1、乳腺癌辅助化疗的乳腺癌辅助化疗的规范与进展规范与进展福建省肿瘤医院 乳腺内科刘 健.厦门质控会议刘 健省政协常委、主任医师、硕士生导师、省保健委专家国家卫生计生委合理用药专家委员会乳腺肿瘤组国家卫生计生委合理用药专家委员会乳腺肿瘤组 秘书秘书福建省红十字会大病救助基金监委会福建省红十字会大病救助基金监委会 副主任副主任福建省抗癌协会乳腺癌专业委员会福建省抗癌协会乳腺癌专业委员会 副主任委员副主任委员中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会 常务委员常务委员中国临床肿瘤学会中国临床肿瘤学会 执行委员执行委员中国老年学会老年肿瘤专业委员会中国老年学会老年肿瘤专业委员会
2、执行委员执行委员抗肿瘤药物安全管理专家委员会抗肿瘤药物安全管理专家委员会 委员委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员委员中华医学会乳腺学组中华医学会乳腺学组 委员委员中华预防医学会乳腺学组中华预防医学会乳腺学组 委员委员医学参考（乳腺癌频道）医学参考（乳腺癌频道）常务编委常务编委欧洲肿瘤年鉴中文版（乳腺癌）欧洲肿瘤年鉴中文版（乳腺癌）编委编委中华外科内分泌杂志中华外科内分泌杂志 编委编委中华肿瘤防治杂志中华肿瘤防治杂志 编委编委临床肿瘤学杂志临床肿瘤学杂志 编委编委肿瘤学杂志肿瘤学杂志 编委编委福建省肿瘤医院乳腺内科与台湾乳房医学会签订海峡两岸乳腺癌防治合作协议福建
3、省肿瘤医院乳腺内科是全国乳腺癌八大培训基地之一乳腺癌患者康复指导乳腺癌患者康复指导粉红丝带俱乐部粉红丝带俱乐部乳腺肿瘤学乳腺肿瘤学中国抗癌协会乳腺癌专业委员会中国抗癌协会乳腺癌专业委员会中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范年版年版编委名单编委名单乳腺癌诊治指南与规范（版）乳腺癌诊治指南与规范（版）中国抗癌协会中国抗癌协会年乳腺癌关注月启动仪式年乳腺癌关注月启动仪式月日在福州举行月日在福州举行乳腺癌曾经是一种器官病，现在是一组基因病简单的“乳腺癌”ER+,ER-ER+,HER2-；ER-,HER2+ER+,HER2+；ER-,HER2-如ER+，HER2-，则：高分级
4、，低PR水平或低分级，高PR水平多基因含量测定分子学(内生型)亚组全基因/下一代基因测序过去现在,.乳腺癌药物治疗发展史1970s1980s1990s2000sCMF蒽环类紫杉类含蒽环类方案中增加紫杉类化疗可显著提高疗效含蒽环类方案中增加紫杉类化疗可显著提高疗效2011 化疗+靶向1940s蒽环类化疗可显著降低复发与死亡风险一项评价项随机研究例早期乳腺癌妇女不同多药化疗方案间疗效长期结果的荟萃分析.;.分类治疗氮芥乳腺癌是一种高度异质性的肿瘤无效无毒有效有毒有效无毒无效有毒传统治疗u传统模式：主要依据肿瘤病理学类型、临床分期等。u现代模式：分子分型结合风险评估，寻找治疗靶点、预后判断和疗效预测
5、，正在不断发展和优化。.().理念的转变:从关注风险度到重视敏感性1990-2003危险度危险度敏感性*,.;.,.2005-.*敏感性(寻找靶点寻找靶点)评估风险以平衡疗效与安全性乳腺癌治疗模式的转变一种病，相同疗法一种病，相同疗法寻找靶点，分类治疗寻找靶点，分类治疗肿瘤特征状态状态组织学淋巴结状态基因基因患者特点年龄身体状况(评分)伴发症(有无心血管疾病等)治疗意愿,.;.,.;().国外乳腺癌指南 美国国家综合癌症网络 由21个美国知名癌症中心所组成的非盈利联盟 目前全球临床应用最广泛的指南 圣加伦共识 每2年在瑞士St.Gallen召开国际会议 注重早期乳腺癌在治疗中的个体化选择 与N
