1、2022年12月3日星期六晚期肺癌的治疗的新模晚期肺癌的治疗的新模式式2012年男性和女性常见肿瘤（美国）u 男性：前列腺癌，肺和支气管癌和结直肠癌将占到新发肿瘤的52%；其中前列腺癌占发病病例的29%u 女性：乳腺癌，肺和支气管癌和结直肠癌，占女性肿瘤的53%。乳腺癌在女性中占新发病例的30%1975-2011年男女性常见肿瘤（美国）2011年美国肿瘤死亡人数肺癌=死亡！？内容u一线治疗u维持治疗u二线治疗结合2013年ASCO亮点问题内容u一线治疗u维持治疗u二线治疗结合2012年ASCO亮点问题n化疗n化疗+靶向治疗n靶向治疗2012年晚期NSCLC一线治疗个体化选择之路第一步：明确组织
2、学类型第一步：明确组织学类型第二步：明确第二步：明确EGFR、ALK状态状态晚期晚期NSCLCNSCLC一线治疗个体化选择之路一线治疗个体化选择之路第三步：明确第三步：明确PS评分评分第三代化疗药（多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇）给NSCLC的化疗带来了希望 铂类联合新药 方案优于新药单药，能提高缓解率近1倍，中位生存时间(MST)明显延长三药方案较两药方案，疗效相当，但是却增加了毒副作用铂类+新药两药联合成为ANSCLC一线化疗的标准方案，有效率30%-40%，1年生存率40左右铂类+3代新药作为一线的疗效 AuthorsRegimenNoRR%（15-36）MS(6.9-9.9）1-
3、yS%（26-43）Kelly(SWOG9509)Tax/CBP20825838NVB/CDDP 202 28836Schiller(ECOG1594)Tax/CDDP292218.131Gem/CDDP288218.136Doce/CDDP293177.431Tax/CBP290158.335Scagliotti(ILCP)Gem/CDDP205309.837Tax/CBP201329.943NVB/CDDP201309.537Van MeerBeck(EORTC)Tax/CDDP159318.135Gem/CDDP160368.832Gem/Tax 27 6.9 26 晚期非小细胞晚期非小
4、细胞肺癌肺癌(n=1207)Stratification:PS,0-1vs 2Weight lossIIIb vs IVBrain Met vs noRandomized A组组:紫杉醇紫杉醇:135mg/m 24h d1顺铂顺铂:75mg/m D2 (每三周一次每三周一次)B组组:吉西滨吉西滨:1000mg/m d 1,8,15顺铂顺铂100mg/m d1 (每四周一次每四周一次)C组组:多烯紫杉醇多烯紫杉醇 75mg/m d1顺铂顺铂75mg/m d1 (每三周一次每三周一次)D组组:紫杉醇紫杉醇 225mg/m 3h d1卡铂卡铂 AUC6.0 d1(每三周一次每三周一次)ECOG 15
5、94ECOG1594 EfficacyA组组B组组C组组D组组总数总数顺铂顺铂/紫杉醇紫杉醇 顺铂顺铂/吉西他滨吉西他滨 顺铂顺铂/多西紫杉醇多西紫杉醇 卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇No of Pts3033013042991207Eligible2922882932901163Resp rate（%）2122171719TTP(mo)3.44.23.73.13.6Median S 7.88.17.48.17.91-year Sur（%）31363134332-year Sur（%）10131111112009年的ASCO临床实践指南提示：u对于对于IV的的NSCLC，PS评分评分0-1的患者，推荐
6、含铂的患者，推荐含铂的两药联合方案的两药联合方案uPS评分为评分为2分以上的患者，如果合并基础疾病而分以上的患者，如果合并基础疾病而不能耐受两药联合的方案，选择单药治疗为佳不能耐受两药联合的方案，选择单药治疗为佳u若出现疾病进展或若出现疾病进展或4个周期后对治疗仍无反应，个周期后对治疗仍无反应，则停止一线化疗，则停止一线化疗，u两药联合的化疗最多不能超过两药联合的化疗最多不能超过6个周期个周期 1725例（例（26个国个国家，家，177个中心）个中心）IIIb-IV期初治期初治NSCLCPS 0-1分分分组因素：分期、分组因素：分期、PS评分、性别、评分、性别、脑转移史脑转移史随机随机力比泰力
7、比泰500mg/m2 d1，顺铂顺铂75mg/m2 d1，q3wks6cycles（n=862例）例）健择健择1250mg/m2 d1,d8顺铂顺铂75mg/m2 d1,q3wks6cycles(n=863例）例）两组均给予两组均给予Vit B12，叶酸及地塞米松辅助用药，叶酸及地塞米松辅助用药培美曲塞与顺铂联合及健择联合顺铂在局部晚期及转培美曲塞与顺铂联合及健择联合顺铂在局部晚期及转移性移性NSCLC的随机对照研究（的随机对照研究（III期临床）期临床）u 病理分型亚组分析显示病理分型亚组分析显示PC组在腺癌及大细胞癌有显著的生存组在腺癌及大细胞癌有显著的生存优势（优势（HR分别为分别为0.
