布容积分布容积 1.3L/kg 2.7L/kg 3.18L
30、/kg 32炎炎症症细细胞胞 细胞因子细胞因子糖皮质激素糖皮质激素结结构构细细胞胞。嗜酸性细胞嗜酸性细胞-淋巴细胞淋巴细胞肥大细胞肥大细胞巨噬细胞巨噬细胞 树突状细胞树突状细胞上皮细胞上皮细胞内皮细胞内皮细胞气道平滑肌气道平滑肌腺体腺体 细胞因子介质细胞因子介质 渗漏渗漏受体受体 腺体分泌腺体分泌 数量数量（凋亡）（凋亡）数量数量 细胞因子细胞因子 数量数量Barnes PJ.Am Rev Respir 1992.33目前已知呼吸道内至少有目前已知呼吸道内至少有4 4种受体种受体受体受体受体受体受体受体受体受体这这4 4种受体都与呼吸功能有关种受体都与呼吸功能有关2 2受体的基因已被克隆和序列
31、化，目前已被证实受体的基因已被克隆和序列化，目前已被证实34 受体，从气管到末梢细支气管平滑肌细胞上的受受体，从气管到末梢细支气管平滑肌细胞上的受体密度越来越高体密度越来越高 其中其中 9090的受体是的受体是2 2亚亚型型 10%10%是是1 1受体受体 1 1受体受体介导的支气管平滑肌松弛介导的支气管平滑肌松弛 是靠交感神经刺是靠交感神经刺激起反应的激起反应的 故属于故属于神经元受体神经元受体 2 2受体受体则靠肾上腺素或外源性肾上腺素能激动剂的则靠肾上腺素或外源性肾上腺素能激动剂的作用起反应作用起反应 故属于故属于激素受体激素受体 治疗效果与受体的治疗效果与受体的数目数目成正比成正比 许
32、多介质、激素具有调节靶细胞受体数目的功能。使相许多介质、激素具有调节靶细胞受体数目的功能。使相应的受体减少应的受体减少向下调节向下调节(Down-regulation)(Down-regulation)使受体数目增多使受体数目增多-称为称为向上调节向上调节(Up-regulation)(Up-regulation)35 影响细胞膜上受体密度的因素很多影响细胞膜上受体密度的因素很多:细胞的周期变化细胞的周期变化 儿茶酚胺失效的自身调节儿茶酚胺失效的自身调节 甲状腺和肾上腺皮质激素甲状腺和肾上腺皮质激素 (4)(4)抗抗受体的循环性自身抗体会影响细胞膜上受体的密度受体的循环性自身抗体会影响细胞膜上
33、受体的密度 年龄年龄是是受体密度和功能的决定因素，未成熟儿和新生受体密度和功能的决定因素，未成熟儿和新生儿儿受体的密度以及与异丙肾上腺素或外源性肾上腺素的受体的密度以及与异丙肾上腺素或外源性肾上腺素的反应能力，反应能力，均随年龄的增加而增加均随年龄的增加而增加，到学龄期才达到成人到学龄期才达到成人水平。水平。某些病理状态下某些病理状态下 受体数目也是可变的受体数目也是可变的36 2 2受体的结构和作用机理受体的结构和作用机理 2 2受体是一种完整的膜蛋白，系单受体是一种完整的膜蛋白，系单个多肽链，由个多肽链，由413413个氨基酸组成，分子量为个氨基酸组成，分子量为6400D6400D。具有。
34、具有7 7个呈个呈螺旋的螺旋的疏水跨膜区，每个跨膜区由疏水跨膜区，每个跨膜区由20203030个氨基酸组成，个氨基酸组成，N-N-末端在细胞外末端在细胞外，含两个糖基化的天氡酰胺，含两个糖基化的天氡酰胺，C-C-末端在细胞内，为三个环状结构。跨膜末端在细胞内，为三个环状结构。跨膜区本身与配基结合密切相关，而胞浆区与区本身与配基结合密切相关，而胞浆区与鸟苷酸结合调节蛋白鸟苷酸结合调节蛋白(Gs(Gs蛋白蛋白)相互作用相互作用细胞膜细胞膜7个呈个呈螺旋的螺旋的疏水跨膜区疏水跨膜区由由2030个氨基酸组成个氨基酸组成内内三个环状结构三个环状结构37 2受体激动剂与受体激动剂与2受体结合，通过受体结合