6、CCN指南共同构成了当今乳腺癌治疗的基本框架 欧洲肿瘤内科学会 成立于1975年 致力于提高肿瘤内科治疗的专业性 美国临床肿瘤学会 成立于1964年 目前已有近3万名肿瘤科医师加入国内乳腺癌规范与指南 乳腺癌诊疗规范（年版）中国抗癌协会乳腺癌专业委员会诊治指南与规范（）百家争鸣 博采众长您选择的正确与否或许是生与死的抉择乳腺癌诊疗规范（年版）术后辅助化疗 对患者基本情况（年龄、月经状况、血常规、重要器官功能、有无其它疾病等）、肿瘤特点（病理类型、分化程度、淋巴结状态、及激素受体状况、有无脉管瘤栓等）、治疗手段（如化疗、内分泌治疗、靶向药物治疗等）进行综合分析，若接受化疗的患者受益有可能大于风险
7、，可进行术后辅助化疗。乳腺癌诊疗规范（年版）辅助化疗适应证）腋窝淋巴结阳性；）对淋巴结转移数目较少（个）的绝经后患者，如果具有受体阳性、阴性、肿瘤较小、肿瘤分级级等其它多项预后较好的因素，或者患者无法耐受或不适合化疗，也可考虑单用内分泌治疗；）对淋巴结阴性乳腺癌，术后辅助化疗只适用于那些具有高危复发风险因素的患者（患者年龄岁、肿瘤直径、分级级、脉管瘤栓、阳性、阴性等）；乳腺癌诊疗规范（年版）辅助化疗方案）首选含蒽环类药物联合化疗方案，常用的有：、；）蒽环类与紫杉类药物联合化疗方案，如（多西他赛）；）蒽环类与紫杉类序贯方案，如（紫杉醇）或；）老年、较低风险、蒽环类禁忌或不能耐受的患者可选用非蒽环
8、类联合化疗方案，常用的有；（环磷酰胺、阿霉素、表阿霉素、氟脲嘧啶）（环磷酰胺、阿霉素、表阿霉素、氟脲嘧啶）乳腺癌诊疗规范（年版）辅助化疗注意事项）不同化疗方案的周期数不同，一般为、和个周期。若无特殊情况，不建议减少周期数和剂量，否则影响疗效。化疗期间严密的全程管理是最重要保证。）辅助化疗不与三苯氧胺或术后放射治疗同时进行；）岁以上患者需个体化考虑辅助化疗；育龄妇女进行妊娠试验，确保不在妊娠期进行化疗。化疗期间避孕；）所有化疗患者均需要先行签署化疗知情同意书。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会诊治指南与规范（）中国癌症杂志年第卷第期乳腺筛查指南乳腺筛查指南乳腺线检查和报告规范乳腺线检查和报告规范乳腺超
9、声检查和报告规范乳腺超声检查和报告规范乳腺检查和报告规范乳腺检查和报告规范影像引导下的乳腺组织学活检临影像引导下的乳腺组织学活检临床指南床指南乳腺癌术后病理诊断报告规范乳腺癌术后病理诊断报告规范浸润性乳腺癌保乳治疗临床指南浸润性乳腺癌保乳治疗临床指南乳腺癌前哨淋巴结活检临床指南乳腺癌前哨淋巴结活检临床指南乳腺癌全乳切除术后放射治疗临乳腺癌全乳切除术后放射治疗临床指南床指南中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（版）乳腺癌术后辅助全身治疗临床指南乳腺癌术后辅助全身治疗临床指南乳腺癌新辅助化疗临床指南乳腺癌新辅助化疗临床指南晚期及复发乳腺癌解救性全身治疗临床晚期及复发乳腺癌解救性全身治疗临床指南指南终末
10、期乳腺癌姑息性治疗临床指南终末期乳腺癌姑息性治疗临床指南乳腺癌患者康复治疗共识乳腺癌患者康复治疗共识乳房重建与整形临床指南乳房重建与整形临床指南乳腺导管原位（内）癌治疗指南乳腺导管原位（内）癌治疗指南阳性乳腺癌临床诊疗专家共识阳性乳腺癌临床诊疗专家共识乳腺癌局部和区域淋巴结复发临床诊治乳腺癌局部和区域淋巴结复发临床诊治指南指南乳腺癌骨转移的临床诊治指南乳腺癌骨转移的临床诊治指南乳腺癌诊治指南与规范（版）风险评估乳腺癌诊治指南与规范（版）低度风险淋巴结阴性，同时具备以下条：病灶大小（）分级级 瘤周脉管未见肿瘤侵犯 和或 表达 基因没有过度表达或扩增 年龄岁注解：组织学分级核分级：瘤周脉管侵犯存在