8、84及及0.68），），u 而而GC组则在鳞癌组有一定生存优势（组则在鳞癌组有一定生存优势（OS9.4 VS 10.8 HR1.22）u 力比泰与顺铂联合方案在晚期力比泰与顺铂联合方案在晚期NSCLC一线治一线治 疗中显示与其他疗中显示与其他标准方案类似疗效，更好的耐受性的优势标准方案类似疗效，更好的耐受性的优势结结 论论比较培美曲塞单药比较培美曲塞单药vs培美曲塞联合卡铂治疗培美曲塞联合卡铂治疗PS 2的晚期的晚期 NSCLC的随机的随机III期研究期研究培美曲塞培美曲塞 500mg/m2q3w4(n=102)培美曲塞培美曲塞+卡铂卡铂AUC 5q3w4(n=103)晚期非鳞癌晚期非鳞癌NS
9、CLC ECOG PS 2 既往未接受化疗既往未接受化疗 足够器官功能足够器官功能 N=205 主要终点：主要终点：OS 次要终点：次要终点：PFS、ORR、安全性、安全性R分层因素：分层因素：分期：分期：IIIB/IV 年龄：年龄：70岁岁/70岁岁 体重减轻：体重减轻：5%/200分）肿瘤患者的生存期分）肿瘤患者的生存期 EGFR高表达与低表达患者中，西妥昔单抗联合化疗的安高表达与低表达患者中，西妥昔单抗联合化疗的安全性相似全性相似 疗效与安全性数据提示，化疗基础上增加西妥昔单抗对疗效与安全性数据提示，化疗基础上增加西妥昔单抗对EGFR高表达患者的获益高表达患者的获益/风险比优于总体意向治
10、疗人群风险比优于总体意向治疗人群OByrne KJ,et al.2011 WCLC Abstract O31.03.吉西他滨吉西他滨/铂类一线治疗期间间断厄洛替尼治疗铂类一线治疗期间间断厄洛替尼治疗晚期晚期NSCLC的一项安慰剂对照的一项安慰剂对照III期研究：期研究：FASTACT-II 治疗治疗治疗后治疗后筛选筛选安慰剂安慰剂厄洛替尼厄洛替尼 150mg/d初治初治IIIB/IV期期 NSCLCECOG PS0-1(N=451)R11PDn 吉西他滨吉西他滨(D1、D8)n 顺铂或卡铂顺铂或卡铂(D1)4周期，最多周期，最多6周期周期n 安慰剂安慰剂(D15-D28)n 吉西他滨吉西他滨(
11、D1、D8)n 顺铂或卡铂顺铂或卡铂(D1)4周期，最多周期，最多6周期周期n 厄洛替尼厄洛替尼150mg/d(D15-D28)PD根据分期、组织学根据分期、组织学吸烟状态与化疗方案分层吸烟状态与化疗方案分层研究后研究后 主要终点：主要终点：PFS 次要终点：次要终点：ORR、OS、生活质量、安全性、生活质量、安全性、生物标记物分析、生物标记物分析Mok T,et al.2012 ASCO Abstract 7519.吉西他滨吉西他滨 1250mg/m2，顺铂，顺铂75mg/m2或卡铂或卡铂 AUC 5FAST-ACT II：研究结论：研究结论研究达到了主要终点，证明一线含铂两药化疗期间结合厄
12、洛替尼治疗较研究达到了主要终点，证明一线含铂两药化疗期间结合厄洛替尼治疗较单纯化疗显著延长晚期单纯化疗显著延长晚期NSCLC患者的患者的PFS 厄洛替尼显著提高客观缓解率厄洛替尼显著提高客观缓解率 PFS和和OS数据均在数据均在EGFR突变组明显延长（突变组明显延长（ESMO2012）厄洛替尼组均有显著的生活质量获益厄洛替尼组均有显著的生活质量获益EGFR野生且野生且ERCC1 IHC(+)患者化疗联合靶向交替组与化疗组相比的患者化疗联合靶向交替组与化疗组相比的PFS未出现未出现统计学差异，而统计学差异，而OS出现了明显的统计学意义。（出现了明显的统计学意义。（ESMO2012）Mok T,e
