1、抗肿瘤和免疫调节剂知知识识目目标标学习目标学习目标掌握烷化剂、抗代谢药的类型及典型药物的化学结构、掌握烷化剂、抗代谢药的类型及典型药物的化学结构、理化性质、作用特点及共同的不良反应。熟悉抗恶性理化性质、作用特点及共同的不良反应。熟悉抗恶性肿瘤药烷化剂的作用原理、结构类型和构效关系，熟肿瘤药烷化剂的作用原理、结构类型和构效关系，熟悉免疫抑制药和免疫调节药的主要作用和应用。了解悉免疫抑制药和免疫调节药的主要作用和应用。了解抗肿瘤药的发展与设计、分类和药物的毒性。抗肿瘤药的发展与设计、分类和药物的毒性。了解常了解常用药物的剂型及规格。用药物的剂型及规格。能应用烷化剂、抗代谢药典型药物的理化性质解决该
2、能应用烷化剂、抗代谢药典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题。类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题。能分辨常用抗恶性肿瘤药的主要作用环节。能阅读常能分辨常用抗恶性肿瘤药的主要作用环节。能阅读常用抗恶性肿瘤药的处方。能解释主要免疫抑制药和免用抗恶性肿瘤药的处方。能解释主要免疫抑制药和免疫调节药的临床应用。疫调节药的临床应用。通过理论学习，联系处方案例中的不合理配伍，激通过理论学习，联系处方案例中的不合理配伍，激发学生的求知欲。增强学生学习和解决实际问题的发学生的求知欲。增强学生学习和解决实际问题的热情。通过学习深刻认识到作为一名医学生所应具热情。通过学习
3、深刻认识到作为一名医学生所应具有的职业道德和责任感。有的职业道德和责任感。能力目标素素质质目目标标DNA synthesisSynthesis of components for MitosisMitosisSynthesis of components for DNA synthesisCells in this phase are not dividing but can re-enter the cell cycleThe cell cycleSG2MG1G0SDNADNA合成期合成期G2分裂前期分裂前期M分裂期分裂期无增殖力细胞无增殖力细胞G0静止期静止期G1合成前期合成前期相关链接相
4、关链接细细胞胞增增殖殖动动力力学学 二、抗肿瘤药的分类 根据作用周期或时相分S期期G1期期G2期期M期期G0期期细胞增殖周期细胞增殖周期死亡死亡无增殖无增殖能力能力CCSA CCNSA 烷化剂、抗癌烷化剂、抗癌抗生素、铂类抗生素、铂类长春碱类长春碱类抗代抗代谢药谢药根据药物化学结构和来源分 嘌呤嘌呤 嘧啶嘧啶核苷酸核苷酸脱氧核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白蛋白酶酶微管微管 巯嘌呤巯嘌呤 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 羟基脲羟基脲阿糖胞苷阿糖胞苷烷化剂烷化剂,顺铂顺铂,丝裂霉素丝裂霉素博莱霉素博莱霉素喜树碱喜树碱放线菌放线菌D阿霉素阿霉素,柔红霉素柔红霉素三尖杉酯碱三尖杉酯碱L-门东酰胺酶
5、门东酰胺酶长春碱类长春碱类紫杉醇紫杉醇按生物化学机制分 三、抗肿瘤药的适应征四、化疗的存在的问题五、耐药性及耐药机制六、抗肿瘤药的不良反应常用抗肿瘤药一、干扰核酸合成的药物甲氨蝶呤 Methotrexate NNNNNH2H2NCH2NCH3CONHCHCOOHCH2CH2COOH氟尿嘧啶（fluorouracil）NNOOFHH为为5-5-氟氟-2-2，4 4（1 1H H，3 3H H）-嘧啶二酮，嘧啶二酮，又名又名5-5-氟尿嘧啶，简称氟尿嘧啶，简称5-FU5-FU本品为白色结晶性粉末，在水中略溶，在稀盐本品为白色结晶性粉末，在水中略溶，在稀盐 酸和氢氧化钠中溶解。酸和氢氧化钠中溶解。【