11、争议，它只影响腋淋巴结阴性的患者的危险度分级；但并不影响淋巴结阳性者的分级。：的测定必须是经由严格质量把关的免疫组化或法、法。淋巴结阴性：至少具备以下条之一：标本中病灶大小（），或 分级 级 或 有瘤周脉管肿瘤侵犯 或 和缺失 或 基因过度表达或扩增 或 年龄 淋巴结乳腺癌诊治指南与规范（版）辅助化疗的禁忌证 妊娠早、中期女性患者，应慎重选择化疗 年老体弱且伴有严重内脏器质性病变患者。乳腺癌诊治指南与规范（版）辅助化疗方案不含不含含含（新辅助）（新辅助）乳腺癌诊治指南与规范（版）治疗前准备 首次化疗前应充分评估患者的脏器功能，检测方法包括血首次化疗前应充分评估患者的脏器功能，检测方法包括血常规
12、、肝肾功能、心电图等。以后每次化疗前应常规检测常规、肝肾功能、心电图等。以后每次化疗前应常规检测血常规和肝肾功能；使用心脏毒性药物前应常规做心电图血常规和肝肾功能；使用心脏毒性药物前应常规做心电图和和(或或)左室射血分数左室射血分数(，)测定；其他检查应根据患者的具测定；其他检查应根据患者的具体情况和所使用的化疗方案等决定。体情况和所使用的化疗方案等决定。育龄妇女应妊娠试验阴性并嘱避孕。育龄妇女应妊娠试验阴性并嘱避孕。签署化疗知情同意书。签署化疗知情同意书。乳腺癌诊治指南与规范（版）注意事项 不建议减少化疗的周期数。不建议减少化疗的周期数。首次给药剂量不得低于推荐剂量的，每个辅助化疗方案仅首次
13、给药剂量不得低于推荐剂量的，每个辅助化疗方案仅允许剂量下调次，每次可以下调。允许剂量下调次，每次可以下调。化疗结束后再开始内分泌治疗和或放疗。化疗结束后再开始内分泌治疗和或放疗。蒽环类药物有心脏毒性，使用时须评估，至少每个月次。蒽环类药物有心脏毒性，使用时须评估，至少每个月次。如果患者使用蒽环类药物期间发生有临床症状的心脏毒性、如果患者使用蒽环类药物期间发生有临床症状的心脏毒性、或无症状但或无症状但 1cm或N+辅助内分泌+含曲妥珠单抗辅助化疗肿瘤0.5cm且21基因RS复发高风险(31)或N+辅助内分泌+辅助化疗N-且肿瘤1cm或N+含曲妥珠单抗辅助化疗N-且肿瘤1cm或N+辅助化疗 (),
14、.HR+HER2+HR+HER2-HR-HER2+HR-HER2-指南对辅助化疗选择的依据为：状态、状态、指南对辅助化疗选择的依据为：状态、状态、组织学类型、淋巴结状态、肿瘤大小组织学类型、淋巴结状态、肿瘤大小.：早期乳腺癌辅助化疗方案 (),.研究（）研究（）阳性方案中增加了方案 小肿瘤阳性复发风险高，但是目前无治疗推荐，可能存在毒性较小的治疗方式不同肿瘤大小不同状态（）总体评估（）分子亚型（）治疗策略（）预后、预测因素 （）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）专家共识 专家共识：理念的转变2005120072200932011420135 内分泌敏感性分为：敏感型、敏感程度不确定型、不
15、敏感型 将乳腺癌的复发转移风险分为高、中、低三类 对于内分泌不敏感型高危患者，采取以含紫杉和蒽环类药物联合化疗为主的综合治疗 高度或不完全内分泌敏感型患者，化疗的选择取决于HR表达程度与危险程度 明确了各辅助治疗的适应症，首次提出TNBC 首次提出对于ER+/HER2-疾病的内分泌治疗化疗的相对适应症 乳腺癌首次被分为不同的亚型 根据不同亚型制定不同的辅助治疗方案 更新乳腺癌分子分型定义(Prat 2013)原Luminal A型中如PgR；分级级；有瘤周脉管肿瘤侵犯；基因过度表达或扩增；年龄 有无多基因测定高评分中评分低评分“肿瘤20%)HER2-Ki6714%挑战:Ki-67和PgR CU