13、t al.2012 ASCO Abstract 7519.INNOVATIONS研究设计研究设计主要终点：主要终点：PFS(预期两组的预期两组的PFS相似相似)次要终点：次要终点：RR、6周周DCR OS、EGFR突变型与野生型患者的突变型与野生型患者的OS PFS 初治初治IIIB/IV期期 非鳞癌非鳞癌 ECOG PS 0-1 可接受顺铂治疗可接受顺铂治疗顺铂顺铂/健择健择/贝伐单抗贝伐单抗(PGB)厄洛替尼厄洛替尼/贝伐单抗贝伐单抗(EB)RPD或不可或不可耐受的毒性耐受的毒性PD或不可或不可耐受的毒性耐受的毒性 顺铂：顺铂：80mg/m2 d1 qd22 健择：健择：1.25g/m2
14、d1+8 qd22最多最多6周期周期 贝伐单抗：贝伐单抗：15mg/kg d1 qd22 厄洛替尼：厄洛替尼：150mg/dThomas M,et al.2011 ASCO Abstract#7504.Oral presentation研究结论研究结论(1)在未经选择的晚期非鳞癌在未经选择的晚期非鳞癌NSCLC患者中，健择患者中，健择/顺铂联合顺铂联合贝伐单抗显著优于厄洛替尼贝伐单抗显著优于厄洛替尼/贝伐单抗贝伐单抗 RR(P0.001)、PFS(P0.001)、OS(P=0.0691)在在EGFR野生型患者中：野生型患者中：化疗化疗+贝伐单抗贝伐单抗优于优于TKI+贝伐单抗贝伐单抗 RR(P
15、0.001)、PFS(p=0.001)和和OS(p=0.03)在在EGFR突变型患者中：突变型患者中：TKI+贝伐单抗贝伐单抗 组与组与化疗化疗+贝伐单抗贝伐单抗组相似组相似PFS(p=0.87)，OS才有更好的趋势才有更好的趋势(p=0.057)这项研究不支持这项研究不支持EGFR-TKI与抗与抗VEGF联合治疗非鳞癌的联合治疗非鳞癌的NSCLCThomas M,et al.2011 ASCO Abstract#7504.内容u一线治疗u维持治疗u二线治疗结合2012年ASCO亮点问题n化疗n化疗+靶向治疗n靶向治疗对于突变阳性患者，一线首选推荐TKI治疗保证TKI治疗优先，是全程化治疗的基
16、础一线化疗前发现一线化疗前发现EGFR突变：首选厄洛替尼（突变：首选厄洛替尼（I类）一线治疗类）一线治疗化疗期间发现化疗期间发现EGFR突变：换用厄洛替尼维持治疗（突变：换用厄洛替尼维持治疗（2A类）、类）、或或 在化疗基础上联合厄洛替尼治疗（在化疗基础上联合厄洛替尼治疗（2B类）类）ALK 突变阳性：克唑替尼治疗（突变阳性：克唑替尼治疗（2A类）类）一线治疗：根据检测结果确定治疗策略一线治疗：根据检测结果确定治疗策略比较吉非替尼上市前后韩国比较吉非替尼上市前后韩国NSCLCNSCLC生存的情况生存的情况 吉非替尼上市前OS：11.5月（95%CI：10.0-12.9）吉非替尼上市后OS：19
17、.3月（95%CI：17.2-21.3）Hyo Song Kim,et al.Oncology 2009;76:239246Hyo Song Kim,et al.Oncology 2009;76:239246吉非替尼在韩国上市后腺癌患者的在韩国上市后腺癌患者的OS比上市前比上市前显著提高了显著提高了1.22倍，超越倍，超越2年年Kim HS,et al.Oncolgy 2009;76:239-246.Kim HS,et al.Oncolgy 2009;76:239-246.中位生存期(月)HR=0.5095%CI=0.41-0.61P0.001(n=222)(n=222)1.22倍韩国回顾性研