6、稳定性】【稳定性】本品在空气和酸性水溶液中稳定，在强碱性溶液本品在空气和酸性水溶液中稳定，在强碱性溶液 中不稳定，开环分解。水溶液遇亲核试剂如亚硫中不稳定，开环分解。水溶液遇亲核试剂如亚硫 酸氢钠会发生加成反应而降解，所以本品的处方酸氢钠会发生加成反应而降解，所以本品的处方 中不应加入亚硫酸氢钠。中不应加入亚硫酸氢钠。【鉴【鉴 别】别】本品可与溴发生加成，使溴水褪色，可用于鉴别。本品可与溴发生加成，使溴水褪色，可用于鉴别。氟尿嘧啶氟尿嘧啶 【作用机制】【作用机制】氟尿嘧啶氟尿嘧啶 巯嘌呤 Mercaptopurine NNNNSHHH2O嘌呤合成嘧啶合成核糖核苷酸脱氧核糖核苷酸DNARNAtR
7、NA,mRNA,rRNA蛋白质酶微管6-MT：抑制嘌呤合成；抑制核苷酸转化MTX:抑制嘌呤合成；抑制dTMP合成Ara-C：抑制DNA多聚酶；抑制RNA功能门冬酰胺酶：门冬酰胺脱氨基；抑制蛋白质合成5-FU：抑制dTMP合成博来霉素：破坏DNA，阻止修复烷化剂、丝裂霉素、顺铂：与DNA交叉联结长春碱：抑制微管的功能放线菌素-D：插入DNA；抑制RNA合成阿霉素、依托泊苷：抑制DNA拓朴酶II；抑制RNA合成FFH2DHFRFH4FH4+一一碳碳单单位位dUMPdTMP脱脱氧氧胸胸苷苷酸酸合合成成酶酶叶酸与胸腺嘧啶核苷酸的合成DHFR：二氢叶酸还原酶MTXMTX5-FU5-FU阿糖胞苷（cyta
8、rabine,Ara-C）二、干扰蛋白质合成的药物长春碱类长长 春春 花花三尖杉生物碱类L-门冬酰胺酶（asparaginase）三、直接破坏DNA结构与功能的药物 氮芥（chlormethine）NCH2CH2ClCH2CH2ClRNCH2CH2ClCH2CH2ClR拓展提高拓展提高u氮芥类药物的烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基，载氮芥类药物的烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基，载体部分可以影响药物的化学反应活性和生物活性。体部分可以影响药物的化学反应活性和生物活性。u氮芥类的药物设计就是选用不同的载体，通过改善药氮芥类的药物设计就是选用不同的载体，通过改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，
9、可以提高物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，可以提高选择性及抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。选择性及抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。u如载体为氨基酸可以增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和力。如载体为氨基酸可以增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和力。u由于某些肿瘤细胞中存在甾体激素的受体，用甾体激素作为由于某些肿瘤细胞中存在甾体激素的受体，用甾体激素作为载体，形成的甾体氮芥，使药物具有烷化剂和激素的双重作载体，形成的甾体氮芥，使药物具有烷化剂和激素的双重作用。用。u应用前药原理设计出的杂环氮芥环磷酰胺，选择性高，应用前药原理设计出的杂环氮芥环磷酰胺，选择性高，毒性低。毒性低。氮芥类药物的设计氮芥类药物的
10、设计盐酸氮芥NCH2CH2ClCH2CH2ClH3CHCl氮甲 FormylmerphalanNClH2CH2CClH2CH2CCH2CHCOOHNHCHO亚硝基脲类卡莫司汀 Carmustine CNHNOCH2CH2ClNOClH2CH2CPNNNSPNNNO环磷酰胺 Cyclophosphamide2H2ONClH2CH2CClH2CH2COHNPO【作用机制】【作用机制】实例分析实例分析 环磷酰胺注射溶解后为何马上使用？环磷酰胺注射溶解后为何马上使用？环磷酰胺的水溶液不稳定，磷酰胺基易水解，环磷酰胺的水溶液不稳定，磷酰胺基易水解，形成水中不溶物而产生沉淀，加热更易分解，失形成水中不溶物