16、T OFF值，ER比例 ：型的新定义,.;.基因表达谱的差异 观察到个基因(肿瘤中 个上调和个下调)的差异化表达(发现错误率 20%免疫组化：u可增强雌激素对的反应，可作为乳腺癌复发的独立预后因子；u美国北卡罗来纳州大学 等人收集了个独立队列的原发肿瘤基因表达和病理学特征，探讨区分 及型的阳性肿瘤细胞最佳临界比例，并通过该值对患者存活率进行预测。,.,():.个独立队列：不列颠哥伦比亚癌症研究中心()进行的单用它莫西芬治疗队列，西班牙乳腺癌研究组（）研究，非辅助治疗队列，微阵列训练数据集以及综合性公开微阵列数据集。无病生存概率疾病相关存活概率PR20%PR20%P=0.0057PR20%PR2
17、0%P=0.0053BCCA研究非辅助治疗队列GEICAM 9906研究时间（年）时间（年）u 对 研究和研究中非辅助治疗队列()进行预测，结果显示：分界值为时，两种分型显示出显著的预后差异。免疫组化：u 指数与细胞的增殖特性相关，该指数高，表明细胞增殖速度快。u 等对例基于基因表达分型的浸润性乳腺癌患者进行回顾分析，筛选例确定的 型和型肿瘤样本，使用受者操作特征曲线（曲线）测定区分 及 型的的最佳分界值。u 结果显示：区分 型及型的最佳临界值为。,():.对144个Luminal A和Luminal B 肿瘤样本的Ki-67免疫组化数据进行ROC分析，以识别出已经50-基因分型法确诊的Lum
18、inal B分型 对127个排除交界性肿瘤后的确定Luminal A和Luminal B分型的肿瘤样本进行ROC分析 共识专家组决定将作为区分两种亚型的临界值 ：型乳腺癌的治疗化疗推荐,.;.,.;.2011 St.Gallen2013 St.Gallen高21基因RS评分70基因高复发风险组织学3级3个以上（至少1个）N+35岁主张化疗主张化疗 型骨转移发生率显著高于其他亚型,():.骨转移发生率（）时间（年）Luminal A 2.06Luminal B 5.64HER 2 2.49TN 2.01年骨转移发生率（）过表达型内脏转移率显著高于其他亚型,():.内脏转移（）时间（年）型淋巴结及
19、内脏转移率高于其他亚型,():.内脏转移（）淋巴结转移（）时间（年）时间（年）Luminal A 0Luminal B 3.39HER 2 1.23TN 7.7110年淋巴结转移率*（%）*未辅助化疗人群Luminal A 4.63Luminal B 3.67HER 2 14.91TN 16.2610年内脏转移率*（%）分子分型，风险评估，预后判断疗效预测，方案选择，高效低毒内分泌治疗化疗内分泌化疗抗治疗化疗抗治疗辅助化疗（）个体化治疗抗从单靶向到多靶向的进军抗从单靶向到多靶向的进军曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、和拉帕替尼曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、和拉帕替尼HER3亚区域二聚化区域曲妥珠单抗拉帕替尼帕
20、妥珠单抗三阴性乳腺癌的靶点、酪氨酸激酶、等抑制剂和抗抑制血管生成乳腺癌的药物预防领域寻找新靶点阴性乳腺癌药物预防：以“致癌驱动基因”为靶点他汀类二甲双胍SERMsP53调节剂P53ERERCOX2 抑制剂IGFR抑制剂胰岛素，IGFs拉帕替尼激酶抑制剂转录因子抑制剂癌症基因PGE2PI3K,Ras/RafErbB2易瑞沙P38,AKTMAPKs,JNKs生长控制COX-1COX-2ErbB配体NRRXR前列腺素G2花生四烯酸IGF-RIR维生素A类似物AMPKp70S6K1,AKTAMP甲羟戊酸信号通路生长预防HER2 阳性BC预防或三阴性抑制剂曲妥珠单抗,.流式细胞术鉴定肿瘤浸润细胞亚型（）纯化的白细胞亚群用来区分细胞类型年月日，拉尔夫斯坦曼在“树状细胞及其在适应性免疫系统方面作用的发现”取得的成就，获得年诺贝尔生理学或医学奖 第三届海峡乳腺论坛欢迎您2015年6月27-28日