18、究Takano T,et al.J Clin Oncol 2008;26:5589-5595Takano T,et al.J Clin Oncol 2008;26:5589-5595.日本吉非替尼上市后突变患者的总生存延日本吉非替尼上市后突变患者的总生存延长至长至2727个月个月，较上市前显著延长，较上市前显著延长1 1倍倍1.00.80.60.40.2001224364860时间(月)生存概率1999-2001(n=58)2001-2004(n=78)HR=0.48P0.00113.627.213.6个月 35.5 TKI给突变患者的生存带来质的飞跃给突变患者的生存带来质的飞跃1.Schil
19、ler JH,et al.N Engl J Med 2002;346:92-98.2.Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol 2008;26:3543-3551.3.Yang CH,et al.Presented at 2010 ESMO.4.Inoue A,et al.2011 ASCO Abstract 7519.5.Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol 2009;DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.2002ECOG1594含铂两药化疗(N=1207)12008JMDB顺铂/培美曲塞(N=618)22010
20、IPASS卡铂/紫杉醇(N=608)32011 NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=114)42009WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=86)5中位生存期(月)8.011.817.427.705101520253035未经选择人群选择性人群突变人群非鳞癌患者腺癌、不吸烟患者八项随机研究奠定了八项随机研究奠定了TKI在在EGFR基因突变阳性患者中一线治疗的基因突变阳性患者中一线治疗的地位地位Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NE
21、JM 2010Zhou et al ESMO 2010,Rossell et al Lancet Oncology 2012,Yang JC et al ASCO 2012研究研究 RR 中位中位PFS IPASS 71.2%vs 47.3%9.8 vs 6.4 月 First-SIGNAL 84.6%vs 37.5%8.4 vs 6.7 月 WJTOG 3405 62.1%vs 32.2%9.6 vs 6.6月 NEJGSG002 73.7%vs 30.7%10.8 vs 5.4 月 OPTIMAL 83%vs 36%13.1 vs 4.6 月 EURTAC 58%vs 15%9.7 vs
22、5.2 月 LUX-LUNG 3 61%vs 22%11.1 vs 6.9 月 LUX-LUNG 6 67%vs 23%11.0 vs5.6 月对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗对于EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月ALKALK阳性阳性NSCLCNSCLC的现在的现在01020304050602年生存率1(%)1.Shaw AT,et al.Lancet Oncol 2011;12:1004-1012.2.Camidge DR,et al.Lancet Oncol 2012;13(10):1011-1