35、，通过G蛋白耦联传递信息，激活腺苷蛋白耦联传递信息，激活腺苷酸环化酶酸环化酶(AC)促进促进ATP转变为转变为c-AMP，使平滑肌细胞内，使平滑肌细胞内c-AMP增高增高 c-AMP作为第二信使，激活蛋白磷酸酶，使底物磷酸化，使细胞内游离作为第二信使，激活蛋白磷酸酶，使底物磷酸化，使细胞内游离钙减少，引起支气管平滑肌松弛，并抑制肥大细胞释放介质钙减少，引起支气管平滑肌松弛，并抑制肥大细胞释放介质使底物磷酸化使底物磷酸化使细胞内游离钙减少，使细胞内游离钙减少，引起支气管平滑肌松弛，引起支气管平滑肌松弛，并抑制肥大细胞释放介质并抑制肥大细胞释放介质增加细胞内质网对增加细胞内质网对钙的吸收钙的吸收抑
36、制钙向细胞内流抑制钙向细胞内流鸟苷酸结合蛋白鸟苷酸结合蛋白鸟苷酸结合调节蛋白鸟苷酸结合调节蛋白与细胞膜上钾通道相互作用，与细胞膜上钾通道相互作用，而产生松弛平滑肌效应而产生松弛平滑肌效应38 受体数目或功能的异常，大致有三种情况受体数目或功能的异常，大致有三种情况：受体反应性受体反应性降低降低或或受体缺陷受体缺陷(多态性多态性)。给同样。给同样的的受体激动剂，哮喘患者血清受体激动剂，哮喘患者血清c-AMPc-AMP的上升幅度低于正的上升幅度低于正常人常人 受体受体由由受体转变为受体转变为受体受体。有人检测哮喘动物肺。有人检测哮喘动物肺组织均浆中组织均浆中受体数目增多，受体数目增多，受体数目减少
37、，受体数目减少，/比比值异常，正常动物为值异常，正常动物为1:301:30，哮喘动物为，哮喘动物为1:121:12，提高了，提高了2.52.5倍，推测哮喘时倍，推测哮喘时受体可能转变为受体可能转变为受体，将哮喘病人的受体，将哮喘病人的淋巴细胞与氢化可地松一起培养，再进行结合实验，可见淋巴细胞与氢化可地松一起培养，再进行结合实验，可见已经降低的已经降低的/比值又恢复正常，间接地支持比值又恢复正常，间接地支持受体可受体可能变为能变为受体的推断受体的推断 自家抗体破坏了自家抗体破坏了受体与配基的结合受体与配基的结合。有人在过敏。有人在过敏性鼻炎和哮喘病人血清中检测到抗性鼻炎和哮喘病人血清中检测到抗受
38、体的抗体，这种抗受体的抗体，这种抗体可抑制体可抑制受体与配基结合，导致疾病的发生受体与配基结合，导致疾病的发生39 糖皮质激素糖皮质激素在过量的儿茶酚胺影响下，能抑制在过量的儿茶酚胺影响下，能抑制受体的内在化，受体的内在化，增加细胞表面增加细胞表面受体的数目受体的数目，增加，增加受受体与腺苷酸环化酶的结合，因此糖皮质激素除了抗炎体与腺苷酸环化酶的结合，因此糖皮质激素除了抗炎作用以外，对作用以外，对受体具有受体具有向上调节向上调节的作用。的作用。酮替芬酮替芬为为11受体拮抗剂，受体拮抗剂，因其平喘作用甚微，已因其平喘作用甚微，已不用不用，但近年来知道此药尚，但近年来知道此药尚能消除能消除22受体
39、对其激动受体对其激动剂的耐受性，提高剂的耐受性，提高22受体的敏感性受体的敏感性，故常将其与，故常将其与22受体激动剂合用受体激动剂合用如何提高如何提高2 2受体的数目？受体的数目？40表表1 1 肾上腺素能受体在呼吸道的功能肾上腺素能受体在呼吸道的功能 细胞类型细胞类型 作作 用用 受体亚型受体亚型呼吸道平滑肌细胞呼吸道平滑肌细胞 松弛作用松弛作用 2 2 收缩作用收缩作用 1 1肥大细胞肥大细胞 抑制介质的释放抑制介质的释放 2 2支气管小血管支气管小血管 阻止渗漏阻止渗漏 2 2 收缩作用收缩作用 1 1上皮细胞上皮细胞 增加液体运输增加液体运输 2 2粘膜下腺体粘膜下腺体 增加分泌增加
40、分泌 1 12 2 抑制分泌抑制分泌 1 1型肺泡细胞型肺泡细胞 增加液体再吸收增加液体再吸收 1 1型肺泡细胞型肺泡细胞 合成肺表面活性物质合成肺表面活性物质 2 2型肺泡细胞型肺泡细胞 增加液体增加液体 1 12 2 41表表2 2肾上腺素能受体激动剂肾上腺素能受体激动剂 药药 物物 2受体特异性受体特异性 高峰作用时间高峰作用时间/分分 ug/喷入次数喷入次数/日日 作用开始作用开始/分分 持续作用持续作用/h异丙肾异丙肾(isoproterenol)无无 3 15 1 250/2次次/日日异他林异他林(isoetharine)有有 10 30 23 680/2次次/日日奥西那林奥西那林