11、而产生沉淀，加热更易分解，失去生物烷化作用，故制成粉针剂，临用前新鲜配去生物烷化作用，故制成粉针剂，临用前新鲜配制，溶解后短期内使用。制，溶解后短期内使用。拓展提高拓展提高 烷化剂的构效关系烷化剂的构效关系脂肪氮芥的氮原子上引入供电子基，活性增加；脂肪氮芥的氮原子上引入供电子基，活性增加；芳香氮芥的芳环引入供电子基（芳香氮芥的芳环引入供电子基（-NH2、-OH、-OCH3、-CH3等）利于碳正离子形成，活性增加，等）利于碳正离子形成，活性增加，引入吸电子基（引入吸电子基（-X、-NO2、-CO-等）活性减小。等）活性减小。NCH2CH2ClCH2CH2ClR(1)(1)脂肪氮芥和芳香氮芥脂肪氮
12、芥和芳香氮芥（2 2）亚硝基脲类：）亚硝基脲类：连接硝基氮上的烃基以连接硝基氮上的烃基以-氯乙基活性最强，芳香亚硝基脲类的作氯乙基活性最强，芳香亚硝基脲类的作用不强，脂环亚硝基脲以环己基及氟代同型物活性最高。用不强，脂环亚硝基脲以环己基及氟代同型物活性最高。白消安 BusulfanSOOOH3C(CH2)4OSOCH3O噻替哌 ThiotepaPNNNS 阿霉素（adriamycin,ADM）喜树碱类（camptothecin，CPT）喜树碱和羟喜树碱喜树碱和羟喜树碱喜树（珙桐科乔木）喜树（珙桐科乔木）四、调节体内激素平衡的药物糖皮质激素雌激素类雄激素类他莫昔芬（tamoxifen,TAM）联
13、合用药的一般原则相关链接相关链接抗肿瘤药物的临床应用原则抗肿瘤药物的临床应用原则 根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，抗根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，抗肿瘤药物的一般临床应用原则如下：肿瘤药物的一般临床应用原则如下：1.1.根据细胞增殖动力学规律根据细胞增殖动力学规律 2.2.从抗肿瘤药的作用机制考虑从抗肿瘤药的作用机制考虑 3.3.从药物的毒性考虑从药物的毒性考虑 4.4.从药物的抗瘤谱考虑从药物的抗瘤谱考虑 实例分析实例分析下列用药合理吗？下列用药合理吗？为什么？为什么？分析：此处方为合理用药，原因：患者为中期胃癌伴淋巴结转移应手术分析：此处方为合理用药，原因：患者为中期
14、胃癌伴淋巴结转移应手术治疗配合药物治疗。根据国内外报道西米替丁有抗肿瘤和免疫增强作用，治疗配合药物治疗。根据国内外报道西米替丁有抗肿瘤和免疫增强作用，与抗肿瘤药物合用可增强抗肿瘤药物的作用和减轻副作用。卡柏和丝裂与抗肿瘤药物合用可增强抗肿瘤药物的作用和减轻副作用。卡柏和丝裂霉素胃癌有一定疗效。昂丹司琼选择性阻断霉素胃癌有一定疗效。昂丹司琼选择性阻断5-HT35-HT3受体，可明显对抗抗肿受体，可明显对抗抗肿瘤药物引起的呕吐反应。瘤药物引起的呕吐反应。拓展提高拓展提高以细胞信号转导分子为靶点以细胞信号转导分子为靶点 以新生血管为靶点以新生血管为靶点 减少癌细胞脱落、粘附和基底膜降解减少癌细胞脱落
15、、粘附和基底膜降解 以端粒酶为靶点以端粒酶为靶点 针对肿瘤细胞耐药性针对肿瘤细胞耐药性 促进恶性细胞向成熟分化促进恶性细胞向成熟分化 特异性杀伤癌细胞特异性杀伤癌细胞 增强放疗和化疗疗效增强放疗和化疗疗效 提高或调节集体免疫功能提高或调节集体免疫功能 针对癌基因和抑癌基因针对癌基因和抑癌基因 抗肿瘤药物的新进展抗肿瘤药物的新进展 影响免疫功能的药物相关链接相关链接免疫系统免疫系统 机体免疫系统在抗原刺激下可产生特异性机体免疫系统在抗原刺激下可产生特异性免疫应答反应，包括：免疫应答反应，包括：1.1.细胞免疫细胞免疫 2.2.体液免疫体液免疫 影响免疫功能的药物免疫应答反应分 类一、免疫抑制药环孢素肾上腺皮质激素类环磷酰胺抗淋巴细胞球蛋白二、免疫增强药卡介苗（bacillus Calmette-Guerin，BCG）胸腺素（thymosine）转移因子（transfer factor，TF）左旋咪唑（levamisole，LMS）干扰素（interferon，IFN）白细胞介素-2（interleukin-2,IL-2）