23、019.3.Kim D,et al.2012 ESMO Abstract 1230PD.4.Shaw AT,et al.N Engl J Med 2013;368(25):2385-2394.有效性参有效性参数数PROFILE 10012(N=149)PROFILE 10053(N=261)PROFILE 10073(N=151)ORR(%)60.8%59.8%65.0%中位中位PFS(月月)9.78.17.7中位中位OS(月月)29.6未达到未达到20.3ALK阳性未接受克唑替尼治疗ALK阳性接受克唑替尼治疗主要内容主要内容 晚期晚期NSCLC一线治疗一线治疗 晚期晚期NSCLC维持治疗维持
24、治疗 晚期晚期NSCLC二线治疗二线治疗原药维持：指一线治疗4-6周期后在没有进展的情况下用一线治疗中至少一种药继续使用，直到疾病进展。l 贝法单抗贝法单抗(AVAIL):l 西妥昔单抗（西妥昔单抗（FLEX）l 非鳞癌的培美曲塞二钠非鳞癌的培美曲塞二钠l 吉西他滨吉西他滨换药维持：一线治疗换药维持：一线治疗4-6周期后在没有进展的情况下用一线治周期后在没有进展的情况下用一线治疗以外的其他药物治疗至疾病进展疗以外的其他药物治疗至疾病进展l 厄洛替尼厄洛替尼l 培美曲塞（除鳞癌）培美曲塞（除鳞癌）l 多西他赛（鳞癌）多西他赛（鳞癌）Ciuleanu T,et al.Lancet 2009;374
25、:1432-1440.JMEN：无进展生存期：无进展生存期PFS(非鳞癌亚组非鳞癌亚组)换药维持换药维持HR=0.4495%C=0.36-0.55P0.00010.00.20.40.60.81.0无进展概率无进展概率0612182430时间时间(月月)力比泰力比泰(n=326):4.5m安慰剂安慰剂(n=156):2.6m 非鳞癌亚组中，力比泰非鳞癌亚组中，力比泰显著降低显著降低56%的疾病进展风险的疾病进展风险JMEN：总生存期：总生存期OS(非鳞癌亚组非鳞癌亚组)非鳞癌亚组中，力比泰非鳞癌亚组中，力比泰显著降低显著降低30%的死亡风险的死亡风险Ciuleanu T,et al.Lancet
26、 2009;374:1432-1440.HR=0.7095%CI=0.56-0.88P=0.0020.00.20.40.60.81.0生存概率生存概率0612182430时间时间(月月)364248力比泰力比泰(n=325):15.5m安慰剂安慰剂(n=156):10.3m JMEN研究是第一个建立起来的维持治疗模式研究是第一个建立起来的维持治疗模式 PARAMOUNT：研究设计：研究设计t 随机、双盲、安慰剂对照、随机、双盲、安慰剂对照、III期研究期研究t 两组补充叶酸、维生素两组补充叶酸、维生素B12研究治疗期研究治疗期进展进展诱导治疗诱导治疗(4周期周期)维持治疗维持治疗(直至直至PD
27、)21-42天天500 mg/m2 培美曲塞培美曲塞+75 mg/m2 顺铂顺铂,d1,q21dCR,PR,SDPD安慰剂安慰剂+BSC,d1,q21d500 mg/m2 培美曲塞培美曲塞+BSC,d1,q21d2:1随机随机入组患者：入组患者：非鳞癌非鳞癌NSCLC既往未接受针对肺癌的全身治疗既往未接受针对肺癌的全身治疗ECOG PS 0/1分层：分层：PS(0 vs 1)诱导治疗前的疾病分期诱导治疗前的疾病分期(IIIB vs IV)诱导治疗疗效诱导治疗疗效(CR/PR vs SD)Paz-Ares L,et al.2012 ASCO Abstract LBA7507.PARAMOUNT：