41、(orciproterenol)有有 10 45 36 1300/2次次/日日特布他林特布他林(terbutaline)有有 10 60 46 400/2次次/日日沙丁胺醇沙丁胺醇(salbutamol)有有 10 60 46 180/2次次/日日吡布特罗吡布特罗(bibuterol)有有 10 60 46 400/2次次/日日比托特罗比托特罗(bitoterol)有有 10 60 38 1050/3次次/日日非诺特罗非诺特罗(firoterol)有有 10 60 48 400/2次次/日日沙美特罗沙美特罗(salmeterol)有有 10 60 810 50/次次/日日福莫特罗福莫特罗(fo
42、rmoterol)有有 10 60 810 12/次次/日日 42 低剂量、低浓度抗原低剂量、低浓度抗原，IL-1/IL-18 NF-kBIL-1/IL-18 NF-kB促进促进IFN-IFN-r r、IL-12IL-12、在活化转录因子、在活化转录因子Stat4Stat4的激活下的激活下IL-4IL-4减少减少、保、保留了留了IL-4R(IL-4R(Th1Th1)，促使促使TH1TH1细胞增加细胞增加，导致免疫耐受，导致免疫耐受，为为脱敏治疗提供了理论依据脱敏治疗提供了理论依据 高剂量、高浓度抗原高剂量、高浓度抗原，IL-1/IL-18 NF-kBIL-1/IL-18 NF-kB减少减少IF
43、N-IFN-r r、IL-12IL-12、在活化转录因子、在活化转录因子Stat6Stat6的激活下的激活下IL-4IL-4增加增加、未、未保留了保留了IL-12R(IL-12R(Th2Th2)，促使促使TH2TH2细胞增加细胞增加。FasFas（促凋亡基（促凋亡基因）受体功能减弱，因）受体功能减弱，失去免疫耐受失去免疫耐受43l变应原特异性免疫治疗变应原特异性免疫治疗(Specific allergy Specific allergy immunnotherapy,SIT)immunnotherapy,SIT)l特异性变态反应疫苗治疗特异性变态反应疫苗治疗（Specific allergy
44、vaccination,SAVSpecific allergy vaccination,SAV）l减（脱）敏治疗减（脱）敏治疗（Hyposensitigation therapyHyposensitigation therapy）l变应原免疫治疗变应原免疫治疗（Allergen immunnotherapyAllergen immunnotherapy）l变应病治疗疫苗变应病治疗疫苗（Therapeutic vaccines for allergic diseases Therapeutic vaccines for allergic diseases）l变应原疫苗治疗变应原疫苗治疗（alle
45、rgen vaccineallergen vaccine）l它的治疗它的治疗靶标靶标是是Th1/Th2Th1/Th2失衡失衡44l 变应原变应原疫苗有疫苗有：l 尘螨、花粉、真菌、动物毛发及皮屑是有效的尘螨、花粉、真菌、动物毛发及皮屑是有效的 l 疫苗的疫苗的制剂制剂有：有：l 聚合变应原聚合变应原l 修饰变应原修饰变应原（类变应原）（类变应原）l 变应原肠溶微胶囊变应原肠溶微胶囊l 脂质体包裹变应原脂质体包裹变应原l 变应原免疫复合物变应原免疫复合物l 重组变应原多肽片段重组变应原多肽片段等疫苗等疫苗 45l 过敏反应与溶剂密切相关！过敏反应与溶剂密切相关！l 变应原变应原用水作溶剂用水作溶