28、研究结论（原药）：研究结论（原药）最终结果显示培美曲塞继续维持治疗较安慰剂显最终结果显示培美曲塞继续维持治疗较安慰剂显著延长生存著延长生存(HR=0.78)不同亚组中都获得了一致的生存结果不同亚组中都获得了一致的生存结果 包括诱导化疗的疗效：完全包括诱导化疗的疗效：完全/部分缓解部分缓解 vs.疾病稳疾病稳定定 证明培美曲赛原药维持治疗对于晚期证明培美曲赛原药维持治疗对于晚期NSCLC的病的病程有影响，可能改变该类患者的治疗模式程有影响，可能改变该类患者的治疗模式Paz-Ares L,et al.2012 ASCO Abstract LBA7507.a RECIST-相关终点的评价自诱导前阶段
29、起.b 意向治疗人群一线贝伐一线贝伐单抗单抗-顺铂顺铂-培美曲塞培美曲塞诱导治疗诱导治疗(n=376)A组组:贝伐单抗贝伐单抗(n=125)根据根据RECIST标准评估为标准评估为CR/PR/SDPD不符合随机标准不符合随机标准(n=123)维持治疗随机患者维持治疗随机患者a(n=253)b筛选患者筛选患者(n=414)B组组:贝伐单抗贝伐单抗+培培美曲塞美曲塞(n=128)5例患者未接受治疗3例患者未接受治疗123例患者未随机 50例因不良事件中断 49例因疾病进展中断 9例死亡 7例退出知情同意 5例因其他原因中断 3例未开始治疗本分析中位随访时间:11个月AVAPERL(MO22089)
30、（原药）（原药）Barlesi F,et al.2011 ECCO Abstract 34LBA.Barlesi F,et al.2011 ECCO Abstract 34LBA.AVAPERL:结论结论u 在未经选择的非鳞癌在未经选择的非鳞癌NSCLC患者及所有不同亚组中，一患者及所有不同亚组中，一线顺铂线顺铂-培美曲塞培美曲塞-贝伐单抗后以贝伐单抗贝伐单抗后以贝伐单抗+培美曲塞继续培美曲塞继续维持治疗得到了维持治疗得到了PFS获益获益(10.2月月;HR,0.50;P.001)u但贝伐单抗但贝伐单抗+培美曲塞组不良事件发生率更高，毒性反应培美曲塞组不良事件发生率更高，毒性反应的部分差异常常
31、是由化疗引起的的部分差异常常是由化疗引起的uOS数据对贝伐单抗数据对贝伐单抗+培美曲塞组有利但仍不成熟培美曲塞组有利但仍不成熟u总体上结果支持贝伐单抗总体上结果支持贝伐单抗+培美曲塞继续维持治疗非鳞癌培美曲塞继续维持治疗非鳞癌NSCLC患者患者主要内容主要内容 晚期晚期NSCLC一线治疗一线治疗 晚期晚期NSCLC维持治疗维持治疗 晚期晚期NSCLC二线治疗二线治疗二线治疗：在一线治疗中或治疗后出现明确进展后的治疗二线治疗：在一线治疗中或治疗后出现明确进展后的治疗敏感复发敏感复发6个月，原方案化疗。个月，原方案化疗。多西他赛多西他赛培美曲赛培美曲赛厄洛替尼厄洛替尼(EGFR-TKI)单药治疗成
32、为标准单药治疗成为标准l 化疗 Vs.安慰剂nTAX.317(多西他赛对照BSC)l 化疗 Vs.化疗nTAX.320(多西他赛 Vs.长春瑞滨-异环磷酰胺)nJMID(培美曲塞 Vs.多西他赛)l 靶向治疗：n 厄罗替尼（BR21）n 吉非替尼（INTRIST）n 埃克替尼（ICOGEN ICOGEN）n AKL？二线研究二线治疗方案PFS(月)PFS HR(95%CI)OS(月)OS HR(95%CI)CTONG0806吉非替尼力比泰1.75.61.88(1.33-2.63)9.612.41.38(0.96-2.04)DELTA厄洛替尼多西他赛1.32.91.45(1.09-1.94)9.