46、剂注射，注射，易诱导速发型休克反应易诱导速发型休克反应 用溶酶作溶剂用溶酶作溶剂，不会发生副反应和远期不良反应不会发生副反应和远期不良反应 SIT(SIT(变应原特异性免疫治疗变应原特异性免疫治疗)是安全有效的是安全有效的l 由于免疫细胞具有由于免疫细胞具有免疫记忆免疫记忆 减（脱）敏治疗减（脱）敏治疗很很快见效快见效 这是近几十年的历史所证实的这是近几十年的历史所证实的46l SITSIT的的途径途径：l 皮下注射、舌下含、口服、滴鼻、透皮等皮下注射、舌下含、口服、滴鼻、透皮等l SITSIT的的适应症适应症：l IgEIgE介导的变态反应性哮喘、鼻炎、球结膜炎介导的变态反应性哮喘、鼻炎、球
47、结膜炎l SITSIT的的年龄限制年龄限制：l 以往将年龄限制在以往将年龄限制在5 5岁以上儿童，岁以上儿童，近年来已有非近年来已有非常多的论文建议常多的论文建议可在可在1 1岁或更小的年龄进行岁或更小的年龄进行SAVSAV治疗治疗。SITSIT要求儿童及其家长不要中断治疗，这是治疗成功的要求儿童及其家长不要中断治疗，这是治疗成功的关键关键47l公认的机制：公认的机制：l 造成造成CD4+TCD4+T细胞无反应性或细胞无反应性或凋亡凋亡l 调节调节Th1/Th2Th1/Th2平衡平衡，造成，造成“免疫免疫漂移漂移”l 作用于作用于B B细胞，诱导细胞，诱导IgEIgE向向IgGIgG(主要是主
48、要是IgG4)IgG4)发生发生类别转换类别转换l 作用于抗原作用于抗原呈递细胞呈递细胞，使之发生，使之发生“呈递偏离呈递偏离”l 抑制效应细胞抑制效应细胞如嗜酸性粒细胞、肥大细胞等，如嗜酸性粒细胞、肥大细胞等，产生直接的抗炎效应产生直接的抗炎效应l 最主要的是使最主要的是使Th2 Th2 细胞细胞发生发生凋亡凋亡，使，使T T细胞出现细胞出现无能反应，以致出现免疫耐受性，并保护特异性无能反应，以致出现免疫耐受性，并保护特异性Th1Th1细细胞使其占优势，胞使其占优势，从而达到从而达到Th1/Th2Th1/Th2比例失衡的应答比例失衡的应答“正正规化规化”48l 正规化的证据是正规化的证据是:
49、l IL-4 IL-4 和和IL-5IL-5显著减少显著减少l IL-2IL-2、IL-12IL-12和和IFN-rIFN-r水平显著上升水平显著上升l IgG4IgG4上升上升l 协同刺激分子协同刺激分子CD28/B7CD28/B7及及CD40/CD40LCD40/CD40L表达下调表达下调l IgEIgE水平下降水平下降l 最终降低了对变应原的反应最终降低了对变应原的反应49lOslen等用尘螨做等用尘螨做SIT，其研究结果显示，其研究结果显示l有效地控制症状（症状评分和肺功能）有效地控制症状（症状评分和肺功能）l减少用药减少用药l降低气道高反应性降低气道高反应性l影响变态反应的自然进程影
50、响变态反应的自然进程l阻断由变应性鼻炎发展为哮喘阻断由变应性鼻炎发展为哮喘l预防出现新的致敏变应原预防出现新的致敏变应原l停药后能长时间维持疗效停药后能长时间维持疗效l所以，所以，1998年年WHO发布的指导性文件发布的指导性文件(Position Paper)充分肯定其疗效并指出充分肯定其疗效并指出“SIT是除避免接触变应原外能是除避免接触变应原外能够影响变态反应疾病自然进程的唯一治疗手段够影响变态反应疾病自然进程的唯一治疗手段”50l肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 可的松类可的松类l2肾上腺素能激动剂肾上腺素能激动剂 肾上腺素类肾上腺素类lM受体拮抗剂受体拮抗剂 溴化异丙托品类溴化异丙托品类