33、010.11.13(0.79-1.61)TAILOR厄洛替尼多西他赛2.42.91.41(1.05-1.89)5.48.21.37(1.00-1.89)INTEREST吉非替尼多西他赛1.72.61.24(0.94-1.64)6.46.01.02(0.78-1.33)TITAN厄洛替尼力比泰/多西他赛1.42.01.25(0.88-1.78)6.44.50.85(0.59-1.22)Zhou Q,et al.WCLC 2013,Abstract O15.07;Okano Y,et al.2013 ASCO Abstract 8006.;Moscetti L,et al.Lancet Oncol
34、.2013;14(10):981-8.Kim ES.et al.Lancet 2008;372(9652):1809-18.;Ciuleanu T,et al.2011 WCLC Abstract O10.03.u2005年第一次报道了具有KRAS突变的接受EGFR TKI治疗NSCLC患者耐药uTRIBUTE：KRAS 突变者PFS化疗+厄罗替尼化疗 化疗+厄罗替尼PFS KRAS 突变KRAS野生uBR21：KRAS基因突变与肺癌患者对TKI 药物的原发耐药有关u检测KRAS基因可以为TKI药物筛选患者提供重要参考新药化疗持续EGFRTKI+化疗获得性耐药的治疗策略获得性耐药的治疗策略局部
35、治疗放疗，手术T790M突变Met扩增PIK3CASCLCHER2扩增MAPK1扩增AXL 表达Cheung HW et al Cancer Discovery 2011.Etcan et al Cancer Discovery 2012.Takezawa et al Cancer Discovery 2012.Zhang et al Nature Genetics 2012.EGFR突变型 NSCLC耐药EGFR TKI-T790M-MET扩增-HGF过表达-其他再次TKIEGFR-TKIEGFR-TKI家族疗效家族疗效类型类型名称名称疗效疗效副作用副作用第一代第一代TKITKIGefiti
36、nibGefitinib+Erlotinib Erlotinib+IcotinibIcotinib+第二代第二代TKITKIAfatinib Afatinib+？+DacomitinibDacomitinib+？+第三代第三代TKITKIAZD9291 AZD9291+？?+CO-1686CO-1686+？?+ALKALK阳性阳性NSCLCNSCLC的未来的未来Shaw AT,et al.2013 ASCO Abstract 8010.克唑替尼耐药的克唑替尼耐药的ALK阳性阳性NSCLC，LDK378治疗治疗ORR=60%；PFS=8.6个月；个月；PROFILE 1001(二线研究二线研究)
37、克唑替尼克唑替尼+BSC OS=29.6m；平均总生存可达三年以上平均总生存可达三年以上LDK3782克唑替尼耐药后，持续抑制ALK通路仍有效 Nakagawa et al.ASCO 2013(abstract 8033)独立终点审核委独立终点审核委员会（员会（IRC）评估）评估客观缓解率客观缓解率93.5%（82.1,98.6）中位持续治疗中位持续治疗至少至少14个月个月MetMAb联合厄洛替尼或厄洛替尼单药治疗晚期联合厄洛替尼或厄洛替尼单药治疗晚期NSCLC的的随机随机II期临床试验的疗效结果期临床试验的疗效结果OAM4558gMetMAb(15 mg/kg 每三周一次每三周一次)+厄洛替
38、尼厄洛替尼(每天每天150 mg)PD主要入排标准主要入排标准:IIIB/IVIIIB/IV期期NSCLC NSCLC 二二/三线三线NSCLCNSCLC标本由组织获得标本由组织获得PSPS评分评分 0-2 0-2安慰安慰剂剂(每三周一次每三周一次)+厄洛替尼厄洛替尼(每天每天150 mg)MetMAb 治治疗疗R1:1随机分组随机分组N=137分层因素分层因素:吸烟史吸烟史 PSPS评分评分 组织病理学组织病理学N=69N=68N=27必必须须适合用于适合用于MetMAb治治疗疗*128 NSCLC 患者入患者入组时间组时间2009年年3月月-2010年年3月月 和和9 SCC 患者入患者入
39、组时间组时间2010年年8月月主要研究主要研究终终点点:Met 阳性患者的阳性患者的PFS ITT 总总人群的人群的PFS 次要研究次要研究终终点点:Met 阳性患者的阳性患者的OS ITT总总人群的人群的OS ORR 安全性安全性/耐受性耐受性研究背景研究背景lMet在多种肿瘤中扩增、突变和过表达；在多种肿瘤中扩增、突变和过表达；lMet的过表达与预后较差相关，包括非小细胞肺癌；的过表达与预后较差相关，包括非小细胞肺癌；lMet的表达与的表达与EGFR突变患者的突变患者的EGFR TKI耐药相关；耐药相关；David R Spigel,et,al,2011,ASCO,Oral Abstrac
40、t,7505#lMetMAb是用于阻是用于阻断断Met受体的独特单受体的独特单臂抗体臂抗体，抑制肝细，抑制肝细胞生长因子（胞生长因子（HGF）与）与Met受体的结合受体的结合MetMAbMetHGFHGFMetGrowthMigrationSurvivalNoactivity研究结论研究结论David R Spigel,et,al,2011,ASCO,Oral Abstract,7505#MetMAbMetMAb是选择性抑制是选择性抑制MetMet通路的一种有效抗体通路的一种有效抗体通过通过IHCIHC显示的显示的MetMet过表达与预后呈相反关系过表达与预后呈相反关系MetMAbMetMAb
41、联合厄洛替尼具有较好的相容性，没出现新的联合厄洛替尼具有较好的相容性，没出现新的安全信号安全信号MetMAbMetMAb联合厄洛替尼能增加联合厄洛替尼能增加MetMet高表达亚组患者的高表达亚组患者的PFSPFS和和OSOS亚组人群的疗效结果显示了分子诊断的重要性亚组人群的疗效结果显示了分子诊断的重要性MetMAbMetMAb联合厄洛替尼治疗联合厄洛替尼治疗MetMet阳性患者的一项阳性患者的一项IIIIII期临期临床试验有望今年开始入组床试验有望今年开始入组 CALGB 30704：研究设计：研究设计培美曲塞培美曲塞500mg/m2 d1(n=41)舒尼替尼舒尼替尼37.5mg/d d1-2
42、1(n=46)IIIB/IV期期NSCLC 一线化疗后进展一线化疗后进展 PS 0-1 N=128培美曲塞培美曲塞+舒尼替尼舒尼替尼(n=41)R主要终点：主要终点：18周周PFS率率次要终点：缓解率、次要终点：缓解率、OS、毒性、毒性分层因素：分层因素：PS：0 vs.1分期：分期：IIIB vs.IV性别：女性别：女 vs.男男Heist RS,et al.2012 ASCO Abstract 7513.目标入组目标入组225例患者，但由于获益率降低，研究早期即被中止例患者，但由于获益率降低，研究早期即被中止CALGB 30704：研究结论：研究结论 培美曲塞单药的安全性既优于舒尼替尼单药
43、，也培美曲塞单药的安全性既优于舒尼替尼单药，也优于舒尼替尼联合培美曲塞优于舒尼替尼联合培美曲塞 与含舒尼替尼的两组相比，培美曲塞单药组的与含舒尼替尼的两组相比，培美曲塞单药组的OS显著延长，培美曲塞联合舒尼替尼组的显著延长，培美曲塞联合舒尼替尼组的OS最差最差Heist RS,et al.2012 ASCO Abstract 7513.索拉非尼索拉非尼MISSION：研究设计：研究设计Paz-Ares L,et al.2012 ESMO Abstract LBA33.多中心、随机、双盲、安慰剂对照、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、III期研究期研究31个国家个国家/地区地区(欧欧/南美南美/北
44、美北美/亚太亚太)参与参与分层因素：既往治疗次数、脑转移、既往分层因素：既往治疗次数、脑转移、既往EGFR抑制剂治疗、地理区域抑制剂治疗、地理区域 主要终点：主要终点：OS次要终点：次要终点：PFS、DCR、ORR、TTP索拉非尼索拉非尼400mg bid+BSC安慰剂安慰剂+BSCR晚期复发晚期复发NSCLC既往接受既往接受2-3次治疗次治疗ECOG PS 0-1PDPDN=703索拉非尼索拉非尼MISSION：EGFR突变状态与突变状态与OSMok T,et al.2012 ESMO Abstract LBA9.EGFR突变型突变型EGFR野生型野生型索拉非尼索拉非尼(n=44)：中位中位
45、13.9个月个月安慰剂安慰剂(n=45)：中位中位6.5个月个月HR=0.4895%CI=0.3-0.76P=0.002OSOS时间时间(月月)时间时间(月月)00.20.40.81.00200.6103000.20.40.81.00200.61030索拉非尼索拉非尼(n=122)：中位中位8.3个月个月安慰剂安慰剂(n=136)：中位中位8.4个月个月HR=0.9295%CI=0.7-0.1.21P=0.559交互检验交互检验P=0.023索拉非尼索拉非尼MISSION：肿瘤缓解情况：肿瘤缓解情况Paz-Ares L,et al.2012 ESMO Abstract LBA33.索拉非尼索拉非尼(n=350)安慰剂安慰剂(n=353)P值值ORR(%)4.90.90.000001 CR(%)00 PR(%)4.90.9SD(%)42.324.3PD(%)2.93.4DCR(%)47.124.60.00086
